CN101531571B - 六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，该方法由取代苄醇制备卤代烃，然后采用六次甲基四胺氧化卤代烃制备相应的取代苯甲醛类化合物，再经Wittig-Horner缩合制备二苯乙烯类衍生物。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成物不会对环境造成污染，成本低，收率高，适合工业化生产白藜芦醇、紫檀茋、苯烯莫德等具有抗菌作用的二苯乙烯类化合物。

Description

六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种具有二苯乙烯骨架的化合物的合成方法，具体的说是一种利用六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法。 

背景技术

具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物总称为茋类化合物，具有较高的化学和药物活性。含有不同取代基的化合物因其化学性质不同而具有不同的用途，取代基的位置主要集中在二苯乙烯分子的3，5，4，4′位，当3，5，4′位分别含有甲氧基、羟基或氨基时具有明显的药物生理活性，如3，5，4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(白藜芦醇)经研究发现具有抗癌、抗细菌和真菌、抗血脂作用，还具有抗血小板凝聚、抑制心血管病、防治组织癌变和肿瘤发生等生理活性；3，5位甲氧基取代、4′位羟基取代的二苯乙烯(紫檀茋，白藜芦醇同系物)具有较强的抗真菌、抗血脂作用，除了具有白藜芦醇的生理活性以外，还具有明显的抗糖尿病活性；3，5位羟基取代、4位烷基取代的二苯乙烯(苯烯莫德)具有明显的抗真菌活性。这些化合物普遍存在着顺式和反式两种结构，反式的生理活性明显高于顺式。 

近年来国内外文献报道的合成二苯乙烯类化合物的骨架一般通过Wittig-Horner缩合实现，缩合反应在取代苄基磷酸二乙酯和取代苯甲醛之间进行，一些复杂的取代苯甲醛一般由取代的苯甲醇氧化合成，为防止取代苯甲酸的生成，保证氧化停留在醛的阶段，通常采用特殊的氧化试剂，如高毒和致癌性的PCC(氯铬酸吡啶)和PDC(氯重铬酸吡啶)等，虽然氧化收率较高，但过量的PCC和PDC以及反应后产生的大量含铬废液会对环境造成严重破坏，难以实现工业化生产。 

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供具有抗菌作用的二苯乙烯类化合物的一种合成方法，本方法由取代苄醇制备卤代烃，然后采用六次甲基四胺氧化卤代烃制备相应的取代苯甲醛类化合物的方法，然后经Wittig-Horner缩合制备二苯乙烯类衍生物。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成物不会对环境造成污染，成本低，收率高，适合工业化生产。 

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是： 

一种六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，该方法为六次甲基四胺氧化合成3，4′，5-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法，其反应路线如式(I)： 

合成白藜芦醇的方法按照以下的步骤顺序进行： 

a₁.3，5-二甲氧基苄溴的制备 

3，5-二甲氧基苯甲醇与***混合，搅拌，冰浴降温，-2～2℃时滴加三溴化磷，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后，将反应液倾入冰水中，搅拌，分出有机层，水洗，干燥，抽滤，蒸除溶剂，得化合物A1即3，5-二甲氧基苄溴； 

b₁.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备 

化合物A1与六次甲基四胺、水混合，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙 酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物B1即3，5-二甲氧基苯甲醛； 

c₁.3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的制备 

对甲氧基苄基磷酸乙酯与无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加B1的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物C1即3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯； 

d₁.3，4′，5-三羟基二苯乙烯的制备 

化合物C1与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品D1即3，4′，5-三羟基二苯乙烯。 

本发明还提供了六次甲基四胺氧化合成3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯即紫檀茋的方法，反应路线如式(II)： 

所述合成紫檀茋的方法按照以下的步骤顺序进行： 

a₂.3，5-二甲氧基苄氯的制备 

3，5-二甲氧基苯甲醇、二氯甲烷混合，搅拌，降温，-2～2℃滴加氯化亚砜，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后加水，分出有机层，二氯甲烷萃取，水洗有机层，干燥，抽滤，旋蒸得产物A2即3，5-二甲氧基苄氯； 

b₂.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备 

产物A2与六次甲基四胺、水混合，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得化合物B2即3，5-二甲氧基苯甲醛； 

c₂.3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯的制备 

4-叔丁基二甲基硅氧基苄基三苯基氯化鏻与四氢呋喃混合，搅拌，冰浴，-22～-10℃时滴加叔丁基锂，滴加完毕后升温至室温，搅拌25～35min，滴加B2的四氢呋喃溶液，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物C2即3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯； 

d₂.3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的制备 

取C2与四氢呋喃混合搅拌，滴加四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应12～18min，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得产品D2即3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯。 

本发明还提供了六次甲基四胺氧化合成3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法，其反应路线如式(III)： 

所述合成苯烯莫德的方法按照以下的步骤顺序进行 

a₃.3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯的制备 

3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇与二氯甲烷混合，搅拌，冰浴降温，-2～2℃时滴加氯 化亚砜，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后加水，分出有机层，水洗，干燥，抽滤，旋蒸去除溶剂，得化合物A3即3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯； 

b₃.3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备 

取A3与六次甲基四胺、水混合，搅拌，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物B3即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛； 

c₃.3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备 

苄基磷酸乙酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加B3的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得化合物C3即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯； 

d₃.3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备 

C3与吡啶盐酸盐混合，加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得产品D3即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。 

本发明的上述技术方案，由取代苄醇制备卤代烃，然后采用六次甲基四胺氧化卤代烃制备相应的取代苯甲醛类化合物的方法，然后经Wittig-Horner缩合制备二苯乙烯类衍生物。本发明取得的技术进步是：该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成物不会对环境造成污染，成本低，收率高，适合工业化生产，用于合成二苯乙烯类化合物如具有抗菌作用白藜芦醇、紫檀茋、苯烯莫德等。 

本发明下面将结合具体实施例对作进一步详细说明。 

具体实施方式

实施例一 

本实施例为六次甲基四胺氧化合成3，4′，5-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法，其反应路线如式(I)： 

其反应过程为a1→b1→c1→d1，各步反应式如下： 

本方法按照以下步骤顺序进行： 

a₁.化合物A1 3，5-二甲氧基苄溴的制备 

取3，5-二甲氧基苯甲醇10.60g(63.10mmol)、***100mL加入到250mL四口烧瓶中，搅拌，降温，0℃时滴加三溴化磷7.10mL(75.72mmol)，滴加完毕后升至室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，将反应液倾入冰水中，搅拌，分出有机层，水洗，干燥， 抽滤，旋蒸得产物A1 11.90g(51.51mmol)。收率81.62％。 

b₁.化合物B13，5-二甲氧基苯甲醛的制备： 

上步所得A1与六次甲基四胺7.20g(51.51mmol)g、水100mL加入到四口烧瓶中，回流，TLC监测。反应完毕后加入5％的稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产物B1 5.30g(31.93mmol)。收率62％。 

c₁.化合物C1 3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的制备： 

取对甲氧基苄基磷酸乙酯9.35g(38.32mmol)、无水四氢呋喃50mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得的B1的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产物C1 7.60g(28.15mmol)。收率88％。 

d₁.化合物D1 3，4′，5-三羟基二苯乙烯的制备： 

上步所得C1与吡啶盐酸盐19.5g(168.83mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品D1 1.93g(8.46mmol)，收率30％。 

实施例二 

本实施例为六次甲基四胺氧化合成3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯即紫檀茋的方法，其反应路线如式(II)： 

其反应过程为a2→b2→c2→d2，各步反应式如下： 

本方法按照以下的步骤顺序进行： 

a₂.3，5-二甲氧基苄氯即A2的制备： 

3，5-二甲氧基苯甲醇10.82g(64.40mmol)，二氯甲烷110mL加入到250mL四口烧瓶中，搅拌，降温，0℃时滴加氯化亚砜5.61mL(77.28mmol)，滴加完毕后升至室温反应，TLC监测。反应完毕后加水，分出有机层，水洗，干燥，抽滤，旋蒸去除溶剂得A29.61g(51.53mmol)，收率80％。 

b₂.化合物B2即3，5-二甲氧基苯甲醛的制备： 

上步所得A2与六次甲基四胺7.20g(51.53mmol)、水100mL加入到四口烧瓶中，回流，TLC监测。反应完毕后处理，加入5％的稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。抽滤，旋蒸除去溶剂得产物B2 5.30g(31.93mmol)。收率62％。 

c₂.化合物C2即3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯的制备： 

取4-叔丁基二甲基硅氧基苄基三苯基氯化鏻16.57g(31.93mmol)和四氢呋喃160mL加入到500mL四口瓶中，冰浴-20℃时滴加叔丁基锂20.00mL(31.93mmol)，滴加完毕后升至室温，搅拌约30min，滴加上步所得B2的THF溶液110mL，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋蒸，得产物C2 6.14g(16.60mmol)。收率52％。 

d₂.化合物D2即3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯(紫檀茋)的制备： 

上步所得C2与THF110mL加入到250mL四口瓶中，搅拌，滴加(n-Bu)₄NF的THF溶液(11.10mL/1M)，室温反应约15min。减压蒸除溶剂，柱层析分离，得产品D2(紫檀茋)2.25g(8.79mmol)。收率53％。 

实施例三 

本实施例为六次甲基四胺氧化合成3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法，其反应路线如式(III)： 

其反应过程为a3→b3→c3→d3，各步反应式如下： 

本方法按照以下的步骤顺序进行： 

a₃.化合物A3即3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯的制备： 

取3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇10.81g(51.48mmol)、二氯甲烷110mL加入到250mL四口烧瓶中，搅拌，冰浴降温，0℃时滴加氯化亚砜4.50mL(61.77mmol)，滴加完 毕后升至室温反应，TLC监测。反应完毕后加水，二氯甲烷萃取，水洗，旋蒸去除溶剂得产物A3 10.00g(43.76mmol)。收率85％。 

b₃.化合物B3即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备： 

取上步所得A3与六次甲基四胺24.51g(175mmol)、水100mL加入到四口烧瓶中，搅拌，回流，TLC监测。反应完毕后处理，加入5％的稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物B3 5.38g(25.87mmol)。收率56％。 

c₃.化合物C3即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备： 

取苄基磷酸乙酯6.64g(31.03mmol)、无水四氢呋喃550mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得B2的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物C3即6.13g(21.74mmol)。收率84％。 

d₃.化合物D3即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(苯烯莫德)的制备： 

上步所得C3与吡啶盐酸盐12.55g(108.70mmol)加入到100mL单口瓶中，加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产品D3(苯烯莫德)4.1416.30mmol)。收率75％。 

实施例四 

按所述的相同路线、过程、步骤重复进行实施例一，但是： 

a₁中3，5-二甲氧基苯甲醇与***混合、搅拌、冰浴降温后于-2℃时滴加三溴化磷； 

d₁中化合物C1与吡啶盐酸盐混合于220℃油浴加热回流； 

产品收率为30.5％。 

实施例五 

按所述的相同路线、过程、步骤重复进行实施例一，但是： 

a₁中3，5-二甲氧基苯甲醇与***混合、搅拌、冰浴降温后于2℃时滴加三溴化磷； 

d₁中化合物C1与吡啶盐酸盐混合于165℃油浴加热回流； 

产品收率为29.8％。 

实施例六 

按所述的相同路线、过程、步骤重复进行实施例二，但是： 

a₂中于2℃时滴加氯化亚砜； 

c₂中于-10℃时滴加叔丁基锂，滴加完毕后升温至室温，搅拌25min； 

d₂中室温反应18min； 

产品收率为54％。 

实施例七 

按所述的相同路线、过程、步骤重复进行实施例二，但是： 

a₂中于-2℃时滴加氯化亚砜； 

c₂中于-22℃时滴加叔丁基锂，滴加完毕后升温至室温，搅拌35min； 

d₂中室温反应12min； 

产品收率为52.3％。 

实施例八 

按所述的相同路线、过程、步骤重复进行实施例三，但是： 

a₃中于-2℃时滴加氯化亚砜； 

产品收率为75.1％。 

实施例九 

按所述的相同路线、过程、步骤重复进行实施例三，但是： 

a₃中于2℃时滴加氯化亚砜； 

产品收率为75.2％。 

Claims (6)

1.一种六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于：该方法为六次甲基四胺氧化合成3，4′，5-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法，其反应路线如式(I)：

。

2.根据权利要求1所述的六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述合成白藜芦醇的方法按照以下的步骤顺序进行：

a₁.3，5-二甲氧基苄溴的制备

3，5-二甲氧基苯甲醇与***混合，搅拌，冰浴降温，-2～2℃时滴加三溴化磷，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后，将反应液倾入冰水中，搅拌，分出有机层，水洗，干燥，抽滤，蒸除溶剂，得化合物A1即3，5-二甲氧基苄溴；

b₁.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

化合物A1与六次甲基四胺、水混合，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物B1即3，5-二甲氧基苯甲醛；

c₁.3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的制备

对甲氧基苄基磷酸乙酯与无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH， 然后滴加B1的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物C1即3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯；

d₁.3，4′，5-三羟基二苯乙烯的制备

化合物C1与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品D1即3，4′，5-三羟基二苯乙烯。

3.一种六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于：该方法为六次甲基四胺氧化合成3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯即紫檀茋的方法，反应路线如式(II)：

4.根据权利要求3所述的六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述合成紫檀茋的方法按照以下的步骤顺序进行：

a₂.3，5-二甲氧基苄氯的制备

3，5-二甲氧基苯甲醇、二氯甲烷混合，搅拌，降温，-2～2℃滴加氯化亚砜，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后加水，分出有机层，二氯甲烷萃取，水洗有机层，干燥，抽滤，旋蒸得产物A2即3，5-二甲氧基苄氯；

b₂.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备 

产物A2与六次甲基四胺、水混合，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得化合物B2即3，5-二甲氧基苯甲醛；

c₂.3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯的制备

4-叔丁基二甲基硅氧基苄基三苯基氯化鏻与四氢呋喃混合，搅拌，冰浴，-22～-10℃时滴加叔丁基锂，滴加完毕后升温至室温，搅拌25～35min，滴加B2的四氢呋喃溶液，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物C2即3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯；

d₂.3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的制备

取C2与四氢呋喃混合搅拌，滴加四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应12～18min，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得产品D2即3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯。

5.一种六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于：该方法为六次甲基四胺氧化合成3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法，其反应路线如式(III)：

6.根据权利要求5所述的六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法，其特征在于所述合成苯烯莫德的方法按照以下的步骤顺序进行：

a₃.3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯的制备 

3，5-二甲氧基-4-异丙基苄醇与二氯甲烷混合，搅拌，冰浴降温，-2～2℃时滴加氯化亚砜，滴加完毕后升温至室温反应，TLC监测，反应完毕后加水，分出有机层，水洗，干燥，抽滤，旋蒸去除溶剂，得化合物A3即3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯；

b₃.3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备

取A3与六次甲基四胺、水混合，搅拌，回流，TLC监测，反应完毕后，加入稀盐酸，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物B3即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；

c₃.3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备

苄基磷酸乙酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加B3的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得化合物C3即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯；

d₃.3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备

C3与吡啶盐酸盐混合，加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得产品D3即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。