CN101549075B - 一种治疗乳腺增生的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗乳腺增生的中药组合物，由下述重量份数的四味原料制得：香附3～10、川芎2～8、橘核2～8、积雪草10～30。本发明还公开了该中药组合物的制备方法。本发明的中药组合物针对肝郁气滞血瘀型乳腺增生病的病机特点，具有其疏肝理气、散结止痛的疗效。本发明的治疗乳腺增生的中药组合物的制剂具有携带服用方便、质量可控、疗效好的特点。

Description

一种治疗乳腺增生的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗乳腺增生的中药组合物及其制备方法。

背景技术

乳腺增生病是乳腺组织一种即非炎症、又非肿瘤的增生性病变，其临床特征为***胀痛、***肿块。本病是以乳腺腺泡、导管的上皮细胞及***增生为基本病理变化的一类疾病的总称，归属于中医“乳癖”的范畴，根据其病因病机，可分为肝郁型、痰瘀型、冲任失调型。乳腺增生的发病目前多认为与内分泌失调和精神因素有关，患者体内***过高、孕激素过少、或两激素间不协调，以及乳腺组织对***过分敏感，均可导致乳腺实质发生增生。

乳腺增生病是青壮年妇女的一种常见病、多发病，占乳腺疾病的首位。随着社会环境、自然环境的变化，生活节奏的加快，竞争意识的增强以及饮食结构的改变，乳腺增生病的发病率有逐年上升的趋势，据国内报道其发病率为10％左右，其中2％～4％可发生囊性增生引发癌变，严重威胁着妇女的身心健康，引起医患双方的高度关注。因此，提高对乳腺增生病的疗效至关重要。

目前西医对乳腺增生病尚无确切有效的治疗方法。临床上一般症状轻微的可不必治疗；症状较重影响工作、生活者，以药物治疗为主，多采用激素替代疗法，但副作用大，且疗效不确切，不巩固，可能会导致内分泌功能的进一步紊乱；对高度增生有恶变倾向者，则采用手术疗法，但复发率高，不易为患者接受。中医治疗本病多采用疏肝解郁、活血祛瘀、软坚散结之法，虽能有一定的疗效，但未从发病的根本入手，即肝肾不足、冲任失调，因而无法达到更好的疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有调理气机、使肝郁可解、气滞可舒、疼痛得止、肿块能消的治疗乳腺增生的中药组合物及其制备方法，解决现有治疗乳腺增生的西医疗法副作用大，多数中医疗法未以肝肾不足、冲任失调的发病根本入手的缺陷。

为实现上述目的，本发明提供的治疗乳腺增生的中药组合物由下述重量份数的四味原料制得：香附3～10、川芎2～8、橘核2～8、积雪草10～30。

本发明的治疗乳腺增生的中药组合物较佳地由下述重量份数的四味原料制得：香附4～8、川芎3～6、橘核3～6、积雪草15～22。

本发明的治疗乳腺增生的中药组合物更加地由下述重量份数的四味原料制得：香附6、川芎4、橘核4、积雪草18。

本发明的治疗乳腺增生的中药组合物的药液、浸膏、药粉等可制成各种口服制剂，较佳地为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液等，更加地为胶囊剂。

本发明还进一步提供上述治疗乳腺增生的中药组合物的制备方法：

1.胶囊剂的制备：

按重量份数称取香附、川芎、橘核、积雪草；将香附加入5～7倍水蒸馏4-6小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用，蒸馏后的药液过滤得滤液A；药渣加4-6倍水煎煮1-2小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10-1.12的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置10-14小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入50-95％的乙醇加热回流提取，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，合并后的滤液C和滤液D减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取，过滤得滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入的乙醇至含醇量为60％，静置10-14小时，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，洗脱液减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入辅料，制成颗粒，干燥，加入上述备用的香附油-β环糊精包合物，混匀，装入胶囊，即得。

2.颗粒剂的制备：

将上述细粉E和细粉F混合均匀，加入辅料，制成颗粒，干燥，干颗粒中加入香附油-β环糊精包合物，混匀，用复合铝袋分装，即得。

3.片剂的制备：

将上述细粉E和细粉F混合均匀，加入辅料，制成颗粒，干燥，干颗粒中加入香附油-β环糊精包合物，混匀，压片，片子分装或包薄膜衣后再分装，即得。

4.口服液的制备：

取胶囊剂制备中减压浓缩后的浸膏J以及稠膏I，合并后加水稀释，再加入常用防腐剂和矫味剂，以水补足全量制成口服液。

其中，上述辅料包括惰性填充剂或稀释剂等，如乳糖、淀粉、糊精、甘露醇等，所用辅料与上述干膏粉的比例为1∶1至10∶1范围内。上述防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠或对羟基苯甲酸酯类，用量为口服液总量的0.01-0.5wt％。上述矫味剂为甜味剂、无糖甜味剂、包合剂、脂性物质或香精等，用量为口服液总量的0.01％-75wt％。

本发明的积极进步效果在于：本发明的治疗乳腺增生的中药组合物针对肝郁气滞血瘀型乳腺增生病的病机特点，具有其疏肝理气、散结止痛的疗效。本发明的治疗乳腺增生的中药组合物的制剂具有携带服用方便、质量可控、疗效好的特点。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例中。

实施例1胶囊剂的制备

称取香附667g、川芎445g、橘核445g、积雪草2000g；将香附加入6倍水蒸馏5小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加5倍水煎煮1.5小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置12小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，合并后的滤液C和滤液D减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍沸水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，洗脱液减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉1倍重量的乳糖，制成颗粒，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，装入胶囊1000粒。

制得的胶囊剂的规格为：0.3g/粒。用法用量为：口服，一次3粒，一日3次。

实施例2胶囊剂的制备

称取香附334g、川芎667g、橘核667g、积雪草2445g；将香附加入7倍水蒸馏6小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加6倍水煎煮2小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.12的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置14小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，合并后的滤液C和滤液D减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍沸水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入85％的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，洗脱液减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉10倍重量的淀粉，制成颗粒，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，装入胶囊1000粒。

制得的胶囊剂的规格为：0.3g/粒。用法用量为：口服，一次3粒，一日3次。

实施例3胶囊剂的制备

称取香附889g、川芎334g、橘核334g、积雪草1667g；将香附加入5倍水蒸馏4小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加4倍水煎煮1小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置14小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，合并后的滤液C和滤液D减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入85％的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液洗脱液减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉5倍重量的糊精，制成颗粒，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，装入胶囊1000粒。

制得的胶囊剂的规格为：0.3g/粒。用法用量为：口服，一次3粒，一日3次。

实施例4胶囊剂的制备

称取香附1112g、川芎223g、橘核223g、积雪草3334g；将香附加入6倍水蒸馏5小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加5倍水煎煮1.5小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置12小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，合并后的滤液C和滤液D减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍沸水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，洗脱液减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉3倍重量的甘露醇，制成颗粒，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，装入胶囊，即得。

实施例5胶囊剂的制备

称取香附445g、川芎889g、橘核889g、积雪草1112g；将香附加入6倍水蒸馏5小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加5倍水煎煮1.5小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.11的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置13小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和D，合并后的滤液C和D减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，洗脱液减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉8倍重量的乳糖，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，装入胶囊1000粒。

制得的胶囊剂的规格为：0.3g/粒。用法用量为：口服，一次3粒，一日3次。

实施例6颗粒剂的制备

按实施例1的处方称取四味；将香附加入6倍水蒸馏5小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加5倍水煎煮1.5小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置12小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍沸水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，减压浓缩至干，粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉6倍重量的淀粉，制成颗粒，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，用复合铝袋分装，制成2000g。

制得的颗粒剂的规格为：6g/袋。用法用量为：口服，一次1袋，一日3次。

实施例7片剂的制备

按实施例1的处方称取四味；将香附加入6倍水蒸馏5小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用；上述药液过滤得滤液A；药渣加5倍水煎煮1.5小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置12小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J，真空干燥，粉碎成细粉E；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍沸水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入85％的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I；过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，减压浓缩至干，粉碎成细粉F；将细粉E和细粉F混合成干膏粉，加入干膏粉2倍重量的甘露醇，制成颗粒，干燥，加入香附油-β环糊精包合物，混匀，压片，片子分装或包薄膜衣后分装，制成1000片。

制得的颗粒剂的规格为：0.3g/片。用法用量为：口服，一次3片，一日3次。

实施例8口服液的制备

按实施例1的处方称取四味；将香附加入6倍水蒸馏5小时，药液过滤得滤液A；药渣加5倍水煎煮1.5小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10的浸膏G，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置12小时，过滤得滤液C；将川芎和橘核加入85％的乙醇加热回流提取两次，第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D，合并滤液C和滤液D，减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏J；将积雪草加水提取三次；第一次加入10倍沸水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时，分别过滤并合并滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏H，之后加入85％的乙醇至含醇量为60％，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏I；混合稠膏J和稠膏I，加水稀释，再加入100g苯甲酸钠和100g香精，以水补足全量10000ml制成口服液。其中，所述防腐剂还可选用其他常用的防腐剂，如苯甲酸、山梨酸、山梨酸钠或对羟基苯甲酸酯类等，用量为口服液总量的0.01％-75wt％；所述矫味剂还可选用其他常用的矫味剂，如甜味剂、无糖甜味剂、包合剂或脂性物质，用量为口服液总量的0.01％-75wt％。

制得的口服液的规格为：10ml/瓶。用法用量为：口服，一次1瓶，一日3次。

效果实施例

本发明针对肝郁气滞血瘀型乳腺增生病的病机特点，根据其疏肝理气、散结止痛治法而组方，仿《丹溪心法》越鞠丸立法之意，理气、活血、散结、止痛诸法并行，辛、温、苦、寒诸药同施，重在调理气机，“理气而不伤血、祛瘀而不伤正”。选用香附、川芎，以疏肝理气解郁、活血行气止痛，以治气郁、血郁之见证；加用行气散结止痛之橘核、解毒消肿之积雪草，组合成方。

本发明中，香附味辛，性微苦、微甘、平，归肝经，辛能散，香能窜，微苦能降，微甘能和，性平而不寒不热，为肝经气分之主药，兼通十二经气分，善于疏肝解郁，调理气机，具有疏肝、理气止痛之功，为妇科常用之品，尤其适用于肝气郁结所致的***胀痛、经行腹痛等症，故为君药。川芎性味辛，性温，归肝胆经，辛香行散，温通血脉，既能活血祛瘀而散结，又能行气开郁而止痛，前人称为“血中之气药”，气郁者宜之，以之为基础，常用于血瘀气滞之证，具有通达气血、活血行气止痛之功，常与柴胡、香附等配伍以治疗肝郁气滞所致诸症，故为臣药。橘核为橘的种子，味苦性平，归肝经，行气散结止痛，常用于肝经所过部位诸症之疼痛结块等证如***结块、睾丸肿痛、疝气等；积雪草味苦、辛，性寒，归肝、脾经，解毒消肿；橘核、积雪草两药，一方面可协助君药、臣药加强疏肝理气散结止痛之作用，另外积雪草之性寒又可佐制香附、川芎之辛香温燥，防止辛温香燥过度而竭耗阴血，故为佐使药。诸药合用，理气、活血、散结、止痛诸法并行，辛、温、苦、寒诸药同施，重在调理气机，使肝郁可解、气滞可舒、疼痛得止、肿块能消，疾病则得以康复。

本发明通过香附提取挥发油并用β-环糊精包合，增加稳定性，提取液进行纯化处理；川芎、橘核主要成分多为脂溶性，采用醇提；积雪草药材用量大，但有关成分的药效明确，与本制疗效有关的成分主要为积雪草总苷，因此，进行提取大孔树脂纯化，使有效成分富集。通过中试生产验证，结果各工艺过程各收率稳定，物料平衡，质量可控，证明本工艺可行。

1.药效实验

通过本发明中药组合物对SD雌性大鼠和NIH雌性小鼠的乳腺增生模型、血瘀模型、以及镇痛、急性和慢性炎症的抗炎影响，研究观察其对乳腺增生治疗作用，具体请见表1。其中，SD大鼠体重180-220g，NIH小鼠体重18-22g，均为SPF级，来源于广东省医学实验动物中心。结果表明：应用苯甲酸***(E2)和***(P)制备大鼠乳腺增生症模型，在造模同时或成功后，灌服本发明的中药组合物胶囊，两试验均显示本发明的中药组合物能够显著降低***(E2)、***(P)所致大鼠乳腺增生症的发生率，抑制乳腺增生的程度，降低血清中的E2浓度，具有预防和治疗乳腺增生的作用；并可明显抑制二甲苯致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足肿胀及醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的增高；对大鼠棉球肉芽肿形成有明显有抑制作用，具有抗急性渗出性炎症和慢性非特异性炎症的作用，但对热板法和醋酸引起的疼痛无明显的镇痛作用；实验还进一步表明本发明的中药组合物还可降低大鼠血瘀模型不同切变率全血粘度和血浆粘度，降低血液粘度，改善血瘀后血液流变学异常。

表1：主要药效学实验方法与结果

其中，剂量是指折算成每kg体重实验鼠所给予生药的量；起效剂量是指折算成每kg体重实验鼠所给予的生药产生疗效的剂量；与临床拟用量的关系是指按起效剂量折算成人体临床用量的倍数。

2.急性毒性实验

应用NIH小鼠40只，SPF级，雌雄各半，体重18-22g，由广东省医学实验动物中心提供，进行急性毒性实验。小鼠随机分为两组，即对照组和给药组，实验前禁食12小时，然后给予上述本发明的中药组合物胶囊混悬液(浓度为5.76g生药/ml，最高浓度)灌胃，灌胃容积为40ml/kg(即单次给药剂量为230.4g生药/kg)，对照组给予等量生理盐水，1天给药2次，给药间隔时间6小时，给药后连续观察14天，并记录小鼠的毒性反应及死亡数，具体详见表2。实验结果表明：与对照组比较，给药后小鼠未见明显差异，实验连续观察14天，小鼠全身状况、摄食、饮水、体重增长均正常。小鼠口服灌胃本发明的胶囊LD₅₀＞230.4g生药/kg，每日最大给药量为460.8g生药/kg/日。本发明的中药组合物临床用药量为32g生药/日/人，成人体重以60kg计，平均用药剂量为0.533g生药/kg/日。按体重计：小鼠(平均体重以20g计)口服灌胃本发明的中药组合物的耐受量为临床用量的864倍。因此本发明的中药组合物急性毒性低，临床用药安全。

表2：小鼠口服灌胃本发明中药组合物胶囊的急性毒性试验结果

3.长期毒性实验

选用雌性SD大鼠132只，SPF级，体重80～100g，由广东省医学实验动物中心提供，按体重随机分成4组，即对照组、本发明的中药组合物低、中、高剂量组(6.4、19.2、57.6g生药/kg)，每组33只。给药组每天予以受试药一次，连续给药3个月、6个月及恢复期(停药1个月)后分别处死对照组、低、中、高剂量组大鼠各11只，共44只。试验期间观察动物的外观、一般行为、体重变化、摄食饮水量，给药后3、6个月和停药1个月(恢复期)进行血液学(RBC、HCT、MCV、MCH、MCHC、HB、PLT、CT、WBC及分类、网织红细胞、凝血时间等)和血清生化(AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、GLOB、A/G、TG、CHOL等)、脏器系数、病理组织学等指标检查。试验结果表明：各组动物一般状态良好，外观体征、行为活动、体重增长均无异常变化；三个剂量组及对照组在给药3、6个月以及停药1个月后血液学检查、血液生化学检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织未见与药物相关的病理学变化。本试验用药剂量分别为临床用药剂量的12、36、108倍，根据试验结果表明：本发明的中药组合物低、中、高三个剂量(6.4、19.2、57.6g生药/kg)连续3、6个月给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性靶器官和敏感指标，恢复期观察也未见延迟性毒性反应，因此本发明中药组合物的长期毒性低，临床应用的剂量安全性高。

Claims (13)

1.一种治疗乳腺增生的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下述重量份数的四味原料制得：香附3～10、川芎2～8、橘核2～8、积雪草10～30。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下述重量份数的四味原料制得：香附4～8、川芎3～6、橘核3～6、积雪草15～22。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下述重量份数的四味原料制得：香附6、川芎4、橘核4、积雪草18。

4.如权利要求1～3任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。

5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物的剂型为胶囊剂。

6.如权利要求1～3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

①按重量份数称取香附、川芎、橘核、积雪草；

②将香附加入5～7倍水蒸馏4-6小时，收集挥发油，然后用β-环糊精包合该挥发油，包合后生成的香附油-β环糊精包含物备用，上述蒸馏后的药液过滤得滤液A；药渣加4-6倍水煎煮1-2小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10-1.12的浸膏，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置10-14小时，过滤得滤液C；

③将川芎和橘核加入50-95％的乙醇加热回流提取，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D；

④合并滤液C和滤液D，减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏，真空干燥，粉碎成细粉；

⑤将积雪草加水提取，过滤得滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏，之后加入85％的乙醇至含醇量为60％，静置10-14小时，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏，过滤，滤液通过D101大孔吸附树脂，先以3倍树脂床体积的浓度为0.2％的NaOH溶液冲洗，然后用纯化水冲洗至中性，再以60％乙醇洗脱，收集3.5倍树脂床体积的洗脱液，减压浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎成细粉；

⑥将步骤④和⑤所得的细粉混合成干膏粉，加入辅料，制粒，干燥，加入步骤②中备用的香附油-β环糊精包含物，混匀后将颗粒装入空胶囊中，即得胶囊剂；或颗粒用复合铝袋分装，即得颗粒剂；或将颗粒经压制，所得片子直接进行分装或包衣后分装即得素片或薄膜衣片。

7.如权利要求1～3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

①按重量份数称取香附、川芎、橘核、积雪草；

②将香附加入5～7倍水蒸馏4-6小时，药液过滤得滤液A；药渣加4-6倍水煎煮1-2小时，过滤得滤液B，之后合并滤液A和滤液B，减压浓缩成60℃下相对密度为1.10-1.12的浸膏，之后加入乙醇至含醇量为65％，静置10-14小时，过滤得滤液C；

③将川芎和橘核加入50-95％的乙醇加热回流提取，之后过滤，滤液回收乙醇，得滤液D；

④合并滤液C和滤液D，减压浓缩成60℃下相对密度为1.30-1.32的稠膏；

⑤将积雪草加水提取，过滤得滤液，减压浓缩成60℃下相对密度为1.05的浸膏，之后加入85％的乙醇至含醇量为60％，静置10-14小时，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩成60℃下相对密度为0.16-1.10的稠膏；

⑥将步骤④所得稠膏和步骤⑤所得稠膏混合，加水稀释，再加入防腐剂和矫味剂，以水补足全量，即得口服液。

8.如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤③中将川芎和橘核加入85％乙醇加热回流提取两次；第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时。

9.如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤⑤中将积雪草加水提取三次，分别过滤后合并滤液；第一次加入10倍水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时。

10.如权利要求9所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤⑤中将积雪草第一次加水提取是加入沸水。

11.如权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤③中将川芎和橘核加入85％乙醇加热回流提取两次；第一次加入6倍乙醇，第二次加入5倍乙醇，每次提取2小时。

12.如权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤⑤中将积雪草加水提取三次，分别过滤后合并滤液；第一次加入10倍水，第二、三次分别加入8倍水，每次煎煮1.5小时。

13.如权利要求12所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤⑤中将积雪草第一次加水提取是加入沸水。