CN101554481B - 用于spect和mri的双功能显像剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于SPECT、MRI的双功能显像剂。本发明提供的用于SPECT和MRI的双功能显像剂，是由99mTc与磁共振对比剂结合而成的化合物。本发明提供的用于SPECT和MRI的双功能显像剂，灵敏度高、空间分辨率高、准确性高、标记简便，能同时实现两种影像设备探测、减少注射次数、减少用药量、节约检查时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种医学影像显像剂，尤其涉及一种适用于SPECT、MRI的双功能显像剂。
背景技术
核医学显像是探测进入体内的放射性药物而成像的技术。核医学显像的设备主要有单光子发射型计算机断层(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)和正电子发射型计算机断层(Positron Emission Tomography，PET)。核医学显像的原理：用于显像的放射性药物在体内特定组织器官浓集，由于它发射能穿透组织的核射线(γ射线)，用放射性核素显像仪(SPECT、PET等)在体外获得脏器或病变的影像。
不同脏器功能所用显像剂常不同，在众多的放射性核素中，放射性核素锝[99mTc]有理想的核物理性能，其半衰期为6.02h，发射140keV的γ射线，是临床核医学无可替代的核素。常用的放射性药物高锝[99mTc]酸钠注射液、锝[99mTc]依替菲宁(99mTc-etifenin，简称99mTc-EHIDA)、锝[99mTc]亚甲基二膦酸盐(99mTc-Methylenediphosphonate，简称99mTc-MDP)、锝[99mTc]司它比注射液(99mTc-Sestamibi，简称99mTc-MIBI)、锝[99mTc]喷替酸盐注射液(99mTc-Pentetate，简称99mTc-DTPA)、锝[99mTc]植酸盐注射液(99mTc-Phytate，简称99mTc-Phy)等。
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同的共振信号来成像的一种医学影像诊断技术。磁共振成像所用仪器包括射频发生器及磁共振信号接收器，当射频发生器发出射频脉冲对被测物体内自旋并产生有磁矩的原子核(人体内此类原子核主要为H质子)进行激发，该原子核就会吸收能量而共振，即产生磁共振现象；当射频发生器停止发射射频脉冲，该原子核会把所吸收的能量释放出来，其相位和能级恢复到激发前的状态。这一过程称为驰豫过程(Relaxation Process)，所经历的时间称为驰豫时间(Relaxation Time)。这些相位和能级变化所产生的信号被磁共振信号接收器接收，经计算机处理后转变成反应原子核运动特征的解剖结构信息。
磁共振信号的强弱取决于组织内水的含量和水分子中质子的弛豫时间，使用磁共振成像对比剂(Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent，MRI对比剂)能改变局部组织MR信号，提高驰豫速率，缩短驰豫时间，有助于提高病理组织与正常组织之间的对比性，从而提高图像清晰度及病灶检出率。
目前应用于临床诊断的MRI对比剂，根据其作用的不同和磁化率的强弱分为抗磁性对比剂、顺磁性对比剂、超顺磁性对比剂和铁磁性对比剂。钆螯合物类MRI对比剂是最早发现的一类顺磁性MRI对比剂，也是目前应用最广泛的MRI对比剂，主要有Gd-DTPA(马根维显，Magnevist)、Gd-DTPA-二葡甲胺、Gd-DOTA(多它灵，Dotarem)、Gd-DTPA-BMA(钆二胺，欧乃显，Omniscan)、Gd-HP-DO3A(钆特醇，Prohance)、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-DTPA-叶酸，超顺磁性对比剂如AMI-227(Ferumoxtran，Sinerem，Combidex)超小型氧化铁胶体，铁磁性MRI对比剂如柠檬酸铁铵等。
核医学显像可同时提供脏器或组织的功能和结构变化，有助于疾病的早期诊断；可用于定量分析；具有较高的特异性；安全、无创，但对组织结构的分辨率差。磁共振成像具有高的空间分辨率，能给出准确的解剖结构信息，但灵敏度差。核医学显像和磁共振成像二者具有很强的技术互补性，在临床实践中，往往需要在分别对患者作了核医学显像和磁共振成像后，临床医师综合二者的详细图像后才能得出最终的诊断和治疗。由于核医学显像和磁共振成像的原理不同，所使用的显像剂或对比剂不同，患者在进行这两项检查时，需要分别注射不同的药物，要花费较长的检查时间，并且要注入较大剂量的药物，增加了药物所带来的副作用的风险。因而研制出一种能同时实现SPECT、MRI显像检查的双功能显像剂，将具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中尚未有能同时实现SPECT、MRI显像检查的双功能显像剂的不足，提供了一种灵敏度高、空间分辨率高、准确性高、标记简便的能实现SPECT、MRI均能探测的双功能显像剂。本发明的另一目的在于提供该双功能显像剂的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明人经过一系列试验研究，提供了以下技术方案：
一种用于SPECT和MRI的双功能显像剂，其特征在于它是由99mTc与磁共振对比剂结合而成的化合物。
所述磁共振对比剂为钆螯合物类顺磁性对比剂，可以是Gd-DTPA、Gd-DTPA-二葡甲胺、Gd-DOTA、Gd-DTPA-BMA、Gd-HP-DO3A、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-DTPA-叶酸、Gd-BOPTA中的任意一种。由99mTc标记所得的相应双功能显像剂为99mTc-Gd-DTPA，99mTc-Gd-DTP-A二葡甲胺，99mTc-Gd-DOTA，99mTc-Gd-DTPA-BMA，99mTc-Gd-HP-DO3A，99mTc-Gd-DTPA-聚赖氨酸，99mTc-Gd-DTPA-叶酸，99mTc-Gd-BOPTA。
所述的用于SPECT和MRI的双功能显像剂，可采用以下制备方法：
一种用于SPECT和MRI的双功能显像剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、在密闭反应容器中加入磁共振对比剂和亚锡盐；
(2)、调节反应体系pH在2-5.5之间；
(3)、向密闭反应容器中充入液氮冷却干燥，将上述反应物制备成冻干药盒；
(4)、向冻干药盒中加入高锝酸盐溶液，水浴加热使反应温度在20℃-100℃，反应156-0分钟，所得溶液即为双功能显像剂。
在具体实践中可按下述方法、用量制备：
(1)、称取10-100mg磁共振对比剂放入密闭反应容器，向密闭容器中加入亚锡盐1.0-2.0mg；
(2)、调节反应体系pH值至2.0-5.5；
(3)、向上述密闭反应容器中充入液氮冷却干燥，将上述反应物制备成冻干药盒；
(4)、向冻干药盒中加入37-1850MBq高锝酸盐溶液0.5-2mL，充分混匀，于20℃-100℃水浴中反应15-60分钟，所得溶液即为99mTc-Gd-DTPA双功能显像剂。
所述亚锡盐为氯化亚锡、氟化亚锡、柠檬酸亚锡或焦磷酸亚锡中的任意一种。
所述高锝酸盐为Na99mTcO4。
金属离子钆[Gd3+]有7个未成对电子，自旋磁矩大，电场对称，弛豫效率高，顺磁性很强，能显著缩短周围组织驰豫时间，是设计MRI对比剂的理想选择。但是，游离水合Gd3+不能与静脉血相容，易沉淀析出，毒性大。游离的钆离子与螯合剂形成配合物后毒性大为减小，安全系数高。多氨多羧化合物的阴离子如-COO-、-NH- 2等，能与金属离子钆[Gd3+]的未成对电子配位，形成的配合物在血液与体液中高度稳定，从而使配合物毒性降低。临床常用的多氨多羧化合物类螯合剂，如二乙三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及它们的衍生物。现临床常用的用于MR对比成像的钆螯合物类顺磁性对比剂，有Gd-DTPA、Gd-DTPA-二葡甲胺、Gd-BOPTA、Gd-DTPA-BMA、Gd-DOTA、Gd-HP-DO3A、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-DTPA-叶酸等。
多氨多羧化合物类螯合剂含有多个羧基或氨基，其阴离子如-COO-、-NH- 2容易与金属离子合成不同化合物。多氨多羧化合物类螯合剂与金属钆形成的磁共振对比剂中的阴离子如-COO-、-NH- 2与99mTc结合，则能够使磁共振对比剂被99mTc标记，用于核素显像。
磁共振对比剂、还原剂、pH值、反应温度和反应时间等因素均会影响标记效率，本发明人经过一系列试验研究，确定能标记所需最佳标记条件，最终成功应用99mTc标记了MRI对比剂，主要标记了钆螯合物类顺磁性对比剂，获得新的由99mTc标记的显像剂99mTc-Gd-DTPA，99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺，99mTc-Gd-DOTA，99mTc-Gd-DTPA-BMA，99mTc-Gd-BOPTA，99mTc-Gd-HP-DO3A，99mTc-Gd-DTPA-聚赖氨酸，99mTc-Gd-DTPA-叶酸。上述显像剂中，其99mTc能被SPECT显像，其Gd为MRI对比剂金属，同一显像剂获得的两种影像融合提供了完美的影像学信息，为肿瘤的早期诊断、治疗监测提供有效的方法；是SPECT-MRI仪的一种新型双功能显像剂，将在肿瘤诊断、治疗监测、药物研发方面具有重要应用价值。此外Gd-DTPA类标记物被99mTc标记后容易行放射性示踪，研究其在生物体内的分布、代谢及变化。
本发明制得的99mTc-钆化合物药盒，用氯化亚锡、氟化亚锡、柠檬酸亚锡或焦磷酸亚锡作为还原剂，制备成一步法药盒(一次加99mTcO4 -即可完成标记)，易于生产供应。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的用于SPECT和MRI的双功能显像剂，是由99mTc与磁共振对比剂结合而成的化合物，99mTc发射γ射线，能够行SPECT显像；其Gd具有顺磁性，是临床最常用对比剂金属离子，可以行MRI对比增强成像。99mTc的标记磁共振对比剂能够同时行磁共振成像与核医学显像。本发明99mTc标记磁共振对比剂标记物药盒能够行生物分布研究，极微量的99mTc很容易被γ计数器测定，了解标记磁共振对比剂在生物体内的分布、代谢及变化过程。
本发明制备的用于SPECT和MRI的双功能显像剂，用纸层析法测定其放射化学纯度，以新华1号层析纸作支持物，质量分数为0.9％的生理盐水和丙酮作展开剂，测得其标记率为98％以上，得到的图像质量好，灵敏度高、空间分辨率高、准确性高、标记简便，适合用于诊断。能同时实现两种影像设备探测、可减少注射次数、减少用药量、节约检查时间。
附图说明
图1正常家兔99mTc-Gd-DTPA肾动态显像。
图2正常家兔99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺肾动态显像。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 99mTc-Gd-DTPA显像剂
本实施例的99mTc-Gd-DTPA显像剂的由以下方法制备而得：
称取10mg Gd-DTPA放入密闭反应容器，加入SnCl2 1.0mg，调节反应体系pH值至4.0。向上述密闭反应容器中充入液氮冷却干燥，将上述反应物制备成冻干药盒。向冻干药盒中加入新鲜淋洗的Na99mTcO4溶液37-1850MBq(0.5-2mL)，充分混匀，于20℃-45℃水浴中反应20-45分钟，所得溶液即为99mTc-Gd-DTPA双功能显像剂。
用TLC测定所得99mTc-Gd-DTPA显像剂的标记率，在展开剂0.9％生理盐水中99mTc-Gd-DTPA的Rf为0.9-1.0，在丙酮中Rf为0-0.1。计算99mTc-Gd-DTPA标记率为98.7％。室温放置6h内，标记率96％。
实施例2 99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺显像剂
99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺标记物的制备：称取10mg Gd-DTPA-二葡甲胺，加入SnF2 1.0mg，调节反应体系pH值至2.0，充氮冷却干燥，制备成冻干药盒。向冻干药盒中加入新鲜淋洗的Na99mTcO4溶液37-1850MBq(0.5-2mL)，充分混匀，于室温下的水浴中反应30-45分钟，所得溶液即为99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺双功能显像剂。用TLC测定其标记率，在展开剂0.9％生理盐水中99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺中Rf为0.9-1.0，在丙酮中Rf为0-0.1。计算99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺标记率为98.0％。室温放置6h内，标记率95.6％。
实施例3 99mTc-Gd-BOPTA显像剂
99mTc-Gd-BOPTA标记物的制备：称取10mg Gd-BOPTA，加入柠檬酸亚锡1.0mg，调节反应体系pH＝3.0，充氮冷却干燥，制备成冻干药盒。向冻干药盒中加入新鲜淋洗Na99mTcO4溶液37-1850MBq(0.5-2ml)，充分混匀，室温-45℃水浴中反应20-45分钟。用TLC测定其标记率，99mTc-Gd-BOPTA标记率大于98.0％。
实施例4 99mTc-DTPA-BMA显像剂
称取20mg Gd-DTPA-BMA于密闭反应容器中，加入焦磷酸亚锡1.2mg，调节反应体系pH值至3.5。向上述密闭反应容器中充入液氮冷却干燥，将上述反应物制备成冻干药盒。向冻干药盒中加入新鲜淋洗的Na99mTcO4溶液37-1850MBq(0.5-2mL)，充分混匀，将药盒置室温-45℃水浴中反应15-45分钟，所得溶液即为99mTc-Gd-DTPA-BMA双功能显像剂。99mTc-Gd-DTPA-BMA标记率大于98.0％。
实施例5 99mTc-Gd-DOTA显像剂
99mTc-Gd-DOTA标记物的制备：称取10mg Gd-DOTA于密闭反应容器中，加入SnCl21.0mg，调节反应体系pH值至4.0。充氮冷却干燥，制备成冻干药盒。冻干药盒，加入新鲜淋洗Na99mTcO4溶液37-1850MBq(0.5-2mL)，充分混匀室温-45℃水浴中反应15-45分钟。99mTc-Gd-DOTA标记率大于98.0％。
实施例6 99mTc-Gd-HP-DO3A显像剂
99mTc-Gd-HP-DO3A标记物的制备：称取100mg Gd-HP-DO3A，加入SnCl2 2.0mg，pH＝4.5，充氮冷却干燥，制备成冻干药盒。冻干药盒，加入新鲜淋洗Na99mTcO4溶液37-1850MBq(0.5-2mL)，充分混匀室温-45℃水浴中反应20-45分钟。99mTc-Gd-HP-DO3A标记率大于98.0％。
下面以试验例进一步说明本发明的双功能显像剂的有益效果。
试验例1
正常家兔99mTc-Gd-DTPA肾动态显像(见附图1)：家兔耳缘静脉注射99mTc-Gd-DTPA18.5-37MBq/0.1-0.2ml，SPECT仪，配通用平行孔准直器，选择肾动态显像模式，双时相采集。标记物99mTc-Gd-DTPA主要经肾脏***，其它脏器摄取低。
试验例2
正常小鼠99mTc-Gd-DTPA体内生物分布：99mTc-Gd-DTPA注射后1min为14.79±9.77％ID·g-1。各时间点肾脏摄取高，心脏、肝脏、脾和肺有少量分布，脑组织分布最少。具体结果见表1：
表1 99mTc-Gd-DTPA小鼠体内的生物学分布
试验例3
正常家兔99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺肾动态显像(见附图2)：家兔耳缘静脉注射99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺18.5-37MBq/0.1-0.2ml，SPECT仪，配通用平行孔准直器，选择肾动态显像模式，双时相采集。标记物99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺主要经肾脏***，半排时间小于10min。其它脏器摄取低。
试验例4
正常小鼠99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺体内生物分布：99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺注射后1min为14.79±9.77％ID·g-1。各时间点肾脏摄取高，心脏、肝脏、脾和肺有少量分布，脑组织分布最少。
表2 99mTc-Gd-DTPA-二葡甲胺小鼠体内的生物学分布
Claims (6)
1.一种用于SPECT和MRI的双功能显像剂，其特征在于它是由99mTc与磁共振对比剂结合而成的溶液，所述磁共振对比剂为Gd-DTPA、Gd-DTPA-二葡甲胺、Gd-DOTA、Gd-DTPA-BMA、Gd-HP-DO3A、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-DTPA-叶酸、Gd-BOPTA中的任意一种，由99mTc标记所得的相应双功能显像剂为99mTc -Gd-DTPA、99mTc -Gd-DTPA-二葡甲胺、99mTc -Gd-DOTA、99mTc -Gd-DTPA-BMA、99mTc -Gd-HP-DO3A、99mTc -Gd-DTPA-聚赖氨酸、99mTc -Gd-DTPA-叶酸或99mTc Gd-BOPTA。
2.一种用于SPECT和MRI的双功能显像剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）、在密闭反应容器中加入磁共振对比剂和亚锡盐；
（2）、调节反应体系pH在 2-5.5之间；
（3）、向密闭反应容器中充入液氮冷却干燥，将上述反应物制备成冻干药盒；
（4）、向冻干药盒中加入高锝酸盐溶液，水浴加热使反应温度在20℃-100℃，反应15-60分钟，所得溶液即为双功能显像剂；
步骤（1）中所述磁共振对比剂为Gd-DTPA、Gd-DTPA-二葡甲胺、Gd-DOTA、Gd-DTPA-BMA、Gd-HP-DO3A、Gd-DTPA-聚赖氨酸、Gd-DTPA-叶酸、Gd-BOPTA中的任意一种。
3.权利要求2所述的一种用于SPECT和MRI的双功能显像剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）、称取10-100mg 磁共振对比剂放入密闭反应容器，向密闭反应容器中加入亚锡盐1.0-2.0 mg；
（2）、调节反应体系pH值至2.0-5.5；
（3）、向上述密闭反应容器中充入液氮冷却干燥，将上述反应物制备成冻干药盒；
（4）、向冻干药盒中加入37-1850MBq高锝酸盐溶液0.5-2 mL，充分混匀，水浴加热使反应温度在20℃-100℃，反应15-60分钟，所得溶液即为99mTc-Gd-DTPA双功能显像剂；
步骤（1）中所述磁共振对比剂为Gd-DTPA。
4.权利要求2或3所述的用于SPECT和MRI的双功能显像剂的制备方法，其特征在于：
所述亚锡盐为氯化亚锡、氟化亚锡、柠檬酸亚锡或焦磷酸亚锡。
5.权利要求2或3所述的用于SPECT和MRI的双功能显像剂的制备方法，其特征在于：
所述高锝酸盐为Na99mTcO4。
6.根据权利要求1所述的用于SPECT和MRI的双功能显像剂，其特征在于：所述SPECT和MRI的双功能显像剂应用于SPECT、MRI或SPECT-MRI成像。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110413 Termination date: 20190519 |