CN101558313A - 通过机械地移动至少一个磁体来将磁力应用到生物传感器表面的*** - Google Patents

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Abstract

一种用于生物传感器或生物***的磁***，其中，与分子互作用的磁粒子被引入到磁场中，以便通过磁引力或斥力影响磁粒子。通过使至少一个磁体的磁极相对于传感器或至少传感器表面作机械移动来改变外磁场，使得在朝向传感器表面的有效引力以及远离传感器表面的有效斥力之间进行磁力的切换。

Description

通过机械地移动至少一个磁体来将磁力应用到生物传感器表面的***
发明领域
本发明涉及用于生物传感器的磁***。
发明背景
基于磁珠检测的生物传感器具有用于生物分子诊断的期望性能，例如速度、敏感度、特异性、集成性、易于使用和成本方面。
生物传感器中一个重要的测定步骤就是所谓的严格性步骤，该步骤中由于弱的生化结合和强的生化结合而在信号之间产生差别。在这种步骤中，磁粒子，在下文中也称作磁珠，被置于应力下以便测试粒子与生物传感器的生物活性传感器表面之间的生物结合强度，这可以辨别被特定结合到传感器表面的磁粒子和非特定结合到传感器表面的磁粒子。
从US2004/0219695A1进一步得知使用磁场或电场将以磁或电活性粒子标示的分子吸引到结合位置和/或从传感器区域去除无约束标示的分子。
对于磁生物传感器的应用，已经提出使用样本容室外面的、用于清洗步骤的外场生成装置(线圈)，在该处将过量的磁粒子去除。为了在样本容室中的磁粒子上产生合理的力需要大磁场和相应的大磁场梯度，并且必须采取专门的措施以便不影响磁传感器的性能并避免磁珠群聚——磁粒子的聚集。
电磁体由具有高导磁率材料(例如铁氧体材料)的芯和缠绕在该芯周围的大量金属线构成，这具有如下一些优点：
-外部(电)磁体具有相对大的互作用范围，其允许收集来自大反应室的磁珠。
-可以在具有外磁体的构造中产生均匀的场梯度，这在进行严格性步骤中是至关重要的。
但是该构造还有一些明显的缺陷：
-只能产生相对低的磁场(对于3mm的芯径和具有约5A峰值电流的100个绕组来说大约0.1T)。在手持式应用中(例如路边药物滥用测试仪)所需要的高峰值电流是非常麻烦的。
发明概述
本发明的目的在于实现一种用于生物传感器的紧凑且有效的磁***。
对于用在生物传感器中的磁***来说，通过专利权利要求1的特征来实现所述目的。
此***或设备的其它实施例的特征在于从属权利要求2-15。
本发明的基本思想和功能是，通过磁引力或斥力来影响磁珠，其中至少一个磁体的磁极可以相对于传感器或至少传感器表面机械地移动。
在本发明中，提出使用特殊的磁***，其中磁力可以在朝向传感器表面的有效引力和背离传感器表面的有效斥力之间切换。
在第一实施例中，包括至少一个磁体的机械支撑体相对于传感器或传感器芯片是可移动的。在优选实施例中，可移动的机械支撑体包括两个磁极，该磁极与传感器和盒体一起布置在公共轴上。通过改变机械支撑体的位置，可以改变传感器到每个磁极之间的距离。
在另一实施例中，传感器被物理地耦合到盒体且在两个磁极之间可线性移动，该磁极彼此相邻地与传感器和盒体一起布置在公共轴上。
又一实施例公开了两个永磁体中的至少一个可以从所述公共轴之外的位置线性移动到与该轴一致的位置，反之亦然。
公开了再一替选实施侧，其中通过所述一个或多个磁体的绕轴移动或者旋转移动来实现从轴的旁边移动到与轴一致，反之亦然。
又一实施例公开了可以有效实现旋转移动或绕轴移动的结构。磁体的旋转移动或绕轴移动通过将磁体中的至少一个布置在盘上的偏心位置上来实现，该盘的旋转轴平行于该磁体的轴。
在上述实施例的所有可选方案中，当永磁体移动或者绕轴转动或旋转到传感器位置的磁轴之外时，将产生高磁力的磁旁路。这种磁旁路通过每个永磁体一个C-环型磁路来实现，其中当永磁体移动到磁轴之外时，永磁体移动到C-环的磁极之间的空间中，其中C-环平行于上述磁轴布置，从而当永磁体在磁轴位置之外旋转或移动或绕轴转动时对所述磁场进行旁路。在最后的实施例中，磁旁路通过每对磁体一个C-环型磁路来实现，具有两个开口空间，当永磁体在传感器的磁轴位置之外移动时，永磁体在这两个开口空间中移动或绕轴转动或旋转。
详细的实施例在附图中显示并在下面描述。
附图说明
本发明的不同实施例在图1至图5中示出。图6和图7分别示出了与生物传感器或生物***有关的测定装置以及通过磁***获得的测量结果。
图1示出了磁***的示意性侧视图，其具有布置在机械支撑体上的两个磁体，该磁体可相对于具有传感器的盒体移动，从而产生到具有传感器的盒体的磁场，图1示出了具有传感器的盒体相对于磁体的两个位置。
图2示出了类似于图1的磁***，其具有相对于具有传感器的盒体可移动的单个C-型磁体。
图3示出了类似于图1的磁***，其中两个电流所穿过的电磁体改变了这两个电流之间的电流强度比率。
图4a示出了另一实施例中的磁***的示意性侧视图，该实施例中，永磁体从邻近传感器的位置A移动到C-型磁体处的位置B，其中永磁体和C-型磁体形成基本上闭合的环和闭合的磁路。
图4b示出了根据图4a的位置B处的磁***的示意性侧视图，其中永磁体和C-型磁体形成基本上闭合的环和闭合的磁线路。
图5示出了具有布置在绕轴旋转的磁盘上的永磁体的磁***的示意性侧视图和可旋转磁盘的平面图。
图6示出了测定装置的两个示意图，其具有已安装的抗原和具有结合到抗原的所附抗体的磁粒子、以及用于去除未结合的磁粒子的磁体。
图7示出了在通过磁体清洗传感器工序之前(在左边)和清洗传感器之后(在右边)所测量的发光矩形图。
具体实施方式
图1示出了具有第一磁体1和第二磁体2的第一实施例，它们都布置在可移动的机械支撑体9上。包括传感器3的盒体4布置在机械支撑体9附近，在图1中传感器3位于盒体4下面。传感器3用于测量磁粒子15的浓度作为一些参数的指示，例如作为流体中抗体的量。因此，传感器3可以称为生物传感器。盒体4尤其包括将通过所溶解的磁粒子15进行分析的流体，磁粒子15也称为磁珠。为了将磁粒子15或磁珠向传感器3或传感器芯片的表面吸引，或从传感器3或传感器芯片的表面驱离磁珠，产生磁场的两个磁体1、2附着到可移动的C-型机械支撑体9。第一磁体1布置在传感器3的下方，第二磁体2布置在传感器3的上方，如图1所示。通过改变机械支撑体9的z-方向，磁体1、2之一的磁场在传感器3处变得显著。在位置1，在图1的左侧示出，通过传感器3下方的第一磁体1将磁粒子15向传感器表面吸引。在位置1，C-型机械支撑体9位于方向z的较高位置，方向z通过双向箭头来定义。在位置1，传感器3接近第一磁体1且远离第二磁体2。在位置2，U-型机械支撑体9位于方向z的较低位置。在位置2，传感器3接近第二磁体2且远离第一磁体1。在位置2，通过第二磁体2将磁粒子15从传感器表面拉离。将磁粒子15从传感器表面去除的步骤也称作清洗。至少一个磁体1、2可以是永磁体13或电磁体。除上述外，由于传感器3被定位成沿z-轴(其中磁场的x和y梯度为零)移动，因此，在图1、2、3中，面内(x和y)场分量一般可以是最小的。
在根据图1的实施例中永磁体和电磁体都是可以使用的。图2和3示出了其它可选实施例。
在图2所示的实施例中，使用单个C-型磁体12代替图1中所示的两个磁体1、2。C-型磁体12被结合到机械支撑体9中，其端部伸出机械支撑体9之外。安装在机械支撑体9处的整个C-型磁体12可相对于传感器3和盒体4移动。盒体4对C-型磁体12的相对移动意味着盒体4在z方向上向上或向下移动，而C-型磁体12保持位置，或者C-型磁体12在z方向上向上或向下移动，而具有传感器3的盒体4保持其位置。
在图3中示出了一实施例，其中，改变第一磁体1和第二磁体2之间的电流平衡来改变磁场以便迫使磁粒子15朝向传感器表面或远离该表面移动，在本实施例中磁体限定为电磁体。穿过磁体1、2的电流I1、I2中至少一个的强度是受控的。在位置1(在图3的左侧示出)，位于下面的第一磁体1处的电流强度I1高于位于上面的第二磁体2处的电流I2。在位置2(在图3的右侧示出)，位于下面的第一磁体1处的电流强度I1小于位于上面的第二磁体2处的电流I2。由第一磁体1和第二磁体2产生的磁场在基本上位于第一磁体1和第二磁体2之间的区域中施加作用力，该区域中容纳具有磁粒子15和将被检测的流体的盒体4。通过该装置，在位置1的情况下，盒体4中的磁粒子15被拉向传感器3，而在图3右侧的位置2的情况下，磁粒子15从传感器3被拉离。
图4a、图4b示出了使用强永磁体13的有利实施例，一个永磁体13与图4a左侧的C-型磁体12有关，另一个永磁体13与右侧的C-型磁体12有关。C-型磁体12类似于图2的实施例中的C-型磁体12。在图4a、图4b中，C-型磁体12未用机械支撑体9支撑，而是形成自我支撑。在两个C-型磁体12之间布置盒体4，该盒体4具有反应室以及用于测量盒体4中磁粒子15量的传感器3。在图4a中的位置A中，由于永磁体13靠近传感器3，来自永磁体13的磁场将在盒体4内传感器3或传感器芯片上的反应室内引起激励。这可以是向传感器3的方向(即图4a中向下的方向)吸引，或者是从传感器3拉离(清洗)，即图4a中向上的方向，这取决于永磁体13的极性。对于分析盒体中流体的后续步骤来说，永磁体13的影响必须消除。在永磁体13的情况下，通过去除永磁体13来消除其影响。
在去除永磁体13期间，通常需要解决两个问题：
a)必须将强永磁体13移动一个大的距离，以便在永磁体13位于远离传感器3的位置时避免来自该磁体的任何杂散磁场影响传感器3。
b)在读取设备中需要机械移动。
这些问题的解决方案是在永磁体13位于距离传感器3较大距离的位置的情况下，参考图4b中所示的位置B，将永磁体13放置在磁闭环中。将永磁体13从接近盒体4和传感器3的位置移动到远离盒体4和传感器3的位置，由此在后面的位置中，永磁体13的每一个基本上使C-型磁体12的磁极之间的空隙闭合，从而大致产生闭合磁路。实际上，永磁体13的所有磁场线此时将穿过在本例中通过C-型磁体12提供的磁路5，这样几乎有效地终止了其对磁生物传感器或传感器3的影响。磁***的结构应该是永磁体13和C-型磁体12之间的边缘处的气隙尽可能的小且由这些气隙导致的杂散磁场最小。也就是说，当不使用永磁体13或不使其有效时，通过将永磁体13移动到磁路的间隙中使C-型磁体12的空隙闭合，从而使磁场线被带入磁旁路。产生磁路5的每个C-型磁体12优选由未示出剩余磁化强度的高导磁材料制成。
因此建议使用小的强永磁体13(例如FeNdB；钕铁硼)并线性地或旋转地机械移动这些永磁体13，使其从靠近传感器3的位置A移动到离开传感器3较大距离处的位置B。
使用外部永磁体13的优点在于：
-永磁体13不会引起任何功耗。
-永磁体13可以产生大约1-2特斯拉(Tesla)的较大磁场(和场梯度)。
此外，一些机械驱动装置也是可以的。一个可能的实施例在图5中示出，其中永磁体13放置在旋转盘7中或其上。旋转盘7沿螺栓8旋转，并通过该旋转，移动所附的永磁体13到靠近传感器3的位置(称为位置A)处以及远离传感器3使C-型磁体12的空隙闭合的第二位置(称为位置B)处。优选地，致动机构在两个可能位置A和B中是双稳态的(参见图4)。
只应需要小而弱的机械驱动将永磁体13从位置A移动到位置B，反之亦然。例如，这种结构在光存储器中是已知的，用来在双读取或双写入驱动的光学路径中移动CD或DVD透镜。在本技术领域这种致动器有时称作“极性致动”。
使用上述装置可以在不使用用于将磁粒子15从传感器3清洗走的流体的情况下，完成用于去除不需要的磁粒子15的清洗步骤。通过适当平板进行的竞争分析试验表明，对接面(～1.5mm)上的永磁体13(在表面处为～1.2T)可以很好地辨别特定和非特定结合的磁粒子15。
图6示出了测定装置的两个示意图，该测定装置具有已安装的抗原20和磁粒子15以及为了去除未结合磁粒子15的磁体1，磁粒子15具有结合到抗原20的所附抗体。通常，测定装置受控于被检测的流体，在该流体中磁粒子15、抗体16和抗原20被溶液溶解。测定装置在适当的平板中实现，其中表面18覆盖有抗原20，当覆盖有抗体16的磁粒子15一旦到达表面18就可以结合到抗原上。这个结合过程可以利用表面18之下的磁体(未示出)来加速。在图6的右侧，为了将未结合的磁粒子15从溶液捕获出，将磁体1放置在表面18之上一段距离处。未通过抗体16结合到表面18处的抗原20的磁粒子15被强制移动到磁体1，在图6的右侧示出。在该清洗步骤之后，不期望的磁粒子15足够远离表面18，这些磁粒子在后续的测量结合到表面18的磁粒子15的量的检测步骤中将不被检测。通常，检测所结合的磁粒子作为结合到磁粒子15的抗体16的量的指示。后续的检测步骤可以基于磁检测、光学检测、声学检测或其它检测技术。
图7示出了发光测量的矩形图，其中左侧为通过磁体1、2、12、13清洗传感器3的步骤之前所测得的，称为原级的，右侧为清洗传感器3之后所测得的，称为漂布的。通过辣根过氧化酶(HRP)-标记的次级抗体16来标示保持在表面18上的磁粒子15。HRP是一种对鲁米诺(发光氨)转换进行催化的酶，其释放可被光学检测的光子。根据鲁米诺的培养来测量发光，这是在本例中当鲁米诺结合到磁粒子15上(相当于图6所示的抗体16结合到磁粒子15上)时，对表面18上的磁粒子15的量的测量。作为具有上述磁***装置的测定装置的处理结果，显著地降低了光学检测信号。在右边(漂布的)，只测到由结合的磁粒子15产生的信号，仍存在于左侧的未结合的磁粒子15被去除了且不再对光信号有贡献。
以上详细实施例中的元件和特征的特定组合只是示例性的；这些教导与其他教导的更换和取代也是可以清楚预期的。本领域技术人员将意识到，在不脱离所要求的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对在此描述的示例进行改变、修改和其他实现方式。因此，前面的描述仅仅是示例且不在于限制本发明。本发明的范围在以下权利要求和其等同物中限定。此外，在说明书和权利要求中使用的参考符号并不限制所要求的本发明的范围。
参考符号：
1  第一磁体
2  第二磁体
3  传感器
4  盒体
5  磁路
7  旋转盘
8  螺栓
9  机械支撑体
12 C-型磁体
13 永磁体
15 磁粒子
16 抗体
18 表面
20 抗原

Claims (9)

1.一种用于生物传感器或生物***的磁***，其中磁粒子(15)被引入到磁场中，以便通过磁引力或斥力影响磁粒子，其中至少一个磁体(1，2，12，13)相对于传感器(3)或至少传感器表面的位置机械地移动。
2.根据权利要求1的磁***，特征在于传感器(3)直接物理地耦接于包括将被分析的生物材料的盒体(4)。
3.根据权利要求1的磁***，特征在于通过在机械支撑体(9)上布置至少两个磁体(1，2)，该至少两个磁体(1，2)能够同时相对于传感器(3)和盒体(4)移动。
4.根据权利要求2的磁***，特征在于传感器(3)和盒体(4)在磁体(1，2，12)的两个磁极之间是可线性移动的，上述磁极彼此邻近地布置在公共轴上。
5.根据权利要求4的磁***，特征在于两个永磁体(13)中的至少一个从该公共轴之外的位置线性移动到与该公共轴一致的位置，反之亦然。
6.根据权利要求4的磁***，特征在于通过永磁体(13)中至少一个的绕轴移动或旋转移动来实现从公共轴之外的位置到与公共轴一致的位置的移动，反之亦然。
7.根据权利要求6的磁***，特征在于通过将永磁体(13)布置在旋转盘(7)上的偏心位置来实现永磁体(13)的旋转移动或绕轴移动，该旋转盘(7)的旋转轴与磁体(1，2，12)的轴平行。
8.根据权利要求5、6或7之一的磁***，特征在于对每个永磁体(13)布置一个C-型磁体(12)，其中将永磁体(13)移动到C-型磁体(12)的磁极之间的空隙中从而通过产生闭合磁路(5)对所述磁场进行旁路。
9.根据前述权利要求之一的磁***，特征在于永磁体(13)由具有高剩磁的材料例如FeNdB制成。
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