CN101568342A

CN101568342A - 多发性骨髓瘤的治疗

Info

Publication number: CN101568342A
Application number: CNA2007800478308A
Authority: CN
Inventors: M·约丹; M·德雷诺; B·克莱恩
Original assignee: Ares Trading SA
Current assignee: Ares Trading SA
Priority date: 2006-11-27
Filing date: 2007-11-27
Publication date: 2009-10-28
Also published as: ZA200903242B

Abstract

本发明提供患有多发性骨髓瘤的患者治疗方法，该方法包括给予患者有效量的如通式I所示的化合物。

Description

多发性骨髓瘤的治疗

相关申请

本申请要求2006年11月27日提交的，申请号为No.60/861,120的美国临时申请，以及2007年2月28日提交的，申请号为No.60/904,138的美国临时申请的权益。上述申请的全部教导纳入本文中作为参考。

背景技术

多发性骨髓瘤属于浆细胞的癌症。浆细胞是骨髓中的免疫***细胞，其能产生对抗疾病和感染的抗体。在疾病的发展过程中，会出现遗传异常，这就产生恶性浆细胞或多发性骨髓瘤细胞。这些细胞穿过血流并聚集在骨髓中，对健康组织产生永久性的伤害。由于很多器官可能受多发性骨髓瘤的影响，故症状和表现各异。常见的症状包括：骨头的损害、钙含量偏高、肾衰竭、贫血以及免疫力受损。骨髓瘤细胞的快速增殖以及IL-6的释放引起骨头的损坏，IL-6也称破骨细胞激活因子，其刺激破骨细胞以破坏骨头。骨头的破坏也可引起血流中的钙含量升高，这种情况也称高血钙症。由于骨髓瘤细胞把骨髓中正常的细胞挤出，故会损害到正常的血细胞的产生。白血球数量的减少可增加受感染的风险，而红血球的减少则可引起贫血。血小板的减少可防止正常的血凝结。此外，骨髓瘤细胞产生的过量的M蛋白和轻链蛋白可使血液变浓。这些蛋白也对肾造成损害，并削弱它们的功能。当骨髓瘤细胞使血液变浓时，肾循环会出现问题。另外，血钙过高使肾超负荷的工作，导致钙的排量减少，排尿量增多，且有可能会脱水。

多发性骨髓瘤是除了非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)之外，最常见的血癌。大约占所有癌症的1％，所有癌症死者的2％。至今，还不能完全治愈这种疾病并使愈后长时间内不会复发。因此，有必要为多发性骨髓瘤寻求一种新的治疗方法。

发明内容

本发明涉及一种患有多发性骨髓瘤的患者的治疗方法。该方法包括给予患者有效量的如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。治疗中的多发性骨髓瘤可以处于下述的任何时期、种类和疾病状态。

通式I

本发明至少部分是基于通式I所示的化合物能抑制许多骨髓瘤细胞系的数量的增殖的这样一个发现(实施例1)。当用这些化合物治疗骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞时，这些化合物也对原发性骨髓瘤细胞的存活有抑制作用，但并不影响其它骨髓细胞的存活(实施例4)。当与万珂(Velcade)或美法仑(melphalan)联用时，这些化合物对骨髓瘤细胞的增殖显示出相加效应(实施例3)。

附图说明

实施例和附图中使用的是化合物A：1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。

化合物A

图1为柱状图，表示化合物A对14个骨髓瘤细胞系增殖的抑制效果(图1A中IC₅₀以μM表示，图1B中IC₉₀以μM表示)。

图2为曲线图，图中表示诱导经化合物A治疗的XG-12细胞的细胞凋亡的时间相关性。

图3为曲线图，图中表示化合物A的浓度增加对XG-3细胞增殖的抑制作用，其中化合物不加Velcade，化合物加Velcade，浓度为诱导10％(IC₁₀)XG-3细胞增殖抑制以及化合物加Velcade，浓度为诱导50％(IC50)XG-3细胞增殖抑制。

图4为曲线图，图中表示化合物A的浓度增加对XG-12细胞增殖的抑制作用，其中化合物不加美法仑，化合物加美法仑，浓度为诱导10％(IC₁₀)XG-12细胞增殖抑制以及化合物加美法仑，浓度为诱导50％(IC50)XG-12细胞增殖抑制。

图5为柱状图，表示化合物A对取自新诊断的5位患有多发性骨髓瘤的患者的CD138⁺原发性骨髓瘤细胞的离体存活的作用效果。

图6为柱状图，表示化合物A对取自新诊断的5位患有多发性骨髓瘤的患者的非骨髓瘤骨髓细胞的离体存活的作用效果。

图7为柱状图，表示化合物A对取自新诊断的5位患有多发性骨髓瘤的患者的CD34⁺造血前体细胞的离体存活的作用效果。

图8为柱状图，表示化合物A对取自5位复发的多发性骨髓瘤的患者的CD138⁺原发性骨髓瘤细胞的离体存活的作用效果。

图9为柱状图，表示化合物A对5位复发的多发性骨髓瘤的患者的非骨髓瘤骨髓细胞的离体存活的作用效果。

图10为柱状图，表示化合物A对5位复发的多发性骨髓瘤的患者的CD34⁺造血前体细胞的离体存活的作用效果。

具体实施方式

“芳基”是指含6-14个碳原子的不饱和芳香碳环，可以是一个环(如苯环)或者多环(如萘环)。较佳地，芳基包括苯基、萘基、菲基等等。

“烷基芳基”是指烷基上的至少一个烷基氢原子用芳基基团取代，如苄基、-(CH₂)₂苯基、-(CH₂)₃苯基、-CH(苯基)₂等等。

“烷基”是指直链或支链，饱和或不饱和的烷基，含1-10个碳原子的环状或非环状的烃，虽然“低级烷基”或“C₁-C₆-烷基”具有相同的含义，但仅仅是含有1-6个碳原子。代表性的饱和的直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等等；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等等。不饱和的烷基在相邻碳原子之间至少含有一个双键或三键(也分别指“烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2、3-二甲基、2-丁烯基等等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等等。代表性的饱和的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等；而不饱和的环烷基包括环戊烯基和环己烯基等等。本文中，环烷基类也称之“碳环”系，包括含8-14个碳原子的二环和三环系，例如稠合一个或多个芳环(如苯基)或非芳碳环(如环己烷)的环烷基(如环戊烷或环己烷)。

“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-芳基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基等等。

“C₂-C₆-烯基”是指烯基基团，较佳的是含2-6个碳原子，且含有1-2个烯基不饱和位的烯基基团。较佳的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正2-丙烯基、(-CH₂CH＝CH₂)等等。

“C₂-C₆-炔基”是指炔基基团，较佳的是含有2-6个碳原子且具有1-2个炔基不饱和位的炔基基团，较佳的炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH₂C≡CH)等等。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。

“酮”是指羰基(即C＝O)。

“杂芳基”是指5-10元芳香杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且含有至少一个碳原子，包括单环和双环系。代表性的杂芳基包括：吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、菲咛基(phthalazinyl)以及喹唑啉基。

“杂烷基芳基”是指含至少一个烷基氢原子被杂芳基部分取代的烷基，例如，-CH₂-吡啶基、-CH₂-嘧啶基等等。

“杂环烷基”或“杂环”是指含有5-10碳原子的杂环。具体为5-7元单环或7-10元双环，饱和或不饱和的杂环或芳环，并含有1-4个杂原子，所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中杂原子氮和硫可任意地被氧化，而杂原子氮可任意地被季铵化，也包括双环，其中任意的上述杂环与苯环稠合。杂环可以通过任意的杂原子或碳原子而结合。杂环包括以上定义的杂芳基。因此，除了以上列举的那些杂芳基，杂环还包括：吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢4-氮茚基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基(tetrahydroprimidinyl)、四氢苯硫基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基等等。

“烷基杂环烷基”是指至少一个烷基氢原子被杂环取代的烷基，例如2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等等。

本文中使用的术语“取代的”是指上述的任意基团(即烷基、芳基、烷基芳基、杂环基和杂环烷基)中的其中至少一个氢原子被取代基置换。在酮取代基的情况下(″C(＝O)″)，两个氢原子都被置换。取代基包括卤素、羟基、烷基，取代的烷基(如卤代烷基、单-或全部-取代的氨基烷基、烷氧基烷基等等)、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基、取代的烷基杂环烷基、-NR_aR_b、-NR_aC(＝O)R_b、-NR_aC(＝O)NR_aR_b、-NR_aC(＝O)OR_b-NR_aSO₂R_b、-OR_a、-C(＝O)R_a、-C(＝O)OR_a、-C(＝O)NR_aR_b、-OC(＝O)R_a、-OC(＝O)OR_a、-OC(＝O)NR_aR_b、-NR_aSO₂R_b，或者如通式Y-Z-R_a所示的基团，式中，Y是链烷二基(alkanediyl)、取代的链烷二基(alkanediyl)、或直键，Z是-O-、-S-、S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N(R_b)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(R_b)C(＝O)-、-C(＝O)N(R_b)-或直键，其中R_a和R_b相同或不同，且独立地选自氢、氨基、烷基、取代的烷基(包括卤代烷基)、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基或者取代的烷基杂环烷基，或者其中R_a和R_b与它们结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环。

“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素置换的烷基，例如-CF₃。

“羟基烷基”是指一个或多个氢原子被羟基置换的烷基，例如-CH₂OH。

“磺酰基”是指“-SO₂-R”基团，其中R选自H、芳基、杂芳基、C₁-C₆-烷基、卤素取代的C₁-C₆-烷基(如-SO₂-CF₃基团)、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₈-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆-烷基芳基、C₁-C₆-烷基杂芳基、C₂-C₆-烯芳基、C₂-C₆-烯基杂芳基、C₂-C₆-a炔基芳基、C₂-C₆-炔基杂芳基、C₁-C₆-烷基环烷基或C₁-C₆-烷基杂环烷基。

“亚磺酰基”是指“-S(O)-R”基团，其中R选自H、C₁-C₆-烷基、卤素取代的C₁-C₆-烷基(如-SO₂-CF₃基团)、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₈-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆-烷基芳基、C₁-C₆-烷基杂芳基、C₂-C₆-烯基芳基、C₂-C₆-烯基杂芳基、C₂-C₆-炔基芳基、C₂-C₆-炔基杂芳基、C₁-C₆-烷基环烷基或C₁-C₆-烷基杂环烷基。

“硫烷基”是指“-S-R”基团，其中R选自H、C₁-C₆-烷基、卤素取代的C₁-C₆-烷基(如-SO₂-CF₃基团)、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₈-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆-烷基芳基、C₁-C₆-烷基杂芳基、C₂-C₆-烯基芳基、C₂-C₆-烯基杂芳基、C₂-C₆-炔基芳基、C₂-C₆-炔基杂芳基、C₁-C₆-烷基杂烷基或者C₁-C₆-烷基杂环烷基。优选的硫烷基基团包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。

“羧基”是指-COOH。

“氨基”是指-NRR’基团，其中每个R、R’独立地是氢或C₁-C₆-烷基、芳基、杂芳基、C₁-C₆-烷基芳基、C₁-C₆-烷基杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中R与R’及与它们相连的氮原子可以任意的形成3-8元杂环烷环。

“铵”是指带正电的基团-N⁺RR’R”，其中每个R、R’、R”都独立地是C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基芳基、C₁-C₆-烷基杂芳基、环烷基或杂环烷基，并且其中R和R’，以及与它们相连的氮原子可以任意的形成3-8-元杂环烷环。

“HCl”是指由它们的化学结构所描述的化合物的盐酸盐。

“含氮的非芳族杂环”是指吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、乙内酰脲基、四氢哌啶基、四氢嘧啶基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

“药学上可接受的盐或复合物”是指本文所揭示的化合物的盐或复合物。这些盐的例子包括但不限于用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的盐；和用有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、甲基磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸；以及用碱性氨基酸形成的盐，如赖氨酸或精氨酸。

此外，可通过与合适的碱反应制备包含羧酸或其它酸性官能团的盐。这种药学上可接受的盐可用提供药学上可接受的阳离子的碱来制备，包括碱金属盐(尤其是钠和钾)、碱土金属盐(尤其是钙和镁)、铝盐和铵盐，以及用生理上可接受的有机碱制成，例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺(dehydroabietylamine)、N，N’-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉和碱性氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。

本发明涉及一种患有多发性骨髓瘤的患者的治疗方法，该方法包括给予患者有效量的如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐。

多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症。多发性骨髓瘤处于第几期可利用国际分期***(ISS)来确定。ISS是基于对两个验血的结果以进行评估：β₂-微球蛋白(β₂-M)和白蛋白，在多个测试的因素中，这两者一起最能体现多发性骨髓瘤的前期征兆。根据骨髓瘤的国际分期***，确定不同时期的标准为：

·I期：β₂-M＜3.5mg/dL且白蛋白≥3.5g/dL

·II期：β₂-M＜3.5mg/dL或β₂-M 3.5-5.5mg/dL，且白蛋白＜3.5g/dL(既不是第I期也不是第III期)

·III期：β₂-M＞5.5mg/d

多发性骨髓瘤患者通常归为几类骨髓瘤中的一类。多发性骨髓瘤可以是无症状的也可以是有症状的。无症状的骨髓瘤患者不会有相关的器官或组织受损或症状出现。与骨髓瘤相关的器官或组织的损害包括高血钙症、肾功能受损、贫血和骨损伤。无症状的骨髓瘤包括郁积型多发性骨髓瘤(SMM)、无痛性多发性骨髓瘤(IMM)和第I期多发性骨髓瘤。郁积型多发性骨髓瘤的特征在于骨髓中的单克隆蛋白和骨髓中稍微增加的浆细胞。无痛性多发性骨髓瘤的特征在于骨髓中少量的单克隆蛋白或骨髓中数量增加的浆细胞。

多发性骨髓瘤患者也表现为它们的疾病状态。以如下方式确定疾病状态：患者是否已经接受治疗，如果接受治疗，结果又如何。新诊断的患者是个别患骨髓瘤的患者，也已接受过治疗。接受治疗的患者分为以下几类：

·反应性疾病：指对治疗有反应的骨髓瘤。M蛋白降低至少50％。

·稳定的疾病：是指对治疗没有响应的骨髓瘤(即M蛋白的降低未到50％)，但是没有进展(进一步恶化)。

·进展性疾病：指正在恶化的活性骨髓瘤(即M蛋白增多，则器官变坏或组织受损)。在大多数情况下，复发性和/或难治性疾病可认为是进展性疾病。

·复发的疾病：指最初对治疗有响应但后来又开始恶化的骨髓瘤疾病。在初始治疗或随后的治疗之后，可对已经复发的患者进一步地分类。

·顽固性疾病：指对初始治疗没有响应的骨髓瘤，以及对随后的治疗没有响应的复发的骨髓瘤。在这里的最后一种情况下，骨髓瘤也可被认为是复发性和顽固性疾病。

本发明提供患有多发性骨髓瘤的患者的治疗方法，该方法包括给予患者有效量的如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。受治疗的多发性骨髓瘤可以处于如上所述的任何的时期，类别和疾病状况。

根据本发明的方法，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可单独使用，也可以与至少一种其它用于减少一种或多种多发性骨髓瘤的症状的治疗剂联用。通式I的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗剂同时给药，它可以是一部分相同的组合物或者是与包含通式I的化合物或其药学上可接受的盐不相同的组合物。或者，通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以在给予其它治疗剂之前或之后给予。通式I的化合物或其药学上可接受的盐可以通过与其它治疗剂相同或不同的给药途径予以给药。这种治疗剂可以是化疗剂、支持性治疗剂或其组合。

本文中使用的“化疗剂”是对癌症细胞有毒的药剂。可用于本发明的化疗剂的例子包括硼替佐米(

Millennium)、美法仑(melphalan)、***(predisone)、长春新碱(vincristine)、卡莫斯汀(carmustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、***(dexamathasone)、沙利度胺(thalidomine)、阿霉素(doxorubicin)、顺铂(cisplatin)、足叶乙甙(etoposide)和阿糖胞苷(cytarabine)。在一具体的实施例中，通式I的化合物或其药学上可接受的盐与硼替佐米

联用。在另一具体的实施例中，通式I的化合物或其药学上可接受的盐与美法仑联用。

“支持性治疗剂”是一种主要用于减轻多发性骨髓瘤的症状和并发症的药剂。支持性治疗剂的例子包括但不限于二磷酸酯、生长因子、抗生素、利尿剂和止痛剂。

抗生素的例子包括磺胺药、青霉素(如苄基青霉素、P-羟基苄基青霉素、2-戊烯基青霉素、N-庚基青霉素、苯氧甲基青霉素、苯氧乙基青霉素、甲氧西林(Methicillin)、苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillino)、乙氧萘青霉素(Nafcillin)、氨苄青霉素(Ampicillin)、羟氨苄青霉素(Amoxicillin)、环青霉素(Cyclacillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、提卡西林(Ticarcillin)、哌拉西林(Piperacillin)、阿洛西林(Azlocillin)、美洛西林(Meczlocillin)、美西林(Mecillinam)、亚甲胺青霉素(Amdinocillin))、头孢菌素(Cephalosporin)及其衍生物(例如头孢噻吩(Cephalothin)、头孢匹林(Cephapirin)、头孢乙氰(Cephacetrile)、头孢唑啉(Cephazolin)、头孢力新(Cephalexin)、头孢定(Cephandine)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢孟多(Cefamandol)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢西丁(Cefocitin)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢噻肟(Cefptaxime)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松(Ceftrioxone)、头孢他啶(Ceftazidime)、拉氧头孢(Moxalactam)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢克肟(Cefixime)、头孢布坦(Ceftibuten)和头孢罗齐(Cefprozil))、噁喹酸、氨氟沙星(Amifloxacin)、替马沙星(Temafloxacin)、萘啶酸、吡咯酸、环丙沙星(Ciprofloxacin)、西诺沙星(Cinoxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、罗索沙星(Rosaxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、吡哌酸、舒巴坦(Sulbactam)、克拉维酸、β-溴代青霉烷酸、β-氯代青霉烷酸、6-乙酰基亚甲基-青霉烷酸、头孢噁唑、舒他西林、美西林和舒巴坦的水合甲醛酯(Formaldehyde Hudrate Ester of Adinocillin andSulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)、氨曲南(Aztreonam)、磺酰胺菌素(Sulfazethin)、异磺酰胺菌素(Isosulfazethin)、诺卡菌素(Norcardicins)、间-羧基苯基苯基乙酰氨甲基磷酸酯、氯四环素、氧四环素、四环素、地美环素、多西环素、甲烯土霉素和二甲胺四环素。

二磷酸酯的例子包括：羟乙二磷酸酯(Didronel)、氨羟二磷酸酯(Aredia)、二膦酸酯(Fosamax)、利塞膦酸酯(Actonel)、唑来膦酸酯(Zometa)、伊班膦酸酯(Boniva)。

利尿剂的例子包括噻嗪衍生物，例如氨氯吡脒、***、二氢氯噻、甲基***和氯噻酮(chlorothalidon)。

生长因子的例子包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、多重集落刺激因子、红细胞生成素、血小板生成素、制瘤素M和白介素。

止痛剂包括阿片(如***)、COX-2抑制剂(如罗非昔布(Rofecoxib)、戊地昔布(Valdecoxib)和塞来昔布(Celecoxib))、水杨酸盐(如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟苯水杨酸(difunisal)和水杨酸钠)、丙酸衍生物(如非诺洛芬钙、异丁苯丙酸、酮洛芬、甲氧萘丙酸和甲氧萘丙酸钠)、吲哚乙酸衍生物(如吲哚美辛、舒林酸(sulfindac)、依托度(etodalac)和托美汀(tometin))、芬那酸(如甲灭酸和甲氯芬那酸)、苯并噻嗪衍生物或昔康类(如美洛昔康(mobic)或吡罗昔康(piroxicam))或者吡啶乙酸(如酮咯酸)。

本文中使用的“治疗”包括部分地或大体上实现一个或多个以下的结果：部分或完全减轻疾病的程度，改善临床症状或与疾病相关的指标，延迟、抑制或防止疾病的进展；或者部分或完全延迟、抑制或阻止病发或疾病的发展。

“患者”指哺乳动物，尤其指人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(如狗、猫等)、农场动物(如牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(如大鼠、小鼠、豚鼠等)。

患者患有的多发性骨髓瘤的治疗方法包括给予患者有效量的化合物，即如通式(I)所示的苯胺基嘧啶衍生物。

WO 02/46171(Signal制药公司)中揭示了所述的化合物，该专利具体地描述了自体免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、中风或癌症的治疗。

通式(I)所述的化合物中包括其药学上可接受的盐，各取代基的定义如下：

R¹是任选地用1-4个独立地选自R⁷的取代基所取代的芳基或杂芳基；

R²是氢；

R³是氢或低级烷基；

R⁴在每种情况下独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；其中n是0-4的整数；

R⁵和R⁶相同或不相同，且独立地选自由以下的基团组成的组：-R⁸、

-(CH₂)_aC(＝O)R⁹、-(CH₂)_aC(＝O)OR⁹、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹R¹⁰、

-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹(CH₂)_bC(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aNR⁹C(＝O)R¹⁰、

-(CH₂)_aNR¹¹C(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aNR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aOR⁹、-(CH₂)_aSO_cR⁹或

-(CH₂)_aSO₂NR⁹R¹⁰；且R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；

R⁷在每一种情况下独立地选自由以下的基团组成的组：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫烷基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基，取代的杂环烷基、烷基杂环烷基、取代的烷基杂环烷基、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁹、-C(＝O)NR⁸OR⁹、-SO_CR⁸、-SO_CNR⁸R⁹、-NR⁸SO_CR⁹、-NR⁸R⁹、-NR⁸C(＝O)R⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bOR⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bR⁹、-O(CH₂)_bNR⁸R⁹和融合到取代的或未取代的苯基上的取代的或未取代的杂环烷基；

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹相同或不相同，且在每种情况下独立地选自由以下的基团组成的组：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基和取代的烷基杂环烷基；

或者R⁸和R⁹与它们结合的碳原子一起形成杂环或取代的杂环；

a和b相同或不同，且在每种情况下独立地选自由：0、1、2、3和4组成的组；以及

c在每种情况下是0、1或2。

在本发明的一个实施例中，R¹是取代的或未取代的芳基或杂芳基。当R¹被取代时，用一个或多个以下限定的取代基取代。较佳地，在取代时，R¹用卤素、磺酰基或磺酰胺取代。

在本发明的另一实施例中，R¹选自由以下基团组成的组：取代或未取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

在本发明的另一实施例中，R¹是取代的或未取代的芳基，优选的是取代的或未取代的苯基。当R¹是取代的芳基时，该芳基用一个或多个以下限定的取代基取代。

较佳地，当R¹是取代的芳基时，它用卤素、磺酰基或磺酰胺取代。

在本发明的另一实施例中，R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成取代的或未取代的含氮的非芳香杂环，优选的是取代的或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的高哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的高哌嗪基、取代或未取代的乙内酰脲基、取代或未取代的四氢吡啶基、取代或未取代的四氢嘧啶基、取代或未取代的噁唑烷基、取代或未取代的噻唑烷基、取代或未取代的二氢吲哚基、取代或未取代的异二氢吲哚基、取代或未取代的四氢喹啉基或取代或未取代的四氢异喹啉基。

当R⁵和R⁶与它们相连的氮原子一起形成取代的或未取代的哌嗪基、取代的或未取代的哌啶基或取代的或未取代的吗啉基，所述取代的哌嗪基、取代的哌啶基或取代的吗啉基用一个或多个以下限定的取代基所取代。

较佳地，当取代时，取代基是烷基、氨基、烷基氨基、烷基醚、酰基、吡咯烷基或哌啶基。

在本发明的一个实施例中，R²、R³和R⁴是氢，该发明的化合物具有通式(II)的结构：

在本发明进一步的具体实施例中，R¹是任意地用R⁷取代的苯基，其具有通式(III)的结构：

在本发明更进一步的实施例中，R⁷在苯环的对位，如通式(IV)所示：

在本发明更进一步的实施例中，苯胺基嘧啶衍生物是化合物A：1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。

化合物A

在另一实施例中，本发明是由结构式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，条件是排除化合物A或其药学上可接受的盐。

通式I-IV的化合物和化合物A通过WO 02/46171A2(Signal制药公司)中描述的方法制备。其全部内容纳入本文中以供参考。

在一个实施例中，单独用通式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗或者与其它药剂联用治疗的患者正在接受放射治疗。在另一实施例中，单独用通式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗或者与其它药剂联用治疗的患者正准备接受干细胞移植。单独或与其它治疗剂结合使用的通式I的化合物或其药学上可接受的盐A可用作诱导治疗，以在干细胞移植前减轻肿瘤负荷。在另一实施例中，单独用通式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗或者与其它药剂联用治疗的患者正在接受干细胞移植。

当通式I的化合物或其药学上可接受的盐用结构命名或描述时，应当理解，化合物的溶剂化物和水合物也包括在内。“溶剂化物”是指结晶形态，其中在结晶过程中，溶剂分子并入晶格中。容剂化物可包括水或非水的溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯。溶剂化物，其中水是并入晶格的溶剂分子，通常是指“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。

此外，本发明还提供药物组合物，其包括作为有效成分的通式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

“药物组合物”指一种或多种有效成分和一种或多种组成载体的惰性成分，以及以下的任何产品：由任何两种或多种有效成分直接或间接化合、络合或聚合而成的产品，或者由一种或多种成分直接或间接分解而成的产品，或者由一种或多种成分直接或间接地经其它类型的反应或相互作用而成的产品。当然，本发明的药物组合物包括经由混合本发明的化合物和药学上可接受的载体而制成的任何组合物。

组合物包括适合于以下给药方式的组合物：口服、直肠给药、局部给药、肠胃外给药(包括皮下给药、肌肉给药和静脉给药)、眼睛给药(眼药)、肺部给药(鼻或口腔吸入)、或者鼻腔粘膜给药，但在任何给定的病例中，最适合的给药途径取决于治疗的病情的性质和严重程度以及有效成分的性质。它们可以是以单位剂量的形式方便地存在，并可由制药领域熟知的任何方法制备。

在实际应用中，通式I的化合物作为有效成分，可根据传统的制药复合技术与药学上可接受的载体组合成混合物。载体可采取多种形式，这取决于给药的制剂的形式，如口服或肠胃外给药(包括静脉给药)。在口服制剂的制备中，例如在口服液制剂的情况下如悬浮液、酏剂和溶液时，可使用任何有用的药物介质，例如水、乙二醇、油、乙醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在口服固体制剂例如粉末、硬和软胶囊以及片剂的情况下，可使用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等；这些载体多用于固体口服制剂，而不用于液体制剂。

由于便于给药，片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式，其中在这种情况下显然使用了固体药物载体。如果有需要，片剂可用标准的水或非水技术涂层。这种组合物和制剂至少包含0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比是可以改变的，通常为每单位大约2％-60％(重量)之间。这种有治疗作用的组合物中的活性化合物的含量要能够得到有效剂量。通式I的活性化合物也能通过以例如液体滴剂或喷剂鼻腔给予。

片剂、丸剂、胶囊等等可以含有粘结剂，例如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量形式是胶囊时，除了上述类的材料之外，它还可以包含液体载体，如脂肪油。

各种其它材料可作为包衣或修饰剂量单位的外形。例如，片剂可用虫胶、糖或其组合进行包衣。糖浆或酏剂除了含有活性成分之外，还含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和调味剂如樱桃味或橙味。

通式(I)的化合物也可以经肠胃外给药。活性化合物的溶液或悬液可以与表面活性剂如羟基-丙基纤维素在水中适当混合而成。也可以通过甘油、液体聚乙二醇及其混合物在油中制成分散剂。这些制剂包含了防腐剂，以防止微生物在正常的储存和使用条件下生长。

适合于注射用的药物形式包括无菌的水溶液或分散液以及实时制备无菌注射液或分散液用的无菌粉末。所有情况下的药物形式都必须是无菌的，且必须有一定程度的流动性以易于注射。它在制造和储存条件下必须要稳定，而且必须作了防腐措施以防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、合适的混合物以及植物油。

对哺乳动物尤其是人可采用任何合适的给药途径，以提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服、直肠、局部给药、肠胃外、眼内、肺部、鼻腔等等给药方式。剂量形式包括片剂、锭剂、分散剂、悬液、溶液、乳剂、药膏、气雾剂等等。较佳地，通式I的化合物采用口服给药。

术语“有效量”是指当把化合物给与患者时，能达到有效的临床效果的化合物的量。“有效的临床效果”包括改善疾病症状或使症状有所好转；防止、抑制或延迟疾病症状或疾病本身的复发和/或与没有治疗相比能延长患者的寿命，或者防止、抑制或延迟疾病症状或疾病本身的进一步发展。给予患者精确量的化合物(或其它治疗剂)取决于疾病的类型和病情的严重程度，以及患者自身的情况：如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐药性。这还取决于疾病的病情程度、严重性和类型。技术人员能够根据这些或其它因素确定合适的剂量。当共同给予其它治疗剂时，第二药剂的“有效量”视使用的药物类型而定。有效剂量可随着给药方式而变化。

通式I的化合物采用日给药剂量从约0.1毫克到约100毫克/千克动物体重，较佳的是单次剂量给药或每日分2-6次的剂量给药，或者是持续释放的形式。对大多数大型动物来说，总日剂量为大约1.0毫克到大约1000毫克，较佳的是大约1毫克到大约50毫克。对于70kg的成年人来说，总日剂量一般大约为7毫克到大约350毫克。可调整这种给药方案，以提供最佳的治疗反应。

通过以下的实施例对本发明进行阐述，这些实施例并非意欲以任何方式对本发明进行限制。

实验部分

1.细胞系和细胞增殖试验

表征和维护

每隔3-4天使骨髓瘤细胞系在RPMI640和10％的胎牛血清(FCS)中传代。对于IL-6独立细胞系，在培养开始时加入2ng/ml新解冻的IL-6(Abcys法国)。每个细胞系具有单一的表型和HLA特征，这些有可能周期性地检查它们的同一性。

以下的细胞系在B.Klein实验室获得：XG-1、XG-2、XG-3、XG-4、XG-6、XG-7、XG-11、XG-12、XG-13、XG-14、XG-19、XG-20(Zhang等人1994；Rebouissou等人1998)。

RPMI8226和L363细胞系从ATCC购买。

细胞增殖试验

在呈指数生长期中(当细胞浓度大约为5x10⁵个细胞/ml，在培养传代后的第3天)采集骨髓瘤细胞。把细胞清洗两次，在RPMI1640和10％的FCS中培养3小时，再清洗两次。这样做有可能清除细胞结合生长因子(尤其是重组细胞IL-6)。接着根据倍增时间，把细胞置入具有不同浓度的96孔平底的微孔板中：

·对于细胞系：XG-1、XG-7，在100μl中为5x10³个细胞/孔；

·对于细胞系：XG-2、XG-4、XG-6、XG-11、PRMI8226、L363，在1000μl中为10⁴个细胞/孔；

·对于细胞系：XG-3、XG-12、XG-13、XG-14、XG-19、XG-20，在100μl中为2x10⁴个细胞/孔。

使用的培养基为：

·XG-1、XG-2、XG-3、XG-4、XG-6、XG-7、XG-11、XG-12、XG-13、XG-19、XG-20细胞使用的是PRMI1640、10％的FCS和0.5ng/ml的IL-6；

·XG-14细胞使用的是X-VIVO20和0.5ng/ml IL-6；

·RPMI8226和L363细胞使用的是PRMI1640和10％的FCS。

在培养开始时，在100μl中加入稀释的化合物、DMSO或对照培养基。三个培养孔用一种化合物的稀释液，试验重复进行两次(最后六个培养孔用一种化合物稀释液)。

把细胞培养4天。培养结束之前8小时，在50μl的RPMI1640和10％的FCS中加入0.5μCi的氚标记胸腺嘧啶核苷。接着用细胞收集器收集细胞，再用β细胞计数器确定胸苷的渗入量。

通过加入含有最高DMSO浓度(对应于化合物为1∶333DMSO)的DMSO组，测定DMSO的推定的毒性。

在DMSO中制备万珂(3mM)和***(10mM)的储备溶液。在RPMI1640和10％的FCS-VELCADE(1μM最终浓度)和DEX(10^-6M最终浓度)-中稀释这些化合物且被用作骨髓瘤细胞增殖抑制的阳性对照。

2.骨髓瘤细胞系的细胞凋亡的检测

用荧光素异氰酸酯标记的膜联蛋白-V(FITC-膜联蛋白-V，BoehringerMannheim)检测凋亡细胞。膜联蛋白V对在调亡细胞的细胞质膜的外部的膦脂酰丝氨酸的亲和性较高。清洗细胞，用根据制造商推荐的FITC-膜联蛋白-V标记细胞，再在FACScan流式细胞仪上用Cell Quest软件(Becton Dickinson，Moutain View，CA，USA)进行分析。

3.骨髓瘤细胞系的细胞周期的测定

细胞系的细胞周期分布经用碘化丙啶(PI)和溴脱氧尿苷(BrdU)双重染色的流式细胞光度法分析进行测定。在培养结束之前的30分钟，在培养液中加入BrdU(10μM)，接着离心收集细胞，使细胞在磷酸盐缓冲液盐水(PBS)中清洗2次，然后在室温下，在70％的乙醇中固定20分钟。用PBS清洗两次之后，使细胞重新悬在50μL3N HCl和0.5％吐温20(Tween 20)中，并在20℃时培养20分钟，以使DNA变性。接着用离心回收细胞，再悬在250μL 10mM的四硼酸钠中，进行中和反应，接着用PBS、0.05％的吐温20(Tween20)清洗2次，并用20μL抗-BrdU-FITC培养(BD生物科学)。经过两次额外的清洗之后，使细胞重新悬在500μL的PBS、含有10μg/ml PI的0.05％的吐温20中。在FACScan流式细胞仪上使用Cell Quest软件(Becton Dickinson)对FL1-H(BrdU)和FL2-A(PI)的荧光进行分析。

4.统计分析

对每一次实验，绘制出平均的氚标记胸腺嘧啶核苷的渗入量(在三个培养孔中测得的平均值)对化合物的对数浓度的关系曲线。画出的曲线符合指数回归，其是使用限定抑制反应的浓度(通常3-4种浓度)来确定的。

使用这些回归曲线，确定了对骨髓瘤细胞的增殖产生50％和90％的抑制作用的浓度。

5.骨髓细胞

从10个患有多发性骨髓瘤的病人(5个新诊断的病人和5个复发的病人)体内取出骨髓细胞，并用葡聚糖-泛影葡胺(ficoll hypaque)离心分离单核细胞。

使用作为对照的培养基、最高浓度的DMSO和3种浓度的化合物A在RPMI1640和5％的胎牛血清中把骨髓单核细胞培养到5x10⁵个细胞/ml。化合物A的三种浓度(1μM、3.3μM和10μM)是平均浓度，三种浓度在10个骨髓瘤细胞系测定中的抑制率为10％、50％或90％。

在第5天，对细胞的数量计数，并使用抗-CD138单克隆抗体染色的FACS测定骨髓瘤细胞的百分比和数量。这就有可能测定存活的骨髓瘤细胞，因为CD138在凋亡前的骨髓瘤细胞中已失去(Jourdan，M.等人(1998)Br.J.Haematol.，100，637-648)。CD34造血祖的百分比和数量也用抗-CD34单克隆抗体和FACS标记来测定。

实施例1 化合物A对骨髓瘤细胞增殖的抑制作用

把通式I的化合物：1-(4-{4-[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮(化合物A)用DMSO(σ化学品)稀释，以便得到3mM的储备溶液。把储备溶液均分，并在-80℃储存备用。解冻化合物，在水浴中简单地加热到37℃，并在RPMI 160和10％的FCS中稀释到浓度为10μM。把适量的10μM溶液加入含有骨髓瘤细胞的培养孔中，以得到以下浓度的化合物A：10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM。如图1所示，化合物A对14个人的骨髓瘤细胞中的13个细胞的增殖有完全的抑制作用。

实施例2化合物A对骨髓瘤细胞凋亡的诱导和对骨髓瘤周期的抑制作用

选择两个对化合物A：(1-(4-{4-[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮)敏感的骨髓瘤细胞(XG-3和XG-12)进行研究。为评价化合物A对骨髓瘤细胞存活的效果，把膜联蛋白V与凋亡细胞结合来确定凋亡细胞的百分率。通过计算加入BrdU-FITC的细胞周期的S期中细胞百分比，评价化合物A对细胞周期的影响。在四天的培养期内，分别使用IC10、IC50和I90剂量的化合物A每天测定细胞系的细胞凋亡、细胞周期和细胞数量。

如表1和图2所示，化合物A诱导骨髓瘤细胞系的细胞凋亡。细胞凋亡与剂量和时间相关。如表1所示，化合物A也诱导骨髓瘤细胞系的细胞周期的S期中的细胞数量的减少。

表1.在细胞培养的第三天，分别用浓度为IC₁₀、IC₅₀或IC₉₀的化合物A处理的XG-12或XG-3骨髓瘤细胞系凋亡细胞的百分比，S期中的细胞百分比以及细胞数量。

实施例3 化合物A及万珂或美法仑对骨髓瘤细胞的增殖的抑制

使用的是已表现出对对化合物A：(1-(4-{4-[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮)最敏感的细胞系(XG12和XG3)和较不敏感的细胞系(XG7和L363)进行研究。确定了对骨髓瘤细胞系产生10％(IC₁₀)或50％(IC₅₀)的抑制作用的浓度，其数据列于表2中。

表2.美法仑和万珂对骨髓瘤细胞系的抑制作用。

使化合物A与美法仑或万珂联合进行试验。把浓度不断增加的化合物A(0、0.01、0.03、0.12、0.37、1.1、3.1、10、30μM)单独地用于4种细胞系或者与产生约10％或50％的抑制作用的万珂或美法仑联用于4种细胞系。

表3和图3所示为在不使用万珂或者与万珂联用时，对骨髓瘤细胞的增殖产生50％或90％的抑制作用的化合物A的浓度。当因为对骨髓瘤细胞的增殖诱导50％或90％的抑制作用的化合物A的浓度与使用或不使用万珂类似，而化合物A与万珂联用时，可观察到相加效应。

表3.使用或不使用万珂时，化合物A的抑制效果。

在化合物A的浓度不断增加和美法仑的浓度固定时(IC₁₀或IC₅₀)，也进行了类似的联用试验研究。研究结果示于表4和图4中。当因为对骨髓瘤细胞的增殖诱导50％或90％抑制作用的化合物A的浓度与使用或不使用美法仑类似，而当化合物A与美法仑联用时，可观察到相加效应。

表4.使用或不使用美法仑时，化合物A的抑制效果。

实施例4 化合物A对原发性骨髓瘤细胞、非骨髓瘤细胞和CD34⁺造血干细胞的存活的影响。

把从5位新诊断的多发性骨髓瘤病人和5位复发的多发性骨髓瘤病人中提取的骨髓单核细胞用培养基和10％的胎牛血清培养5天。细胞用10^-6M***、1μM万珂或平均浓度是IC₁₀、IC₅₀或IC₉₀的化合物A：(1-(4-{4-[4-(4-氯苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮)进行培养。培养结束时，计量细胞的数量。使用以抗-CD138单克隆抗体标记的FACS确定能存活的骨髓瘤细胞，以及使用抗-CD34单克隆抗体确定能存活的造血干细胞。与没有使用抑制剂的对照培养组相比，结果用能存活的骨髓瘤细胞、非骨髓瘤细胞或CD34细胞的百分比表示。

如图5-10所示，化合物A抑制原发性骨髓瘤细胞的存活，而不影响其它骨髓细胞的存活，除了一些病人的造血前体。

虽然参考具体实施例对本发明进行了详细的阐述，但本领域的技术人员应该理解，在不脱离附随的权利要求书限定的发明的范围之外，本发明在形式上和细节上还有多种变化。

Claims

1.一种患有多发性骨髓瘤患者的治疗方法，该方法包括给予患者有效量的如通式I所示的化合物：

或其药学上可接受的盐，式中：

R¹是任选地用一至四个独立地选自R⁷的取代基所取代的芳基或杂芳基；

R²是氢；

R³是氢或低级烷基；

R⁵和R⁶相同或不相同，且独立地选自由以下的基团组成的组：-R⁸、-(CH₂)_aC(＝O)R⁹、-(CH₂)_aC(＝O)OR⁹、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹(CH₂)_bC(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aNR¹¹C(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aNR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aOR⁹、-(CH₂)_aNR⁹C(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aSO_cR⁹以及-(CH₂)_aSO₂NR⁹R¹⁰；

或者R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成任选地取代的杂环；

R⁷在每种情况下独立地选自由以下的基团组成的组：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫烷基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基、取代的烷基杂环烷基、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁹、-C(＝O)NR⁸OR⁹、-SO_CR⁸、-SO_CNR⁸R⁹、-NR⁸SO_CR⁹-NR⁸R⁹、

-NR⁸C(＝O)R⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bOR⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bR⁹、-O(CH₂)_bNR⁸R⁹和融合到苯基的杂环烷基；

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹相同或不相同，且在每种情况下都独立地选自由以下的基团组成的组：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基和取代的烷基杂环烷基；

或者R⁸和R⁹与它们结合的原子一起形成任选地取代的杂环；

a和b相同或不同，且在每种情况下都独立地选自由：0、1、2、3和4组成的组；以及

在每种情况下，c是0、1或2。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成任选地取代的含氮的非芳香杂环。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，含氮的非芳香杂环选自由以下的基团组成的组：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、乙内酰脲基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，R¹是芳基或杂芳基。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，R¹选自由以下的基团组成的组：芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于，R¹是苯基。

7.根据权利要求3-6中任意一项所述的方法，其特征在于，含氮的杂环是哌嗪基。

8.根据权利要求3-6中任意一项所述的方法，其特征在于，含氮的杂环是哌啶基。

9.根据权利要求3-6中任意一项所述的方法，其特征在于，含氮的杂环是吗啉基。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的治疗多发性骨髓瘤的化合物包括有效量的如通式(II)所示的化合物

或其药学上可接受的盐，式中：

R⁵和R⁶相同或不同，且独立地选自由以下的基团组成的组：-R⁸、-(CH₂)_aC(＝O)R⁹、-(CH₂)_aC(＝O)OR⁹、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹(CH₂)_bC(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aSO_cR⁹、-(CH₂)_aNR⁹C(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aNR¹¹C(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aNR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aOR⁹和-(CH₂)_aSO₂NR⁹R¹⁰；

或者R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；

R⁷在每种情况下独立地选自由以下的基团组成的组：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫烷基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基、取代的烷基杂环烷基、-C(＝O)OR⁸、-NR⁸R⁹、-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁹、-C(＝O)NR⁸OR⁹、-SO_CR⁸、-SO_CNR⁸R⁹、-NR⁸SO_CR⁹、

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹相同或不同，且在每种情况下都独立地选自由以下的基团组成的组：氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基和取代的烷基杂环烷基；

c在每种情况下是0、1或2。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，R⁵和R⁶与它们结合的氮原子形成任选地取代的含氮的非芳香杂环。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，含氮的非芳香杂环选自由以下的基团组成的组：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、乙内酰脲基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。

13.根据权利要求10-12中任意一项所述的方法，其特征在于，R¹是芳基或杂芳基。

14.根据权利要求10-13中任意一项所述的方法，其特征在于，R¹选自由以下的基团组成的组：芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

15.根据权利要求10-14中任意一项所述的方法，其特征在于，R¹是苯基。

16.根据权利要求11-15中任意一项所述的方法，其特征在于，含氮的杂环是哌嗪基。

17.根据权利要求11-15中任意一项所述的方法，其特征在于，含氮的杂环是哌啶基.

18.根据权利要求11-15中任意一项所述的方法，其特征在于，含氮的杂环是吗啉基.

19.根据权利要求10-18中任意一项所述的方法，其特征在于，所述的对治疗多发性骨髓瘤有效的化合物是如通式(III)所示的化合物：

20.根据权利要求10-18中任意一项所述的方法，其特征在于，所述的对治疗多发性骨髓瘤有效的化合物是如通式(IV)所示的化合物：

21.一种患有的多发性骨髓瘤的患者治疗方法，该方法包括给予患者有效量的化合物A：1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮，其结构式如下所示：

或者其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是第I期多发性骨髓瘤。

23.根据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是第II期多发性骨髓瘤。

24.根据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是第III期多发性骨髓瘤。

25.根据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是无症状的多发性骨髓瘤。

26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述无症状的多发性骨髓瘤是郁积型多发性骨髓瘤。

27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述无症状骨髓瘤是无痛性多发性骨髓瘤。

28.根据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤是有症状的骨髓瘤。

29.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。

30.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤反应性多发性骨髓瘤。

31.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤是稳定的多发性骨髓瘤。

32.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。

33.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤是复发的多发性骨髓瘤。

34.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述多发性骨髓瘤是顽固性多发性骨髓瘤。

35.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，所述的方法进一步包括给予患者有效量的至少一种治疗剂，该治疗剂选自由以下组成的组：硼替佐米(万珂)、美法仑、***、长春新碱、卡莫斯汀、环磷酰胺、***、沙利度胺、阿霉素、顺铂、足叶乙甙和阿糖胞苷。

36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的治疗剂是万珂。

37.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的治疗剂是美法仑。

38.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，患者正接受放射治疗。

39.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，患者准备进行干细胞移植。

40.据权利要求1或21所述的方法，其特征在于，患者正接受干细胞移植。

41.一种治疗患者患有的多发性骨髓瘤的药物组合物，其包括如通式I所示的化合物：

或者其药学上可接受的盐，式中：

R²是氢；

R³是氢或低级烷基；

或者R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成被任选地取代的杂环；

R⁷在每种情况下独立地选自由以下的基团组成的组：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫烷基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基、取代的烷基杂环烷基、-C(＝O)OR⁸、-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁹、-C(＝O)NR⁸OR⁹、-SO_CR⁸、-SO_CNR⁸R⁹、-NR⁸SO_CR⁹-NR⁸R⁹、-NR⁸C(＝O)R⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bOR⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bR⁹、-O(CH₂)_bNR⁸R⁹和融合到苯基的杂环烷基；

在每种情况下，c是0、1或2。

42.根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于，R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成任选地取代的含氮的芳香杂环。

43.根据权利要求41或42所述的药物组合物，其特征在于，含氮的非芳香杂环选自由以下的基团组成的组：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、乙内酰脲基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。

44.根据权利要求41-43中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，R1是芳基或杂芳基。

45.根据权利要求41-44中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，R1选自由以下的基团组成的组：芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

46.根据权利要求41-45中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，R¹是苯基。

47.根据权利要求43-46中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，含氮的杂环是哌嗪基。

48.根据权利要求43-46中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，含氮的杂环是哌啶基。

49.根据权利要求43-46中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，含氮的杂环是吗啉基。

50.根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于，所述的用于治疗多发性骨髓瘤的化合物包括有效量的如通式(II)所示的化合物：

或者其药学上可接受的盐，式中：

R¹是任选地用1-4个独立地选自R⁷的取代基取代的芳基或杂芳基；

R⁵和R⁶相同或不同，且独立地选自由以下的基团组成的组：-R⁸、-(CH₂)_aC(＝O)R⁹、-(CH₂)_aC(＝O)OR⁹、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aC(＝O)NR⁹(CH₂)_bC(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aSO_cR⁹、-(CH₂)_aNR⁹C(＝O)R¹⁰、-(CH₂)_aNR¹¹C(＝O)NR⁹R¹⁰、-(CH₂)_aNR⁹R¹⁰、(CH₂)_aOR⁹和-(CH₂)_aSO₂NR⁹R¹⁰；

R⁷在每种情况下独立地选自由以下的基团组成的组：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、酰氧基、硫烷基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、羟基烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基、烷基杂环烷基、取代的烷基杂环烷基、-C(＝O)OR⁸、-NR⁸R⁹，-OC(＝O)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁹、-C(＝O)NR⁸OR⁹、-SO_CR⁸、-SO_CNR⁸R⁹、-NR⁸SO_CR⁹、-NR⁸C(＝O)R⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bOR⁹、-NR⁸C(＝O)(CH₂)_bR⁹、-O(CH₂)_bNR⁸R⁹和融合到苯基的杂环烷基；

在每种情况下，c是0、1或2。

51.根据权利要求50所述的药物组合物，其特征在于，R⁵和R⁶与它们结合的氮原子一起形成任意地取代的含氮的非芳香杂环。

52.根据权利要求50或51所述的药物组合物，其特征在于，所述的含氮的非芳香杂环选自由以下基团组成的组：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、乙内酰脲基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。

53.根据权利要求50-52中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，R¹是芳基或杂芳基。

54.根据权利要求50-53中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，R¹选自由以下的基团组成的组：芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

55.根据权利要求50-54中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，R¹是苯基。

56.根据权利要求51-55中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，含氮的杂环是哌嗪基。

57.根据权利要求51-55中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，含氮的杂环是哌啶基。

58.根据权利要求51-55中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，含氮的杂环是吗啉基。

59.根据权利要求50-58中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的对治疗多发性骨髓瘤有效的化合物是如通式(III)所示的化合物：

60.根据权利要求50-58中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的对治疗多发性骨髓瘤有效的化合物是如通式(IV)所示的化合物：

61.一种治疗患者患有的多发性骨髓瘤的药物组合物，包括给予患者有效量的如以下结构式所示的化合物A：1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮：

或其药学上可接受的盐。

62.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是第I期多发性骨髓瘤。

63.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是第II期多发性骨髓瘤。

64.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是第III期多发性骨髓瘤。

65.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是无症状的多发性骨髓瘤。

66.根据权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述的无症状多发性骨髓瘤是郁积型多发性骨髓瘤。

67.根据权利要求65所述的药物组合物，其特征在于，所述的无症状多发性骨髓瘤是无痛性多发性骨髓瘤。

68.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是有症状的骨髓瘤。

69.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。

70.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是反应性多发性骨髓瘤。

71.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是稳定的多发性骨髓瘤。

72.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。

73.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是复发的多发性骨髓瘤。

74.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是顽固性多发性骨髓瘤。

75.根据权利要求41或61所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括给予患者有效量的至少一种治疗剂，该治疗剂选自由以下组成的组：硼替佐米(万珂)、美法仑、***、长春新碱、卡莫斯汀、环磷酰胺、***、沙利度胺、阿霉素、顺铂、足叶乙甙和阿糖胞苷。

76.如权利要求75所述的组合物，其特征在于，所述的治疗剂是万珂。

77.如权利要求75所述的组合物，其特征在于，所述的治疗剂是美法仑。

78.如权利要求41或61所述的组合物，其特征在于，该患者正接受放射治疗。

79.如权利要求41或61所述的组合物，其特征在于，该患者准备进行干细胞移植。

80.如权利要求41或61所述的组合物，其特征在于，该患者正在接受干细胞移植。