CN101541317B - 2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药 - Google Patents

2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药 Download PDF

Info

Publication number
CN101541317B
CN101541317B CN200780030147.3A CN200780030147A CN101541317B CN 101541317 B CN101541317 B CN 101541317B CN 200780030147 A CN200780030147 A CN 200780030147A CN 101541317 B CN101541317 B CN 101541317B
Authority
CN
China
Prior art keywords
idebenone
mucosa
administration
days
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200780030147.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101541317A (zh
Inventor
朱迪斯·杜巴赫-鲍威尔
鲁道夫·豪斯曼
皮埃尔·万坎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Original Assignee
Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH filed Critical Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Publication of CN101541317A publication Critical patent/CN101541317A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101541317B publication Critical patent/CN101541317B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

艾地苯醌用于制备用于粘膜给药的药物的用途。

Description

2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药
技术领域
本发明涉及用于2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌(idebenone))粘膜给药的药物。
背景技术
艾地苯醌是辅酶Q10(CoQ10)的合成类似物、重要的细胞膜抗氧化剂和产生线粒体电子传递链(ETC)的三磷酸腺苷(ATP)的必要成分。迄今，艾地苯醌已经用于各种医学应用。与辅酶Q10类似，艾地苯醌在活的有机体中经历还原/氧化循环，还原的艾地苯醌是抗氧化剂和自由基清除剂(A.Mordente，G.E.Martorana，G.Minotti，B.Giardina，Chem.Res.Toxicol.11(1998)，54-63)。已知艾地苯醌因为其抑制脂质过氧化反应的能力而保护细胞膜和线粒体免遭氧化损伤(M.Suno，M.Shibota，A.Nagaoka，Arch.Gerontol.Geriatr.8(1989)，307-311)。艾地苯醌也与ETC起反应，保留缺血状态下的ATP形成。已显示该化合物刺激神经生长因子，该特性对于治疗阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病是重要的(K.Yamada，A.Nitta，T.Hasegawa，K.Fuji，M.Hiramatsu，T.Kameyama，Y.Furukawa，K.Hayashi，T.Nabeshima，Behav.Brain Res.83(1997)，117-122)。也已提出将该化合物用于治疗弗里德赖希(Friedreich′s)共济失调以及其他线粒体和神经肌肉疾病(A.O.Hausse，Y.Aggoun，D.Bonnet，D.Sidi，A.Munnich，A.Rotig，P.Rustin，Heart87(2002)，346-349)。
在作为用于给药艾地苯醌的通常途径的常规口服给药后，作为亲脂性化合物，艾地苯醌在肠胃道中被良好吸收。如片剂 或胶囊等的剂型已用于临床试验并作为市售产品。在我们对于艾地苯醌的药理学特征的研究过程中，我们发现：该化合物在肠道中被吸收后，在其第一次通过肝脏期间非常快速地进行代谢(“首过效应”)。实验表明：超过98％的艾地苯醌在其第一次通过肝脏期间进行代谢。艾地苯醌的肝脏代谢导致侧链氧化、醌环还原、硫酸盐和葡糖苷酸结合以及随后的肾***。高的首过效应导致游离艾地苯醌的药理学活性血浆水平的快速降低。因为该强的首过代谢，艾地苯醌的口服给药要求高的化合物剂量，以达到体内的药理学有效的血浆水平。所述高剂量会导致有害的副作用如腹泻。
此外，艾地苯醌口服制剂待吞咽的要求造成具有吞咽问题的患者实际给药的困难，所述具有吞咽问题的患者例如具有一系列疾病如杜兴型(Duchenne)肌营养不良症或弗里德赖希共济失调的患者、老年或幼年患者。
JP-11116470公开艾地苯醌的皮肤给药剂型以治疗痴呆，尤其是阿尔茨海默氏型的老年性痴呆。该皮肤给药制剂优选以糊剂、贴(patch)或带(tape)的形式给药。然而，皮肤给药途径具有关于***应用的给药剂量、患者依从性和剂量精确性方面的强局限性。
已完成本发明来克服上述本领域技术的缺点。因此，本发明的目的是提供将艾地苯醌向需要其的主体给药的方式，其避免常规口服给药之后观察到的强的首过代谢，并因此避免由高剂量的所述活性剂引起的不希望的副作用。进一步目的是便于对具有吞咽问题的人给药艾地苯醌。
发明内容
所述目的已通过艾地苯醌在制备用于粘膜给药的药物中的 用途来达到。
附图说明
图1显示在同样的比格犬(n＝3)中口腔粘膜给药(4mg/kg舌下腺(s.1.))与口服给药(40mg/kg经口(p.o.))艾地苯醌之后的艾地苯醌的血浆水平。
图2显示在犬中口腔粘膜给药(4mg/kg s.1.)与口服给药(40mg/kg p.o.)艾地苯醌之后的全部结合的(即非活性的)代谢物的血浆水平。
具体实施方式
本发明涉及艾地苯醌(国际非专有名称(INN)：艾地苯醌；化学名称：2-(10-羟癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-2，5-环己二烯-1，4-二酮；美国化学文摘登记社(CAS)登录号：58186-27-9)用于制备用于向人类或动物粘膜给药的药物制剂的用途，其在保持或恢复健康方面会非常有用。在此进一步描述包括作为活性成分的艾地苯醌以及常规用于粘膜制剂的添加剂和赋形剂的粘膜制剂。此外，还要描述用于制备谈及的粘膜制剂的方法。
艾地苯醌具有下式：
2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1，4-苯醌，艾地苯醌
作为醌家族一员的艾地苯醌已作为辅酶Q10的合成类似物而获得商业成功。此外，各种医学研究的主题已进行它在治疗例如神经肌肉疾病如弗里德赖希共济失调或神经病如阿尔茨海 默氏病中的有效性研究。已局部滴旋艾地苯醌来治疗皱纹。因此，可认为艾地苯醌是毒理安全的，这意味着它能用作药物中的药物活性剂。艾地苯醌的毒理安全性已在关于536例患者的临床研究中得到证实，所述患者已用高达360mg艾地苯醌t.i.d.(每日三次)治疗。与安慰剂治疗的对照组相比，除了观察到一些肠胃刺激以及外科事件略有增加之外，没有观察到治疗突发性不良事件(L.J.Thai，M.Grundman，J.Berg，K.Emstrom，R.Margolin，E.Pfeiffer，M.F.Weiner，E.Zamrini，R.G.Thomas，Neurology 61(2003)，1498-1502)。
现已观察到：常规口服给药并在肠道被吸收之后，艾地苯醌在其第一次通过肝脏期间迅速进行代谢。主要的代谢物是艾地苯醌结合体如葡糖醛酸和硫酸盐以及其中亲代化合物的侧链已被氧化的衍生物。艾地苯醌的代谢物无药理学上的显著活性，其迅速***。由于该强的首过代谢，艾地苯醌的口服给药要求高剂量，以达到药理学的活性血浆水平。该高剂量导致有害作用如经常在临床应用上观察到的腹泻和肠胃(G1)道失调。
惊人地发现：游离艾地苯醌的高的血浆水平能通过艾地苯醌的粘膜给药达到，由此能将艾地苯醌通过粘膜吸收而吸收到体内，而游离艾地苯醌的高的血浆水平则意味着艾地苯醌既没有被结合也没有另外被代谢。因此，尽管辅酶Q10的粘膜给药已在更早的文献(K.Fujii，T.Kawabe，K.Hosoe，T.Hidaka，EP1388340A1)中公开，我们还是能出人意料地证明：能将更加极性的化合物艾地苯醌通过粘膜迅速地吸收。通过使用粘膜制剂，常规口服给药艾地苯醌之后观察到的高的首过代谢能得以避免。
艾地苯醌的强的首过代谢的避免使得达到要获得的同样高的该药物血浆水平，同时显著降低要给药的剂量。一般认为： 低的药物暴露伴随降低的不良副作用的风险，并提供导致患者依从性改进的医疗益处。
除了避免首过效应之外，根据本发明的药物有效并易于处理，因此具有实际给药方面的优点，特别是对于吞咽困难的患者。
在本发明中，“用于粘膜给药的制剂”或“粘膜制剂”的意思是意欲以通过粘膜被吸收到体内的形式的制剂。根据本发明，此制剂构成含有用于粘膜给药的艾地苯醌的药物的基础。
此外，根据本发明，术语“粘膜”包括鼻粘膜、结肠粘膜和口腔粘膜。口腔粘膜包括舌下粘膜和颊粘膜。艾地苯醌优选通过口腔粘膜或鼻粘膜，更优选经由舌下粘膜或颊粘膜应用。
用于艾地苯醌粘膜给药的药物能制备成例如速溶片、乳剂、溶液剂、喷雾剂、凝胶、粘膜贴片或膏剂、锭剂、舌下含片、滴剂、咀嚼片、栓剂或口香糖。
这些应用形式的每一种都能通过使用一般用于生产该种制剂的制剂添加剂的常规已知制剂方法来生产。用于本发明中所述制剂的此类添加剂可以含有辅料或赋形剂等，包括溶剂、缓冲液、香味剂、甜味剂、填料、防腐剂、凝胶剂、载体、稀释剂、表面活性剂和粘膜粘附聚合物。
能用于根据本发明药物中的优选溶剂是醇类(特别是乙醇)、脂肪酸酯类、甘油三酸酯类、水和它们的混合物。
优选的防腐剂是对羟基苯甲酸低级烷基酯，特别是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
适当的载体和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑 石、硬脂酸镁和矿物油。
根据本发明的用于艾地苯醌粘膜给药的药物能用于治疗各种线粒体性、神经肌肉性或神经性疾病。所要治疗的疾病实例包括但不限于弗里德赖希共济失调、杜兴型肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、阿尔茨海默氏病、莱伯遗传性视神经病、MELAS(线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作)、帕金森氏病和线粒体肌病。
所用艾地苯醌的有效剂量可以根据例如所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变化。与常规口服给药途径相比，用于粘膜给药的剂量能显著降低，而不会影响艾地苯醌的活性。已表明：在已降低至口服应用形式中剂量十分之一的剂量下，艾地苯醌的血浆水平达到所需浓度。
通过粘膜制剂给药的艾地苯醌的适当剂量为0.01mg/kg/天至60mg/kg/天。艾地苯醌优选以0.01mg/kg/天至20mg/kg/天的剂量，更优选以0.01mg/kg/天至10mg/kg/天的剂量，甚至更优选以0.01mg/kg/天至低于5mg/kg/天的剂量给药。活性成分艾地苯醌的剂量最优选为0.1mg/kg/天至4mg/kg/天。研究已惊人地表明：如果将艾地苯醌经由口腔粘膜应用，这样低的剂量就达到所需的艾地苯醌血浆水平。所需剂量可由本领域技术人员容易地确定。
在优选的实施方案中，艾地苯醌可与辅助治疗剂组合给药，其中所述辅助治疗剂优选选自糖皮质类固醇如6a-甲基***龙-21琥珀酸钠 或地夫可特 其常规用于DMD患者来治疗炎症和肌无力。艾地苯醌同样可与用于DMD患者的任何药物如ACE-抑制剂、β-阻滞剂和利尿剂组合给药，以治疗与DMD相关的心肌病。
在进一步优选的实施方案中，艾地苯醌可与其他治疗剂组 合给药，其中所述其他治疗剂优选为***、维生素E、维生素C、线粒体醌(MitoQ；K.M.Taylor，R.Smith，WO05019232A1)、半胱氨酸蛋白酶需钙蛋白酶(cysteine proteasecalpain)的抑制剂或蛋白酶体抑制剂。优选的需钙蛋白酶抑制剂是WO 2004/078908A1、WO 2006/021409A1和WO 2006/021413A1中公开的那些。
艾地苯醌和其他活性剂能同时、分别或顺序使用，以治疗或预防疾病症状。活性剂可以单一剂型提供，或作为每一制剂都含有至少一种活性剂的单独制剂提供。
以下实施例说明本发明，但并不意欲限制本发明的范围。
实施例1：
微乳制剂
表1
  成分   [mg/ml]   功能
  艾地苯醌   20   活性成分
  Miglyol 812N   144   溶剂
  TPGS   96   表面活性剂
  水   750   溶剂
制备：将TPGS(生育酚-聚乙二醇-400-琥珀酸酯)预热至约60℃。将Miglyol 812N和艾地苯醌混合并超声处理约10分钟，直至物质完全溶解(透明橙色溶液)。将熔融TPGS加入至Miglyol/艾地苯醌溶液中并搅拌。将该混合物稀释并匀质，直至获得均匀乳液。
实施例2：
舌下含片
表2
  成分   [mg/片]   功能
  艾地苯醌   10   活性成分
  乳糖单水合物   60   填料
  聚维酮K30   4.5   粘结剂
  交联羧甲基纤维素   5   崩解剂
  微晶纤维素   30   填料
  香料   2.5   香味剂
  阿斯巴甜   6   甜味剂
  硬脂酸镁   0.75   助流剂
  滑石   1.25   助流剂
制备：将艾地苯醌、乳糖单水合物、香料和阿斯巴甜在高剪切混合机中混合，直至获得均匀混合物。将聚维酮溶于水中(大约8-10％溶液)，并加入至干混合物，造粒。将湿粒在流化床干燥器中干燥，过筛，并加入至微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石的预混合物中。将最终混合物压制成片。
实施例3：
喷雾制剂
表3
  成分   量   功能
  艾地苯醌   10g   活性成分
  对羟基苯甲酸甲酯   2g   防腐剂
  对羟基苯甲酸丙酯   0.2g   防腐剂
  阿斯巴甜   0.6g   甜味剂
  香料   0.6g   香味剂
  乙醇(96％)   500ml   溶剂
  纯水   适量   溶剂
制备：将10g艾地苯醌溶于500ml乙醇(96％)中，并与400ml纯水混合。将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和阿斯巴甜溶于该混合物中。用纯水将最终体积调整为1000ml。将该溶液过滤，并装入适当的喷雾装置中。
实施例4：
舌下含片，具有艾地苯醌+***(17-羟基-17-(2-羟乙酰基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3，11-二酮；CAS 53-03-2)
表4
  成分   [mg/片]   功能
  艾地苯醌   10   活性成分
  ***   2.5   活性成分
  乳糖单水合物   57.5   填料
  聚维酮K30   4.5   粘合剂
  交联羧甲基纤维素   5   崩解剂
  微晶纤维素   30   填料
  香料   2.5   香味剂
  阿斯巴甜   6   甜味剂
  硬脂酸镁   0.75   助流剂
  滑石   1.25   助流剂
制备：将艾地苯醌、***、乳糖单水合物、香料和阿斯巴甜在高速剪切混合机中混合，直至获得均匀混合物。将聚维酮溶于水中(大约8-10％溶液)，并加入至干混合物中，造粒。将湿粒在流化床干燥器中干燥，过筛，并加入至微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石的预混合物中。将最终混合物压制成圆形片。
实施例5：
血浆中艾地苯醌的分析量化
艾地苯醌的量化通过在线联用的液相色谱(LC)和串联质谱(MS/MS)进行。校准试样以人血浆制备，质量控制(QC)试样以狗血浆制备。
试样制备
将150μl狗血浆用10μl EDTA溶液和300μl甲醇处理，该EDTA溶液通过将1245mg EDTA-钾盐溶于33ml的1M NH4OAc中制得。剧烈摇动后，将试样在4℃下用1960RCF离心45分钟。将上层清液的50μl等分试样注入LC-MS/MS***。将所有未知的、校准和QC试样进行同样的实验程序。
如果不立即使用，试样在约8℃存储最多24h。
色谱条件
艾地苯醌通过HPLC-MS/MS分离并量化：关于HPLC，使用SynergiTM 4μMAX-RP(50×2mm)柱(Phenomenex，Schlieren，瑞士)。柱温：50℃。流动相A：水+30mM的NH4OAc；流动相B：MeOH/H2O 100/3(v/v)+30mM的NH4OAc，梯度洗脱(表4)。流速：250μl/分钟和400μl/分钟。
一经分离，艾地苯醌就通过正离子模式的ESI-MS/MS(API4000，Perkin-Elmer-Europe BV，Rotkreuz，瑞士)进行量化。
表5：用于分离和量化艾地苯醌的泵梯度程序和时间过程
从0.01至3.75分钟的时间，使用线性梯度。
在如R.Artuch，C.Colomé，M.A.Vilaseca，A.Aracil.M.Pineda，J.Neurosci.Meth.115(2002)，63-66中所述的酸性水解之后，艾地苯醌结合体如葡糖醛酸和硫酸盐已经量化。
实施例6：
艾地苯醌舌下递送之后的药物动力学数据
如实施例1中所述制备的微乳剂给药于狗(n＝3)之后，研究艾地苯醌的血浆水平。以交叉设计法将4mg/kg的舌下给药与40mg/kg的口服给药进行比较。给药8小时后采集血样。血浆中的艾地苯醌浓度通过如实施例4中所述的HPLC-MS/MS测量，并计算药物动力学参数。
药物动力学分析包括最大血浆浓度(Cmax)、观察到最大血浆浓度时的时间(Tmax)以及在血浆浓度与时间曲线下从0h至480分钟(AUC0-480min)时间的面积。与口服给药相比，舌下给药之后，对于每只狗从标准化的(1mg/kg)AUC值计算艾地苯醌的相对生物利用度。也计算代谢物的AUC比率。此外，计算标准化为1mg/kg剂量的Cmax比率。
所得结果示于下表6中
表6
在狗中口服给药(40mg/kg)与舌下给药(4mg/kg)之后的艾地苯醌和全部结合的(即非活性的)代谢物的平均药物动力学参数。圆括弧内的数值表示观察到的最小和最大值。
如表6所示，与常规的口服制剂相比，根据实施例1制备的艾地苯醌的口腔粘膜制剂显然给出更高的艾地苯醌血浆水品。
粘膜给药4mg/kg艾地苯醌之后，1265min*ng/ml的AUC0-480高于口服给药之后的AUC，即使艾地苯醌以十倍高的剂量口服给药(40mg/kg，AUC0-480＝1079.3min*ng/ml)。
此外，口腔粘膜给药4mg/kg之后的最大血浆浓度(105.6ng/ml)超过口服给药40mg/kg之后的Cmax(31.9ng/ml)。
表7
在狗中口腔粘膜给药(4mg/kg)和口服给药(40mg/kg)的艾地苯醌和全部结合的(即非活性的)代谢物的AUC和Cmax比率。将该比例标准化成1mg/kg的剂量。
表7示出：剂量标准化成1mg/kg之后，与口服给药相比， 口腔粘膜给药的艾地苯醌的生物利用度有所改进。关于口腔粘膜制剂，所获标准化的AUC0-480高于口服给药艾地苯醌之后所获标准化的AUC0-480的11.1倍。与标准化的AUC0-480增加相类似，口腔粘膜给药之后，相对于口服给药，标准化的Cmax增加36.8倍。
另一方面，与口服给药相比，口腔粘膜给药之后，艾地苯醌非活性结合体的Cmax和AUC0-480的值只略微增加(1.4倍)。
结果进一步描述于图1和2中。
图1示出：在狗中，与口服给药40mg/kg艾地苯醌相比，口腔粘膜给药4mg/kg之后，服药后第一个2小时后艾地苯醌的平均血浆水平。口腔粘膜制剂产生高得多的Cmax和更早的Tmax。
图2示出：在狗中，与口服给药40mg/kg艾地苯醌相比，口腔粘膜给药4mg/kg之后，服药8小时后艾地苯醌非活性结合体的平均血浆水品。

Claims (6)

1.艾地苯醌用于制备用于粘膜给药的治疗神经肌肉性疾病的药物的用途，所述神经肌肉性疾病为杜兴型肌营养不良症和贝克型肌营养不良症。
2.根据权利要求1所述的用途，其中艾地苯醌以0.01mg/kg/天至60mg/kg/天的剂量给药。
3.根据权利要求1所述的用途，其中艾地苯醌以0.01mg/kg/天至20mg/kg/天的剂量给药。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是栓剂、滴剂、咀嚼口香糖、速溶片或喷雾剂的形式。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物经由鼻粘膜、口腔粘膜或结肠粘膜给药。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物包含辅助治疗剂。
CN200780030147.3A 2006-08-14 2007-08-03 2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药 Active CN101541317B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83749606P 2006-08-14 2006-08-14
US60/837496 2006-08-14
EP06016935A EP1891946A1 (en) 2006-08-14 2006-08-14 Transmucosal administration of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone
EP06016935.6 2006-08-14
PCT/EP2007/006895 WO2008019769A1 (en) 2006-08-14 2007-08-03 Transmucosal administration of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10- hydroxydecy l)-1,4-benzoquinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101541317A CN101541317A (zh) 2009-09-23
CN101541317B true CN101541317B (zh) 2015-04-15

Family

ID=37564291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780030147.3A Active CN101541317B (zh) 2006-08-14 2007-08-03 2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090208425A1 (zh)
EP (2) EP1891946A1 (zh)
JP (2) JP5665167B2 (zh)
CN (1) CN101541317B (zh)
AU (1) AU2007286491B2 (zh)
BR (1) BRPI0715901A2 (zh)
CA (1) CA2660577C (zh)
CY (1) CY1117860T1 (zh)
ES (1) ES2574087T3 (zh)
HU (1) HUE029241T2 (zh)
IL (1) IL196745A (zh)
MX (1) MX2009001674A (zh)
NZ (1) NZ574422A (zh)
PL (1) PL2051706T3 (zh)
PT (1) PT2051706T (zh)
RU (1) RU2429830C2 (zh)
SI (1) SI2051706T1 (zh)
WO (1) WO2008019769A1 (zh)
ZA (1) ZA200900902B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2108366E (pt) 2008-04-09 2011-11-10 Santhera Pharmaceuticals Ch Derivado de quinona 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10- hidroxidecil)-1,4-benzoquinona para o tratamento de doença respiratória em distrofia muscular
EP2246048A1 (en) 2009-04-30 2010-11-03 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of primary progressive multiple sclerosis
SI2605769T1 (sl) 2010-08-16 2016-10-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Derivati benzokinona za zdravljenje mitohondrijskih očesnih bolezni
CN102091038B (zh) * 2011-01-20 2012-07-25 天津大学 艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法
US10806703B2 (en) * 2012-01-20 2020-10-20 Lts Lohmann Therapie-System Ag Transmucosal administration system for a pharmaceutical drug
EP2620141A1 (en) 2012-01-25 2013-07-31 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Thin film drug delivery system for the transmucosal administration of a 1,4-benzoquinone derivative
EP2890370B1 (en) 2012-08-31 2019-10-09 The Regents of the University of California Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
US20150150790A1 (en) * 2013-12-04 2015-06-04 Jao Hung Biotechnology Co., Ltd. Transdermal enhancer
DE102017104277A1 (de) * 2017-03-01 2018-09-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmukosales Verabreichungssystem für Idebenon
EP4121023A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Bemido SA Idebenone for the treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) in patients diagnosed with a coronavirus infection
EP4351545A1 (en) 2021-06-07 2024-04-17 Katholieke Universiteit Leuven Idebenone in the treatment of drug resistant epilepsy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025821A1 (en) * 1998-11-04 2000-05-11 Jan Hedner Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and corresponding means
EP1378753A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-07 Myocontract Ag A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2503571B2 (ja) * 1988-02-26 1996-06-05 武田薬品工業株式会社 脳循環代謝改善剤
JPH07103018B2 (ja) * 1988-09-16 1995-11-08 武田薬品工業株式会社 精神***病治療剤
DE69331839T2 (de) * 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
ATE218060T1 (de) * 1996-07-11 2002-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zusammenstellungen die beta-amyloid protein bedingte zytotoxizität verhindern
JPH11116470A (ja) * 1997-08-12 1999-04-27 Takeda Chem Ind Ltd イデベノン含有経皮投与製剤
NZ504108A (en) * 1997-09-26 2002-06-28 Noven Pharma Bioadhesive compositions comprising a polyvinylpyrrolidone polymer and methods for topical administration of active agents
US6133322A (en) * 1998-10-29 2000-10-17 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload
WO2001015735A1 (fr) * 1999-08-26 2001-03-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrice adherant a la muqueuse nasale
JP2003026567A (ja) * 2001-05-10 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 補酵素ｑを有効成分とする粘膜投与用組成物
US20040067986A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Nathan Sassover Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer
EP1618881A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-25 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy
US20070166362A1 (en) * 2004-10-07 2007-07-19 Shuji Sakuma Transdermal and transmucosal preparations
NZ561235A (en) * 2005-03-21 2010-12-24 Santhera Pharmaceuticals Ch Idebenone for the treatment of muscular dystrophies

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025821A1 (en) * 1998-11-04 2000-05-11 Jan Hedner Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and corresponding means
EP1378753A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-07 Myocontract Ag A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008019769A1 (en) 2008-02-21
CY1117860T1 (el) 2017-05-17
CN101541317A (zh) 2009-09-23
JP2013100319A (ja) 2013-05-23
PT2051706T (pt) 2016-07-18
CA2660577A1 (en) 2008-02-21
EP1891946A1 (en) 2008-02-27
EP2051706A1 (en) 2009-04-29
ZA200900902B (en) 2010-07-28
BRPI0715901A2 (pt) 2013-08-06
AU2007286491A1 (en) 2008-02-21
JP5665167B2 (ja) 2015-02-04
IL196745A0 (en) 2009-11-18
RU2429830C2 (ru) 2011-09-27
ES2574087T3 (es) 2016-06-14
JP5907901B2 (ja) 2016-04-26
US20090208425A1 (en) 2009-08-20
AU2007286491B2 (en) 2010-06-24
HUE029241T2 (en) 2017-02-28
NZ574422A (en) 2011-04-29
MX2009001674A (es) 2009-02-25
IL196745A (en) 2016-10-31
SI2051706T1 (sl) 2016-06-30
CA2660577C (en) 2012-05-01
RU2009103638A (ru) 2010-09-27
PL2051706T3 (pl) 2016-11-30
JP2010500384A (ja) 2010-01-07
EP2051706B1 (en) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101541317B (zh) 2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟癸基)-1,4-苯醌的粘膜给药
RU2639369C2 (ru) Система трансмукозального введения фармацевтического лекарственного средства
US10751353B2 (en) Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder
JP6059153B2 (ja) ジエチルスチルベストロール製剤、及び、前立腺又は乳癌の治療におけるその使用
EP3522872B1 (en) Amlodipine formulations
EP2620141A1 (en) Thin film drug delivery system for the transmucosal administration of a 1,4-benzoquinone derivative
US20220288096A1 (en) Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder
JP2020533369A (ja) チモキノン含有組成物の調製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant