CN101597276B - N-(α,β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸的丙叉衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有铅驱排活性的N-(α，β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸的丙叉衍生物及其制备方法，本发明还公开了它们在制备铅中毒治疗药物中的用途，属于生物医药领域。本发明化合物的制备方法，包括：将二巯基丁二酸转变为2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环；将2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环转变为2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环；2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环与氨基酸钠盐反应，即得。药理学实验结果表明，本发明化合物有良好的铅驱排活性，临床上可作为治疗铅中毒药物应用。
Description
技术领域
本发明涉及氨基酸的衍生物，尤其涉及具有铅驱排活性的N-(α，β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸的丙叉衍生物及其合成方法，本发明还涉及它们在制备铅中毒治疗药物中的用途，属于生物医药领域。
背景技术
铅中毒对机体的损害具有亚临床性(早期轻度病变)，在出现临床症状以前就已经存在。解决铅中毒的最重要的途径仍然是药物驱排。寻找具有治疗和预防双重作用的新一代排铅药物为解决这种亚临床性铅中毒提供了希望。按照针对性强、特异性高和低毒甚至无毒要求，发明人设计了本发明的N-(α，β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸和丙叉衍生物。
发明内容
本发明目的之一是提供一类新的铅驱排活性的化合物。
本发明目的之一是提供一种制备上述具有铅驱排活性化合物的方法。
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
具有铅驱排活性化合物，其结构式为通式I所示：
通式I
其中，AA选自甘氨酸残基(Gly)、L-丝氨酸残基(L-Ser)、L-缬氨酸残基(L-Val)、L-亮氨酸残基(L-Leu)、L-异亮氨酸残基(L-Ile)、L-天冬酰胺残基(L-Asn)、L-天冬氨酸残基(L-Asp)、L-谷氨酰胺残基(L-Gln)、L-谷氨酸残基(L-Glu)、L-甲硫氨酸残基(L-Met)、L-苯丙氨酸残基(L-Phe)或L-色氨酸(L-Trp)残基。
一种制备上述通式I化合物的方法，包括：
(1)(在丙酮中通干燥氯化氢气体至饱和，室温下搅拌)将二巯基丁二酸转变为2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环；
(2)(在乙酰氯中75℃回流)将2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环转变为2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环；
(3)2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环与氨基酸钠盐反应，生成2，2-二甲基-4-羧基-5-氨基酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环。
其中，步骤(3)中所述的氨基酸钠盐选自甘氨酸钠盐、L-丝氨酸钠盐、L-缬氨酸钠盐、L-亮氨酸钠盐、L-异亮氨酸钠盐、L-天冬酰胺钠盐、L-天冬氨酸钠盐、L-谷氨酰胺钠盐、L-谷氨酸钠盐、L-甲硫氨酸钠盐、L-苯丙氨酸钠盐或L-色氨酸钠盐。
本发明的又一目的是提供一种治疗铅中毒的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。
药理学实验结果表明，本发明的化合物有良好的铅驱排活性，临床上可作为铅驱排剂应用。
附图说明
图1本发明化合物的合成路线图；i)H+、丙酮；ii)乙酰氯、75℃回流；iii)氨基酸钠盐、pH8-10。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应当指出，这些实施例仅仅是本发明的例证，不应理解为对本发明的限制。
实施例1制备2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环(2)
往在5g二巯基丁二酸与100ml丙酮的溶液中通干燥氯化氢气体至饱和。反应混合物室温搅拌9h，减压蒸出丙酮及氯化氢气体，残留物与50ml饱和Na2CO3水溶液混合，使得到的溶液的pH为9。分离水层及油层。得到的水层先用石油醚萃取两次，再后用KHSO4酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取(30×6)。得到的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩、油状物用石油醚析晶，得到4.7283g(77.5％)标题化合物，为无色固体。Mp：157-159℃。FAB-MS(m/e)223[M+H]+。
实施例2制备2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环(3)
将3g 2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环与25ml的乙酰氯的溶液75℃下回流2.5h，然后将乙酰氯蒸出。向得到的残留物中加入40ml无水***，4℃放置过夜。倾出母液，结晶用石油醚/乙酰氯(8ml/8滴)洗涤晶体。置真空干燥器中干燥，得到2.5g(90.7％)标题化合物，为无色针状结晶。Mp：155-157℃。FAB-MS(m/e)205[M+H]+。
实施例3制备2，2-二甲基-4-羧基-5-甘氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4a)
将112.6mg(1.5mmol)甘氨酸和126mg(1.5mmol)NaHCO3与10ml水混合，减压抽去生成的CO2气体，使大部分甘氨酸溶解。冰浴下往生成的溶液中逐次加入204mg(1.0mmol)2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环和6ml二氧六环的溶液，室温搅拌48h并维持反应混合物pH8-10。TLC(氯仿/甲醇/冰醋酸，10∶1∶0.2)显示2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环消失。反应化合物减压浓缩，得到的固体用饱和的KHSO4水溶液溶解并酸化至pH2。得到的溶液用乙酸乙酯萃取(30ml×6)。合并的乙酸乙酯层用水洗(15ml×3)、无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得到的淡黄色固体用柱层析分离(氯仿/甲醇，10∶1)，得到140mg(50.2％)标题化合物，为无色固体。Mp.149-152℃。FAB-MS(m/e)280[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO)δ/ppm＝8.12(s，1H)，4.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.60(d，J＝5.2Hz，1H)，3.77(m，J＝6.1Hz，2H)，1.79(s，6H)。
实施例4制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-丝氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4b)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-丝氨酸得到120mg(38.8％)标题化合物，为无色固体。Mp.151-153℃。FAB-MS(m/e)310[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝6.87(s，1H)，4.78(t，J＝5.6Hz，1H)，4.24(q，J＝10.0Hz，1H)，4.14(q，J＝10.0Hz，2H)，3.81(m，J＝6.2Hz，1H)，2.11(s，1H)，1.25(m，J＝15.1Hz，6H)。
实施例5制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-缬氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4c)
按照实施例3的方法，从2.25mmol L-缬氨酸得到170mg(35.3％)标题化合物，为无色固体。Mp.142-144℃。FAB-MS(m/e)322[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝8.01(s，1H)，7.65(d，J＝10.1Hz，1H)，7.52(d，J＝10.1Hz，1H)，4.91(d，J＝8.6Hz，1H)，4.70(d，J＝6.8Hz，1H)，4.73(d，J＝6.8Hz，1H)，2.28(m，J＝6.0Hz，1H)，1.86(m，J＝5.8Hz，6H)，1.01(m，J＝5.6Hz，6H)。
实施例6制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-亮氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4d)
按照实施例3的方法，从2.25mmol L-亮氨酸得到110mg(21.9％)标题化合物，为无色固体。Mp.139.4-142.3℃。FAB-MS(m/e)336[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝7.55(s，1H)，4.75(t，J＝5.4Hz，1H)，4.47(d，J＝7.8Hz，1H)，3.79(d，J＝5.8Hz，1H)，1.73(m，J＝15.2Hz，9H)，1.01(m，J＝5.7Hz，6H)。
实施例7制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-异亮氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4e)
按照实施例3的方法，从2.25mmol L-异亮氨酸得到130mg(25.9％)标题化合物，为无色固体。Mp.142-143℃。FAB-MS(m/e)336[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝7.39(s，1H)，7.58(s，1H)，6.03(s，1H)，4.96(d，J＝5.4Hz，1H)，4.75(d，J＝7.8Hz，2H)，1.89(m，J＝6.8Hz，1H)，1.35(m，J＝15.2Hz，8H)，0.96(m，J＝8.7Hz，6H)。
实施例8制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-天冬酰胺-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4f)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-天冬酰胺得到90mg(26.8％)标题化合物，为无色固体。Mp.138.3-140.9℃。FAB-MS(m/e)337[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝6.78(s，1H)，4.75(t，J＝5.6Hz，1H)，4.26(q，J＝5.4Hz，1H)，4.15(q，J＝5.4Hz，1H)，3.80(d，J＝5.6Hz，1H)，3.73(d，J＝5.6Hz，1H)，1.88(m，J＝7.2Hz，6H)。
实施例9制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-天冬氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4g)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-天冬氨酸得到110mg(32.6％)标题化合物，为无色固体。Mp.142-144℃。FAB-MS(m/e)338[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝8.11(s，1H)，4.75(t，J＝8.6Hz，1H)，4.25(q，J＝6.6Hz，1H)，4.14(q，J＝6.6Hz，1H)，3.80(d，J＝5.8Hz，1H)，3.51(q，J＝5.8Hz，1H)，1.83(m，J＝10.0Hz，6H)。
实施例10制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-谷氨酰胺-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4h)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-谷氨酰胺得到98mg(28％)标题化合物，为无色固体。Mp.138.2-141.3℃。FAB-MS(m/e)351[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMS0)δ/ppm＝8.08(s，1H)，4.76(t，J＝5.6Hz，1H)，3.61(d，J＝5.4Hz，1H)，3.30(，1H)，1.99(m，J＝5.6Hz，4H)，1.79(s，3H)，1.71(s，3H)。
实施例11制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-谷氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4i)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-谷氨酸得到146mg(41.6％)标题化合物，为无色固体。Mp.149.7-151.2℃。FAB-MS(m/e)352[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO)δ/ppm＝8.32(s，1H)，8.12(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H)，4.96(m，J＝6.4Hz，1H)，4.25(m，J＝5.5Hz，1H)，4.10(m，J＝5.5Hz，1H)，2.27(m，J＝6.1Hz，2H)，1.98(m，J＝6.1Hz，2H)，1.75(m，J＝8.0Hz，6H)。
实施例12制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-蛋氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4j)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-蛋氨酸得到198mg(56.1％)标题化合物，为无色固体。Mp.151.3-153.6℃。FAB-MS(m/e)354[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO)δ/ppm＝8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，4.76(m，J＝7.4Hz，1H)，4.25(m，J＝6.5Hz，1H)，4.10(m，J＝6.5Hz，1H)，2.51(m，J＝6.1Hz，2H)，2.02(m，J＝7.1Hz，5H)，1.81(m，J＝10.1Hz，6H)。
实施例13制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-苯丙氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4k)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-苯丙氨酸得到400mg(43.4％)标题化合物，为无色固体。Mp.155.1-156.3℃。FAB-MS(m/e)370[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO)δ/ppm＝8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24(m，J＝6.6Hz，5H)，4.93(d，J＝5.8Hz，1H)，4.56(m，J＝5.6Hz，1H)，4.43(m，J＝5.6Hz，1H)，3.64(m，J＝6.2Hz，1H)，2.95(m，J＝6.2Hz，1H)，1.65(m，J＝5.8Hz，6H)。
实施例14制备2，2-二甲基-4-羧基-5-L-色氨酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环(4l)
按照实施例3的方法，从1.5mmol L-色氨酸得到140mg(34.3％)标题化合物，为无色固体。Mp.137.7-139.4℃。FAB-MS(m/e)409[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO)δ/ppm＝8.87(s，1H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.58(m，J＝6.2Hz，2H)，7.15(m，J＝6.2Hz，2H)，7.08(m，J＝5.2Hz，1H)，4.72(m，J＝6.1Hz，1H)，4.25(m，J＝5.7Hz，1H)，3.51(m，J＝5.7Hz，1H)，3.33(m，J＝6.3Hz，2H)，1.27(m，J＝6.3Hz，6H)。
实验例1本发明化合物的铅驱排活性实验
1、受试样品：本发明实施例3-14所制备的化合物(4a-4l)；
2、动物模型：取体重为20-25g的健康ICR雄性小鼠260只，按每公斤体重8.2mg剂量腹腔注射Pb(CH3COO)2·3H2O，连续注射七天后，将实验动物随机分成26组，每组10只。
3、给药方式及给药剂量：所有动物在停止染毒48h后开始腹腔注射给药，阳性对照组和给药组均按0.4mmol/kg(溶于0.2ml去离子水中)腹腔注射，空白组注射0.9％生理盐水，阳性对照组注射DL-青霉胺，给药组分别注射4a-4l。
4、样本收集：每日给药2h后收集小鼠5h内的尿液，给药第二天收集小鼠粪便作为前一天粪便样本。持续5天。每日1组小鼠的尿、粪作为一个样本。最后一次给药24h后将小鼠脱颈处死，观察内脏变化，分离并取出肝、肾、左侧股骨及脑作为样本。
5、样本处理：所有生物样本均用HNO3∶HCLO4(3∶1)在电热板上硝化至有白色固体出现，用高纯水溶解并转移至容量瓶中定容，用Varian spectr AA·40原子吸收分光光度计测定(石墨炉法)铅的含量。
6、数据处理：将原子吸收分光光度计所测样本中铅的浓度进行数据处理，计算出每克样本中铅含量(尿为每毫升样本中铅含量)，进行方差分析。标准曲线r值在0.9934-0.9983之间。
7、实验结果：各组织中铅的含量(X±SEμg铅/g组织)以及粪和尿中铅的含量(X±SEμg铅/g粪或尿)列入表1。实验结果表明，本发明化合物有良好的铅驱排活性。
表1本发明化合物4a-l治疗染毒小鼠组织中的铅含量结果
| 组别 | 骨铅 | 脑铅 | 肾铅 | 肝铅 | 粪铅 | 尿铅 |
| NS | 23.70±5.08 | 1.04±0.40 | 8.92±2.66 | 5.00±1.64 | 1.27±1.15 | 0.93±0.11 |
| DL-PA | 14.99±3.45 | 0.81±0.42 | 7.98±2.98 | 3.52±0.86 | 0.26±0.40 | 0.94±0.67 |
| 2 | 16.47±2.06 | 2.18±0.62 | 7.22±3.05 | 3.82±1.26 | 1337±2.20 | 3.73±0.81 |
| 4a | 20.82±5.90 | 1.39±0.28 | 11.68±2.53 | 8.29±2.56 | 2.13±0.56 | 2.07±0.47 |
| 4b | 14.70±4.93 | 2.09±0.90 | 6.43±2.54 | 5.21±2.69 | 4.16±1.86 | 2.83±1.41 |
| 4c | 14.93±5.58 | 1.49±0.47 | 13.16±5.35 | 8.19±1.74 | 3.76±1.80 | 1.65±1.08 |
| 4d | 16.33±4.70 | 2.54±0.95 | 7.32±2.02 | 10.64±1.74 | 3.99±5.71 | 3.44±2.16 |
| 4e | 14.32±3.14 | 1.42±0.61 | 6.49±4.16 | 5.00±3.41 | 3.00±1.84 | 2.42±0.93 |
| 4f | 18.62±4.33 | 0.58±0.42 | 8.56±1.77 | 3.99±1.02 | 2.71±0.35 | 2.12±0.81 |
| 4g | 11.10±1.30 | 1.22±0.46 | 7.99±2.86 | 7.82±2.86 | 2.80±3.04 | 2.83±1.48 |
| 4h | 21.59±5.62 | 1.02±1.00 | 11.86±2.75 | 6.07±2.03 | 1.50±1.00 | 2.89±3.23 |
| 4i | 13.69±3.34 | 1.22±0.48 | 7.21±2.64 | 5.64±4.32 | 2.49±0.65 | 5.65±3.85 |
| 4j | 13.71±1.50 | 0.91±0.80 | 6.36±4.09 | 3.51±4.79 | 0.35±0.20 | 4.26±1.40 |
| 4k | 16.75±2.92 | 1.11±0.27 | 12.61±4.02 | 4.60±1.95 | 2.85±1.38 | 1.72±1.26 |
| 4l | 17.66±6.15 | 1.21±0.80 | 8.02±2.08 | 5.59±2.50 | 3.14±4.05 | 0.84±4.40 |
Claims (5)
1.具有铅驱排活性的化合物，其结构式为通式I所示：
通式I
其中，AA选自甘氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-天冬酰胺残基、L-天冬氨酸残基、L-谷氨酰胺残基、L-谷氨酸残基、L-甲硫氨酸残基、L-苯丙氨酸残基或L-色氨酸残基。
2.一种制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括：
(1)将二巯基丁二酸转变为2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环；
(2)将2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环转变为2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环；
(3)2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环与氨基酸钠盐反应，即得，其中所述的氨基酸钠盐选自甘氨酸钠盐、L-丝氨酸钠盐、L-缬氨酸钠盐、L-亮氨酸钠盐、L-异亮氨酸钠盐、L-天冬酰胺钠盐、L-天冬氨酸钠盐、L-谷氨酰胺钠盐、L-谷氨酸钠盐、L-甲硫氨酸钠盐、L-苯丙氨酸钠盐或L-色氨酸钠盐。
3.一种治疗铅中毒的药物组合物，含有治疗上有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料是药学上可接受的载体。
5.权利要求1所述的化合物在制备治疗铅中毒药物中的用途。
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