CN101522183A - 骨病预防及/或治疗用医药组合物、含有该组合物的功能性食品或健康食品、以及以该组合物为有效成分的医药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种安全性较高的骨病预防及/或治疗用医药组合物、含有该组合物的医药制剂、健康食品或功能性食品。通过含有下述式(I)所表示的芳基庚烷类化合物及其类似物作为有效成分，可以预防及/或治疗骨病。(式(I)中，R1和R5为从H、C1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4为从H、OH、C1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；另外，R5也可以键合于另一芳基的相对亚庚基的间位而形成环)。
Description
技术领域
木发明涉及一种来源于生药的二芳基庚烷类(diaryl heptanoid)化合物中的下述式(I)所表示的化合物、这些化合物的类似物、以及来源于含有这些化合物及类似物的植物的萃取物的用途。
[化1]
(式(I)中，R1为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4为从由氢原子、羟基、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R5为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团，或者也可以键合于另一芳基的相对亚庚基的间位而形成环；另外，两个芳基也可以分别在相对亚庚基的间位碳间键合而形成环)。
更详细地说，本发明涉及一种含有至少一种以上的所述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物或者这些化合物的类似物的健康食品、功能性食品、具有骨病预防及/或治疗效果的医药组合物、以及含有所述医药组合物作为有效成分的医药制剂。此处，本说明书中的“类似物”包含所述式(I)所表示的化合物的生理学可接受的盐、水合物及糖苷(glycoside)。
背景技术
与骨骼有关的疾病大致分为：以外伤性骨折或疲劳骨折等为代表的外因性疾病；以及骨多孔症、骨质疏松症、高钙血症、高甲状旁腺激素(以下有时称为“PTH”)血症、变形性骨炎、关节炎、风湿病、乳腺癌的骨转移、骨质软化症、由恶性肿瘤及其他疾病所导致的骨组织变脆弱、以及由营养不良所导致的骨组织变脆弱等内因性疾病。本说明书中，“与骨骼有关的疾病”的术语中，除所述外因性疾病和内因性疾病以外，还包含牙槽骨的吸收及由此所导致的疾病。
在人体骨骼中，不断地反复进行成骨细胞(osteoblast)的骨形成和破骨细胞的骨吸收，同时维持稳态。但是，如果由于年龄增加或炎症等而无法维持稳态，骨吸收过剩，则会产生骨质疏松症或关节风湿病等病态。
在这种内因性骨病中，骨质疏松症患者的数量随着老年人数量的增加而不断增加。另外，伴随着饮食生活的变化和运动量的下降，钙摄取量下降或对骨组织的固定率下降，从而加速骨组织的脆弱化。
骨折是指骨组织某部分的连接由于外力而断裂的状态，在骨折部位会伴有明显的疼痛感。对于健全人来说，例如只要不承受由于交通事故等所产生的很大外力就不会引起骨折，但如果骨量下降而骨组织变脆弱，则在步行或跑动时跌倒等即使不承受那么大的外力的情况下也会引起骨折。另外，在如上所述的由于骨质疏松症等内因性疾病而导致骨量下降的情况下，在台阶上跌倒或者不停地咳嗽时，即使承受很小的外力也会发生骨折。
在发生骨折的情况下，一般是采用以下治疗方法：通过牵引等来矫正发生偏移的骨骼的位置，并在可用螺钉或针固定时进行固定，然后靠患者的自然治愈力恢复。
另外，如果由于患牙周炎而使牙齿掉落，则支撑牙齿的颚骨即牙槽骨会被吸收，从而导致无法充分地支撑其他牙齿。一般来说，如果牙齿掉落，则牙槽骨无需支撑牙齿，因此容易被吸收，从而牙齿容易进一步掉落。而且，因为不能充分地摄取食物，所以无法摄取骨形成所必需的营养，骨形成和骨吸收的平衡被破坏，因此也会导致发生骨质疏松症等内因性骨病。
另一方面，在骨质疏松症等内因性疾病下，因为骨骼的钙质和骨基质均减少，所以自然治愈大多延迟，在老年人的情况下，在此期间中骨折部位以外的关节被固定而不能活动、卧床不起的病例也不少。
发明内容
因此，在治疗骨折特别是治疗老年人的骨折时，缩短治愈所需的时间从减少护理人员数的观点来看也有着强烈的社会需求。另一方面，在治疗中使用药剂的情况下，对这种述药剂不仅要求疗效高，而且也要求副作用少等安全性高。
在这种治疗中，以往在临床上使用在钙代谢中发挥重要作用的维生素D的衍生物即活性型维生素D3、降血钙素(calcitonin)及其衍生物、以***为代表的激素药、以及各种钙制剂等。
但是，这种药剂由于体内的吸收或代谢的关系，也存在不能口服的情况，另外，因为受体水平的个体差异较大，所以也存在缺乏效果预见性的问题。因此，一直在寻求一种代替这些药剂的新的治疗剂。
另一方面，通过以往对从日本与中国的被用作生药或草药(以下称为“生药等”)的植物的叶、全草、根、果实等中的萃取进行分析，也逐渐明确，这些成分中含有大量的化合物，另外，具有以往所知功效以外的功效。
例如，毛果槭(Acer nikoense，别名也称为“眼药树”(日文名))，因为自古以来将此树的树皮煎煮而用作洗眼剂，所以被冠以此名，一般认为其对眼睛疲劳或肝脏有利。进而，近年来有报道称，来源于该树皮的萃取物具有抗炎症作用(参照非专利文献1和2)或抑制黑色素合成的作用(参照专利文献1)、抗癌作用(参照非专利文献3和4)等。
另外，为了防止或改善由于牙槽骨的吸收所导致的牙齿掉落，而开发出了GTR(Guided Tissue Regeneration，引导组织再生)法和Emdogain(注册商标)法。所谓GTR法，是1980年代中期开发的方法，是指通过在由于骨吸收而骨消失的部分设置医疗用戈尔特斯(GORE-TEX)覆膜而使骨再生的方法。但是，此方法中必须在牙肉下轻轻地隔着戈尔特斯覆膜进行缝合，但在与欧美人相比牙肉较薄的亚洲人种的情况下，不仅手术变得复杂，而且也存在术后数天后膜露出的情况。如果这样则会发生感染症，因此无法形成骨骼。
Emdogain(注册商标)是为了改善所述问题而开发出的生物制剂。此制剂是使用从小猪牙胚中提取的一种蛋白质的制剂，通过营造与牙齿生长时相同的环境，而再次使骨进入牙周围而使骨再生。
但是，此制剂在骨被部分吸收的情况下即一壁性的垂直性骨缺损的情况下是有效的，但在牙周360度的骨水平下降等情况下却并不适用。另外，因为是生物制剂，所以不可断言将来不会产生任何问题。
专利文献1：日本专利特开2006-137679
非专利文献1：T.Morikawa，J.Tao，K.Ueda，H.Matsuda and M.Yoshikawa，MedicinalFoodstuffs.X X XI.Structure of New Aromatic Constituents and Inhibitors of Degranulationin RBL-2H3 Cells from a Japanese Folk Medicine，the Stem Bark of Acer nikoense.，Chem.Pharm.Bull.，51(1)，62-67(2003).
非专利文献2：T.Morikawa，J.Tao，I.Toguchida，H.Matsuda and M.Yoshikawa，Structureof New Cyclic Diarylheptanoids and Inhibitors of Nitric Oxide Production from JapaneseFolk Medicine Acer nikoense.，J.Nat.Prod.，66，86-91(2003).
非专利文献3：J.Ishida，M.Kozuka，H.Tokuda，H.Nishino，S.Nagumo，K.H.Lee andM.Nagai，Chemopreventive Potential of Cyclic Diarylheptanoids.，Bioorg.Med.Chem.，10，3361-3365(2002).
非专利文献4：S.Okabe，M.Suganuma，Y.Imayoshi，S.Taniguchi，T.Yoshida and H，Fujiki，New TNF-a Releasing Inhibitors，Geraniin and Corilagin，in Leaves of Acer nikoense，Megusurino-ki.，Biol.Pharm.Bull.，24(10)，1145-1148(2001).
非专利文献5：《使用猪牙胚组织的牙周组织再生材料生物制品Emdogain Gel》(Yoshida股份有限公司，生化学工业股份有限公司制作的手册)EMD5(RM)2005年6月制作
然而，减少骨病患者数的最有效手段是预防骨病。即，对于健全人来说，防止骨量或骨密度的下降可以成为有效的预防手段；对于有某种程度的骨量或骨密度下降的未发病者(所谓骨病患者预备人群)来说，抑制骨量或骨密度的下降并尽可能地提高骨量或骨密度可以成为有效的预防手段。
具体地说，根据该患者处于接近何种程度的疾病发病的阶段，而采取服用预防用医药制剂或者摄取功能性食品等的预防措施。
如上所述，对于骨病来说，不仅对如上所述的已发病患者的治疗手段有社会需求，而且社会上也需求用于使未发病者或健全人不发病的有效预防手段。
本发明是在如上所述的状况下完成的。即，本发明的发明人等一边顾及药理作用的高低及安全性，一边以自古以来被用作生药等的植物所含的成分为中心对具有骨形成促进作用的化合物进行了筛选，结果发现，众所周知的化合物存在以往全然不知的活性，从而完成了本发明。
即，本发明是一种含有下述通式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物及这些化合物的糖苷作为有效成分的骨病预防及/或治疗用医药组合物。
根据各种筛选的结果表明，在来源于生药的二芳基庚烷类化合物及这些化合物的糖苷中，下述通式(I)所表示的化合物具有促进成骨细胞的分化及促进钙化的新活性。
[化2]
此处，式(I)中，R1为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4为从氢原子、羟基、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R5为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团，或者也可以键合于另一芳基的相对亚庚基的间位而形成环。另外，两个芳基也可以分别在相对亚庚基的间位碳间键合而形成环。
所述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物中，从具有促进全身性的成骨细胞分化及钙化的活性来看，优选下述式(Ia)所表示的化合物。
[化3]
另外，所述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物及其糖苷中，从具有促进成骨细胞分化的活性来看，优选下述式(II)或(III)所表示的化合物。
[化4]
[化5]
所述式(II)和(III)中，R1和R5与所述相同，是从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4分别独立表示从氢原子、氧原子、羟基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团。
此处，作为所述式(II)所表示的化合物及糖苷，优选从下述式(IIa)～(IIg)及(IIh)所组成的群组中选择的至少一种以上的化合物或糖苷，从促进成骨细胞分化的活性及促进钙化的活性的高低来看，更优选下述式(IIa)～(IId)。
[化6]
[化7]
[化8]
[化9]
[化10]
[化11]
[化12]
[化13]
另外，本发明的骨病预防及/或治疗用医药组合物中作为有效成分而含有的所述式(III)所表示的化合物及糖苷，优选下述式(IIIa)所表示的二芳基庚烷类化合物的类似物、其生理学可接受的盐或水合物。
[化14]
另外，本发明的骨病预防及/或治疗用医药组合物中作为有效成分而含有的化合物，优选下述式(IV)所表示的二芳基庚烷类化合物的类似物、其生理学可接受的盐或水合物。
[化15]
所述式(IV)中，R1与所述相同，是从氢原子、碳数为1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2表示从氢原子、氧原子、羟基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团。
此处，本发明的骨病预防及/或治疗用医药组合物中作为有效成分而含有的所述式(IV)所表示的化合物及糖苷，优选下述式(IVa)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似物、其生理学可接受的盐或水合物。
[化16]
即，本发明是含有所述式(I)、(II)、(III)及(IV)中的任意式所表示的化合物或其糖苷中的至少一种以上作为有效成分的骨病预防及/或治疗用医药组合物。
这些化合物或糖苷中，所述式(Ia)、(IIa)～(IIh)、(IIIa)及(IVa)所表示的化合物是具有下述名称的化合物。
表1
*1：葡萄糖 *2：芹糖(apiose)
对于所述式(I)所表示的化合物，所述式(Ia)、(IIa)～(IIh)、(IIIa)及(IVa)所表示的化合物中，从槭糖苷I(Aceroside I：·-D-吡喃葡萄糖苷，(12S)-12-羟基-2-氧杂三环[13.2.2.13，7]二十碳-3，5，7(20)，15，17，18-六烯-4-基(9CI))、槭糖苷B1(AcerosideB1：·-D-吡喃葡糖苷，(10R)-10-羟基-2-氧杂三环[13.2.2.13，7]二十碳-3，5，7(20)，15，17，18-六烯-4-基(9CI))、槭木素A(Acerogenin A：2-氧杂三环[13.2.2.13，7]二十碳-3，5，7(20)，15，17，18-六烯-4，12-二醇，(12R)-(9CI))及(R)-槭木素B((R)-Acerogenin B：2-氧杂三环[13.2.2.13，7]二十碳-3，5，7(20)，15，17，18-六烯-4，10-二醇，(10R)-(9CI))所组成的群组中选择的化合物，具有较高的成骨细胞分化促进作用及成骨细胞的钙化作用，因此可以适当地使用。
以下，所述式(IIa)～(IIh)所表示的化合物有时也包括这些化合物的糖苷而称为“槭木素等”。所述化合物及糖苷根据需要能够以生理学可接受的盐、水合物的形态而使用。如果使用盐，则有容易制备下述健康食品、功能性食品或者医药制剂的优点。
所述的上式(Ia)、(IIa)～(IIh)、(IIIa)及(IVa)，可以从毛果槭(Acer nikoenseMaximowicz)、三花槭(Acer triflorum)、血皮槭(Acer griseum)、岳桦(Betula ermaniiCham.)、白桦(Betula platyphylla)、王桦(Betula maximowicziana)、黑桦(Betula davuricaPall.)、日本桤木(Alnus japonica Steud.)及细卵叶乳香树(Boswellia ovalifoliolata)所组成的群组中选择的任意树木的干燥树皮的萃取物中获得。
毛果槭的别名也称为“眼药树”(日文名)，自然生长于秋田县及青森县以外的本州全境及四国、以及除宫崎县及鹿儿岛县以外的九州的山地上，是属于日本固有的槭树科的落叶高树，雌雄异株。由于将此树的灰色树皮干燥再煎煮而制成洗眼剂，因此被称为“眼药树”(日文名)。
毛果槭的历史久远，在日本战国时代在北近江及播州作为眼病的特效药而闻名。树叶部分含有作为三萜类化合物(triterpenoid)的β-香树精(β-amyrin)、作为甾醇的β-谷甾醇糖苷、作为黄酮醇(flavonol)的槲皮素(quercetin)或其糖苷、作为苯甲酸衍生物的鞣花酸(ellagic acid)、以及作为鞣酸的老鹳草素(geraniin)等。
另外，木材部分含有所述β-谷甾醇及其糖苷、作为香豆素衍生物的东莨菪素(scopoletin)、作为糖苷的槭糖苷I、以及表-白色杜鹃素(epi-rhododendrin)等。
进而，树皮部分含有在树叶中也含有的α-香树精、β-谷甾醇及其糖苷、东莨菪素、赤星衣酸甲酯(methyl hematommate)、杜鹃醇(rhododendrol)、槭木素(acerogenin)、儿茶素、表-白色杜鹃素等。
从原产于中国北部及朝鲜的三花槭(Acer triflorum)以及原产于中国四川、湖北的血皮槭(Aergriseum)的木材的树皮中，可以获得槭糖苷IX及槭糖苷X。通过对槭糖苷IX进行酸水解，可以获得槭木素G、以及葡萄糖及芹糖等糖。
岳桦(Betula ermanii Cham.)、白桦(Betula platyphylla)、王桦(Betulamaximowicziana)及黑桦(Betula davurica Pall.)均属于桦木料桦木属(Betula)。已知桦木属中包含35种，广泛分布于北半球的温带～亚寒带。
白桦(Betula platyphylla)是分布于北海道(海拔0～700米)及岐阜县以东的本州(海抜700米～1600米)的落叶高木。从白桦中，可以获得白色杜鹃素(rhododendrin，有时也称为桦木糖苷(betuloside))、槭糖苷VII、槭糖苷VIII、槭木素E、(-)-杜鹃醇、15-甲氧基-17-O-甲基-7-氧杂槭木素E、及槭木素K等。
分布于北海道及本州中部的王桦(Betula maximowicziana)，别名也称为真桦。从王桦的内皮中可以获得槭木素E、16-羟基-17-O-甲基槭木素E等。
岳桦(Betula ermanii Cham.)在日本国内分布于北海道、中部以北的本州、四国，另外，在日本国外分布于朝鲜半岛、中国东北部、内蒙古、萨哈林岛、千岛群岛、堪察加。从岳桦木材的内皮中，可以获得槭木素E((3R)-3，5′-二羟基-4′-甲氧基-3′，4＂-氧杂-1，7-二苯基-1-庚烯酮)等。另外，黑桦(Betula davurica Pall.)在日本国内分布于北海道、本州，在日本国外分布于朝鲜、中国、乌苏里江、黑龙江等处。从黑桦的内皮中，可以获得槭木素E、17-O-甲基-7-氧杂槭木素E、15-甲氧基-17-O-甲基-7-氧杂槭木素E等。
日本桤木(Alnus japonica Steud.)属于桦木料赤杨属，分布于日本全国。从日本桤木的果实中可以获得槭木素L等。从分布于印度全境的细卵叶乳香树(Boswelliaovalifolioata)中可以获得槭木素C(3α-羟基亚-12-烯(3α-hydroxyous-12-ene))等。
另外，本发明是含有所述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似物作为有效成分的骨病预防及/或治疗用医药制剂。此处，“类似物”中包含所述二芳基庚烷类化合物及其半倍体、这些化合物的糖苷、这些化合物的生理学可接受的盐或水合物。另外，本发明的骨病预防及/或治疗用医药组合物也具有牙槽骨的增加作用。
进而，本发明又是含有所述式(IV)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似化合物作为有效成分的骨病预防及/或治疗用医药制剂。此处，“类似物”与所述相同。另外，此骨病预防及/或治疗用医药制剂也具有槽骨的增加作用。
此处，所述骨病预防及/或治疗用医药制剂中的所述有效成分的含量优选在每一用量的制剂中为0.1～100mg，更优选0.1～50mg，特别优选0.3～10mg。
另外，所述骨病预防及/或治疗用医药制剂，优选采用能够口服的剂型，优选从片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、锭剂、液剂、及含浸有液剂的球状凝胶剂所组成的群组中选择的剂型。
本案发明的这种剂型的制剂起效的骨病可以列举：内因性骨病、外因性骨病、或者由营养不良的任意方面所导致的骨病。在所述内因性骨病的情况下，当从骨多孔症、骨质疏松症、高钙血症、高PTH血症、变形性骨炎、关节炎、关节风湿病、乳腺癌的骨转移、骨质软化症、恶性肿瘤及营养不良所组成的群组中选择的疾病导致骨组织变脆弱而引起骨病时，可以适宜地使用本发明的骨病预防及/或治疗用医药制剂。另外，在所述外因性骨病的情况下，当外伤性骨折或疲劳骨折等时可以适宜地使用本发明的骨病预防及/或治疗用医药制剂，针对牙槽骨的减少也可以适宜使用本发明的骨病预防及/或治疗用医药制剂。
特别是本发明的骨病预防及/或治疗用医药制剂通过促进成骨细胞的分化而促进骨形成，所以在预防这种骨病的发病或者缓解症状方面具有较高的疗效。
进而，本发明又是含有从所述各化合物、这些化合物的糖苷、这些化合物的生理学可接受的盐及水合物所组成的群组中选择的一种以上的功能性食品。本发明的功能性食品也可以含有来源于以毛果槭为代表的所述植物的萃取物。此处，来源于这些植物的萃取物中所含的所述化合物的生理学可接受的盐及水合物如上所述。
另外，本发明的功能性食品优选用于辅助骨病的预防及/或治疗。此处，从所述化合物、这些化合物的生理学可接受的盐及水合物所组成的群组中选择的物质的含量优选在每100g功能性食品中为0.1～5mg，更优选0.1～3mg。如果将这些物质的含量设定为0.3～1mg，则对骨病的预防及/或治疗的辅助效果达到最高。
进而，本发明又是含有从所述各化合物、这些化合物的糖苷、这些化合物的生理学可接受的盐及这些化合物的水合物所组成的群组中选择的一种以上的健康食品。本发明的健康食品也可以含有来源于以毛果槭为代表的所述植物的萃取物。此处，来源于这些植物的萃取物中所含的所述化合物的生理学可接受的盐及水合物如上所述。
所述健康食品优选用于辅助骨病的预防及/或治疗。从所述化合物、这些化合物的生理学可接受的盐及水合物所组成的群组中选择的物质的含量优选在每100g健康食品中为0.1～5mg，更优选0.1～3mg。若将这些物质的含量设定为0.3～1mg，则对骨病的预防及/或治疗的辅助效果达到最高。
通过将从所述化合物、这些化合物的糖苷、这些化合物的生理学可接受的盐及这些化合物的水合物所组成的群组中选择的一种以上的物质、或者来源于以毛果槭为代表的所述植物的萃取物制成功能性食品或健康食品，可以容易地摄取在日常生活中促进成骨细胞分化、具有骨形成促进作用的材料。
[发明的效果]
根据本发明，可以提供一种具有优异的促进成骨细胞分化而促进骨形成的作用的功能性食品、健康食品、骨病预防及/或治疗用医药组合物、以及骨病预防及/或治疗剂。
附图说明
图1A是表示槭糖苷I对使用MC3T3-E1细胞的成骨细胞分化的效果(ALP的活性变化)的图。
图1B是表示使用与图1A相同的细胞时槭糖苷B1的效果(ALP的活性变化)的图。
图1C是表示使用与图1A相同的细胞时槭木素A的效果(ALP的活性变化)的图。
图1D是表示使用与图1A相同的细胞时(R)-槭木素B的效果(ALP的活性变化)的图。
图2A是表示使用与图1A相同的细胞时槭糖苷I的细胞毒性(总细胞数的变化)的图。
图2B是表示使用与图1A相同的细胞时槭糖苷B1的细胞毒性(总细胞数的变化)的图。
图2C是表示使用与图1A相同的细胞时槭木素A的细胞毒性(总细胞数的变化)的图。
图2D是表示使用与图1A相同的细胞时(R)-槭木素B的细胞毒性(总细胞数的变化)的图。
图3是表示使用与图1A相同的细胞时槭糖苷I、槭糖苷B1、槭木素A及(R)-槭木素B对钙的钙化的影响的图。
图4A是表示下述阴性对照组(填塞了含浸有杜氏磷酸盐缓冲生理盐水的琼脂糖微球(以下，称为“D-PBS含浸微球”)的组)的摘出牙移植培养后的状态的实体显微镜照片图像。
图4B是表示样品给予组(填塞了含浸有槭木素A的琼脂糖微球(以下称为“含浸槭木素A的微球”)的组)的摘出牙移植培养后的状态的实体显微镜照片图像。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明。
本发明的第一实施形态是含有从下述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似物所组成的群组中选择的至少一种以上作为有效成分的骨病预防及/或治疗用医药组合物。
[化17]
式(I)中，R1为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4分别独立为从氢原子、氧原子、羟基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R5为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团，或者也可以键合于另一芳基的相对亚庚基的间位而形成环。另外，两个芳基也可以分别在相对亚庚基的间位彼此键结而形成环。
另外，当R5不与另一芳基键合形成环时，更优选R3为羟基，R1、R2、R4及R5均为氢原子。
此处，当所述式(I)的R5键合于另一芳基的相对亚庚基的间位而形成环时，则成为下述式(II)所表示的化合物；当所述式(I)的两个芳基分别在相对亚庚基的间位碳间键合而形成环时，则成为下述式(III)所表示的化合物。
[化18]
此处，式(II)中，R1优选氢原子或糖基；R2、R3和R4优选分别独立为从氢原子、氧原子、羟基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团。
[化19]
此处，式(III)中，R1和R5优选分别独立为氢原子或甲基。
另外，这种化合物根据需要可以使用生理学可接受的盐、水合物及糖苷，特别是在形成水溶性较高的盐例如盐酸盐等时，如果使用这种盐，则可以发挥出更高的成骨细胞的分化及骨形成的促进效果。
另外，本发明是含有从下述式(IV)所表示的半倍体化合物、这些化合物的生理学可接受的盐、及这些化合物的水合物所组成的群组中选择的至少一种以上作为有效成分的骨病预防及/或治疗用医药组合物。
[化20]
此处，式(IV)中，优选R1为氢原子、R2为羟基或甲基。
所述式(I)所表示的化合物优选下述式(Ia)所表示的化合物。
[化21]
另外，所述式(II)所表示的化合物及其类似物可以列举：下述式(IIa)所表示的槭木素A(Acerogenin A)、下述式(IIb)所表示的(R)-槭木素B((R)-Acerogenin B)、下述式(IIc)所表示的槭糖苷I(Aceroside I)、下述式(IId)所表示的槭糖苷B1(Aceroside B1)、下述式(IIe)所表示的槭糖苷III(Aceroside III)、下述式(IIf)所表示的槭糖苷D(Aceroside D)、下述式(IIg)所表示的槭糖苷IV(Aceroside IV)、以及下述式(IIh)所表示的槭糖苷M(Aceroside M)，因为促进成骨细胞分化从而促进骨形成的活性较高，所以可以适宜地使用这些化合物。
[化22]
[化23]
[化24]
[化25]
[化26]
[化27]
[化28]
[化29]
所述式(III)所表示的化合物及其类似物可以适宜地使用下述式(IIIa)所表示的槭木素K(Acerogenin K)，另外可以适宜地使用下述式(IVa)所表示的(+)-杜鹃醇(Rhododendrol)。
[化30]
[化31]
而且，生理学可接受的这些化合物的盐、这些化合物的水合物、这些化合物的糖苷如上所述。
所述各种二芳基庚烷类化合物、这些化合物的半倍体化合物、及这些化合物的类似物(化合物等)可以单独地用于制造本发明医药组合物，根据需要也可以将两种以上适当地组合使用。
所述式(I)～(IVa)所表示的化合物及这些化合物的类似物可以利用众所周知的方法或者以其为标准的方法来制造而获得，也可以购入市售品使用。另外，所述二芳基庚烷类化合物、这些化合物的半倍体化合物、生理学可接受的这些化合物的盐、这些化合物的水合物、以及这些化合物的糖苷也可以通过从所述植物材料中萃取、分离而获得。下面表示从毛果槭中分离槭糖苷I、槭糖苷III、槭糖苷B1等的方法的一例。
取毛果槭的树皮并干燥。将其粉碎，用正己烷等其他疏水性高的有机溶剂进行高脂溶性成分的萃取，然后利用甲醇等溶剂对萃取残渣进行萃取。萃取优选在室温下进行。将萃取物例如分配于水和醋酸乙酯等有机溶剂中，而获得有机相和水相。
对有机相进行使用硅胶的柱层析，例如使用正己烷-醋酸乙酯及醋酸乙酯-甲醇作为洗脱液，依次提高洗脱液的极性进行洗脱、截留。采用如下方法从此处所得洗脱份中的一洗脱份(例如洗脱份9)中获得如所述式(IIc)～(IIe)及(IIg)所表示的糖苷。另外，可以通过采用如下程序从与所得洗脱份不同的洗脱份(例如洗脱份7)中获得所述式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)及(IVa)所表示的化合物。
为了获得所述糖苷，对所述一洗脱份(洗脱份9)进一步进行以醋酸乙酯-甲醇作为洗脱液并使用硅胶的柱层析。对所得洗脱份中的一部分(例如洗脱份9-2)进行使用十八烷基硅烷(ODS)化硅胶的柱层析，然后进一步利用ODS化硅胶柱-高效液相层析仪(HPLC)(展开溶剂乙腈:水＝3:7，流速3.0mL/mL)进行分离，由此可以获得如所述式(IIc)～(IIe)及(IIg)所表示的化合物。
另外，如果再次利用硅胶柱层析对所述其他洗脱份(洗脱份7)进行分离，并对此洗脱份中的一部分(例如洗脱份7-1及7-2)进行HPLC(使用ODS化硅胶柱)，使用甲醇-水作为洗脱液，则可以分离如所述式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)及(IVa)所表示的化合物。
以所述方式，可以从毛果槭的萃取物中获得如所述各式所表示的化合物及其类似物。当使用所述的其他植物时，也可以同样地获得如所述各式所表示的化合物及其类似物。
对所得成分进行质谱分析(MS)、核磁共振分析(NMR)等而获得各种光谱数据，将这些光谱数据与文献值进行比较，由此可以鉴定是何种化合物等。
以所述方式获得的所述式(I)～(IVa)所表示的化合物、生理学可接受的盐或水合物、以及这些化合物的混合物，可以采用下述方式制成医药组合物。
当将槭糖苷I单独制成医药组合物时，对以所述方式获得的化合物、生理学可接受的盐或水合物、以及这些化合物的混合物按照常用方法进行处理，并与下述赋形剂等混合而制成医药组合物即可。
另外，在将槭糖苷I与其他二芳基庚烷类化合物等特别是各种槭木素组合使用的情况下，当将槭糖苷I设为1时，以0.1～10的比例适当地混合其他槭木素，并以与槭糖苷I单独的情况相同的方式将此混合物制成医药组合物即可。
本发明的第二实施形态是含有所述医药组合物作为有效成分的医药制剂。这种医药制剂可以列举：注射剂、栓剂、气雾剂、透皮吸收剂及其他非口服剂；片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、液剂及其他剂型的制剂。此处，所述片剂中包含糖衣片、包衣片、***片，胶囊剂中包含硬胶囊剂、软胶囊剂两方。另外，颗粒剂中也包含经包衣的颗粒剂。进而，所述液剂中也包含混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂(elixir)等，糖浆剂中也包含干糖浆。
其他剂型的制剂中，也包含将所述医药组合物制成液状的制剂、或者使所述液剂含浸在琼脂糖微球中的凝胶剂等。而且，所述各制剂中包含不缓释的制剂和缓释制剂两方。
这种制剂可以按照众所周知的制剂学制法，在制造制剂时使用药理学可接受的日本药典(日本药局方)所记载的载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等来制造。
所述载体或赋形剂例如可以列举：乳糖、葡萄糖、白糖、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、甘草粉、龙胆粉等。
粘合剂例如可以列举：淀粉、黄芪胶、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素等。
崩解剂例如可以使用：淀粉、琼脂、明胶粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、海藻酸钠等；润滑剂例如可以使用：硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇等。
如果是着色剂、被容许添加到医药品中的辅料则可以使用，并无特别限定。另外，除这些辅料以外，根据需要也可以适当使用调味剂、调香剂等。
当制成片剂或颗粒剂时，根据需要也可以使用白糖、明胶、羟丙基纤维素、精制虫胶、明胶、甘油、山梨醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物等来进行包衣，也可以进行多层包衣。
进而，也可以将颗粒剂或粉剂装填入如乙基纤维素或明胶的胶囊中而制成胶囊剂。
当使用所述化合物或者这些化合物的生理学可接受的盐或水合物来制备注射剂时，根据需要也可以添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等。
当将如上所述的骨病预防及/或治疗剂给予患者时，给予量根据患者的症状严重程度、年龄、体重及健康状况等各条件而不同。一般来说，对成人以1天1次或1次以上的次数口服或非口服给予每天1mg/kg～2,000mg/kg、优选1mg/kg～1,000mg/kg左右即可。根据如上所述的各条件适当增减给予次数及给予量即可。
另外，当给予有必要形成牙槽骨的患者时，例如，于琼脂糖微球等中将所述纯化物及粗纯化物制成液状，或者使琼脂糖微球等含浸液剂，再用外科方法填塞到患部中即可。
在制剂中单独地含有槭糖苷I、或者含有含槭糖苷I及其他二芳基庚烷类化合物等例如杜鹃醇的医药组合物作为有效成分的情况下，该组合物中的槭糖苷I的含量优选0.1～100mg，更优选0.1～50mg，进一步优选0.3～10mg。
如果作为有效成分的槭糖苷I或其他二芳基庚烷类化合物等的含量小于下限值，则不能充分发挥骨形成促进作用，相反，即使添加量超过上限值也不能发挥出与添加量相当的效果。另外，如果含量超过上限值，则有可能对有机体引起不良的副作用。
根据需要适当添加所述本发明的组合物，由此可以提供作为本发明第三实施形态的具有骨病预防及/或治疗效果的功能性食品、或者作为本发明第四实施形态的健康食品。
本说明书中，所谓“功能性食品”，是指含有以下成分的食品，该成分可以提供利用此食品自身原本所含有的营养成分对摄取该食品的患者能够提供的程度以上的利益。
另外，所谓“健康食品”，是指将萃取出有益于维持、增进健康的成分而制造的粗产物或纯化物作为主成分的粉末、颗粒剂、片剂、胶囊剂，也包含辅助摄取存在平时容易摄入不足的营养成分的增补剂。
所述本发明的组合物可以添加到例如面包、曲奇饼及饼干，米饭添加用麦及杂粮，小麦面、荞麦面、意大利面及其他面类，干酪、酸奶及其他乳制品，果酱、蛋黄酱、黄酱、酱油及其他大豆制品，茶、咖啡及可可茶，清凉饮料、果汁饮料及其他非酒精性饮料，药用酒及其他含酒精饮料，糖果、巧克力及其他小吃点心，口香糖、煎饼、羊羹及其他以大豆为原料的点心等中，而制成功能性食品。
而且，当添加到所述酸奶、酱油、饮料等中时，为了不使本发明组合物在这些食品中发生结晶而沉淀，也可以适当加入助溶剂或稳定剂。
另外，可以单独地使用本发明的组合物或者将两种以上混合，并按照常用方法制成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂，由此制成健康食品。
此处，为了将本发明组合物制成粉末，只要将纯化过程中所得的萃取物进行浓缩，并利用冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥等方法使其干燥，再利用样品磨、搅拌机(blender)、混合机(mixer)等将干燥固体粉碎即可。另外，根据需要也可以添加玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、环糊精、牡蛎壳粉末等。
另外，也可以在以所述方式获得的粉末中适当加入所述结合剂并进行压片，而制成片剂。在制成片剂后，可以使用所述白糖或明胶等包衣剂制成糖衣片，也可以使用其他包衣剂制成肠溶剂等。
进而，也可以按照常用方法将以所述方式获得的粉末制成颗粒，而制造颗粒剂。另外，也可以将适量的所述粉末或颗粒填充在所述胶囊中，而制成胶囊剂。
实施例
以下，通过实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不受以下实施例的任何限定。
(实施例1)二苯基庚烷类化合物等的纯化及鉴定
按以下方式纯化槭糖苷I、槭糖苷B1、槭木素A及(R)-槭木素B。
(1—1)柱层析用萃取物的制备
用2.5L正己烷对毛果槭的干燥树皮(450g)萃取3次，过滤而除去残渣。接着，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，获得正己烷萃取物(3.4g)。进而用2.5L甲醇对用正己烷进行萃取并过滤的残渣萃取3次，过滤而除去残渣。接着，在减压下蒸馏除去滤液的溶剂，获得甲醇萃取物(63.6g)。
用醋酸乙酯:水＝1:1的混合溶剂对甲醇萃取物进行萃取，获得有机相(醋酸乙酯相，26.2g)和水相。进而用正丁醇对水相进行萃取，获得有机相(正丁醇相，26.6g)和水相(4.5g)。
(1—2)槭糖苷I、槭糖苷III、槭糖苷B1的精制
对醋酸乙酯相(25g)进行硅胶柱层析，使用梯度洗脱用洗脱液进行洗脱。洗脱液是使用正己烷:醋酸乙酯及醋酸乙酯:甲醇。最初，使用正己烷:醋酸乙酯，在正己烷:醋酸乙酯＝1:0～0:1的范围内依次提高洗脱液的极性进行洗脱，接着换成醋酸乙酯:甲醇，在醋酸乙酯:甲醇＝1:0～0:1的范围内依次提高溶剂的极性进行洗脱。
分离为Fr.1～9，对Fr.9再次进行硅胶柱层析。使用醋酸乙酯:甲醇作为洗脱液，在醋酸乙酯:甲醇＝4:1～0:1的范围内依次提高洗脱液的极性进行洗脱。分离为Fr.9-1～9-5。
对Fr.9-2进行ODS柱层析，分离为Fr.9-2-1及9-2-2。对Fr.9-2-2再次进行ODS柱层析，分离为Fr.9-2-2-1～Fr.9-2-2-5。对其中的Fr.9-2-2-4和Fr.9-2-2-5进行HPLC，在下述的洗脱条件1下进行洗脱，从而将槭糖苷I、槭糖苷III、槭糖苷B1分离。
<洗脱条件1>
层析柱：Pegasil ODS-II10φ×250mm
洗脱液：MeCN:H2O＝3:7
流速：3.0mL/min
对作为醋酸乙酯相的Fr.7进行硅胶柱层析，分离成Fr.7-1～7-11。对这些洗脱份中的Fr.7-1及7-2进行HPLC，在以下的洗脱条件2下进行洗脱，分离获得槭木素A、(R)-槭木素B、槭木素K、(-)-Centrolobol及(+)-杜鹃醇。
<洗脱条件2>
层析柱：PEGASIL ODS-II10φ×250mm
洗脱液：MeOH:H2O＝65:35(AcOH 0.1％)
流速：3.0mL/min
(1—3)所得化合物及糖苷的鉴定
对于以所述方式而获得的化合物及糖苷，通过将各种光谱和文献值进行比较而加以鉴定。
(1—3—1)槭糖苷I的光谱数据
将HR-FAB-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析中获得的光谱数据与参考文献(1)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
HR-FAB-MS：C25H32O8Na[M+Na]+483.19950，m/z 297[M-C6H11O5]-，
1H-NMR(400MHz，C5D5N)δ：1.00(1H，m，9-H)，1.12(1H，m，10-H)，1.26(2H，m，8，9-H)，1.39(1H，m，10-H)，1.50(1H，m，8-H)，1.71(1H，m，12-H)，2.13(1H，m，12-H)，2.42(2H，m，7-H2)，2.75(1H，m，13-H)，2.94(1H，m，13-H)，3.53(1H，m，11-H)，4.18(1H，m，5′-H)，4.43(4H，m，2′，3′，4′，6′-H)，4.59(1H，dd，J＝11.8，1.7Hz，6′-H)，5.85(1H，d，J＝6.6Hz，1′-H)，5.94(1H，d，J＝1.0Hz，6-H)，6.69(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz，4-H)，6.97(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz，16-H or 18-H)，7.21(1H，d，J＝3.7Hz，15-H or 19-H)，7.24(1H，d，J＝2.2Hz，16-H or 18-H)，7.29(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz，15-H or 19-H)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz，3-H)。
(1—3—2)槭糖苷III的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据与参考文献(2)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
ESI-MS：m/z615[M+Na]+，591[M-H]-，
1H-NMR(400MHz，C5D5N)δ：0.86(1H，m，9-H)，1.08(2H，m，9，12-H)，1.22(1H，m，8-H)，1.43(1H，m，8-H)，1.54(2H，m，10，12-H)，2.36(2H，m，7，10-H)，2.50(1H，m，7-H)，2.87(1H，m，13-H)，3.14(1H，m，13-H)，3.57(1H，m，11-H)，4.02(1H，m，2′-H)，4.11(2H，m，4′，5′-H)，4.14(2H，s，5＂-H)，4.23(2H，m，3′，6′-H)，4.35(1H，d，J＝9.3Hz，4＂-H)，4.60(1H，d，J＝9.3Hz，4＂-H)，4.77(1H，d，J＝2.1Hz，2＂-H)，4.80(2H，m，1′，6′-H)，5.75(1H，d，J＝2.4Hz，1＂-H)，5.99(1H，d，J＝2.1Hz，6-H)，6.72(1H，dd，J＝7.9，2.1Hz，4-H)，7.22(3，16，18-H)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz，15-H or 19-H)，7.75(1H，d，J＝8.2Hz，15-H or19-H)。
(1—3—3)槭糖苷B1的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据与参考文献(3)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
ESI-MS：m/z 483[M+Na]+，495[M+Cl]-，
1H-NMR(400MHz，C5D5N)δ：0.96(1H，m，H-10)，1.18(1H，m，H-11)，1.48(3H，m，H-10，11 and 12)，1.66(1H，m，H-8)，1.68(1H，m，H-12)，1.73(1H，m，H-8)，2.48(1H，m，H-13)，2.64(1H，m，H-13)，2.69(1H，1，m，H-7)，2.99(1H，m，H-7)，5.82(1H，d，J＝4.4Hz，H-1′)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz，H-4)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz，H-16 or 18)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz，H-15 or 18)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz，H-3)。
(1—3—4)槭木素A的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据与参考文献(1)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
ESI-MS：m/z 321[M+Na]+，297[M-H]-，
1H-NMR(400MHz，C5D5N)δ：1.01(1H，m，H-9)，1.13(1H，m，H-10)，1.28(2H，m，H-8 and 9)，1.40(1H，m，H-10)，1.53(1H，m，H-8)，1.72(1H，m，H-12)，2.14(1H，m，H-12)，2.47(2H，m，H2-7)，2.76(1H，m，H-13)，2.95(1H，m，H-13)，3.54(1H，m，H-11)，5.97(1H，d，J＝2.0Hz，H-6)，6.75(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz，H-4)。
(1—3—5)(R)-槭木素B的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据与参考文献(3)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
ESI-MS：m/z 321[M+Na]+，297[M-H]-，
1H-NMR(400MHz，C5D5N)δ：0.79(1H，m，H-10)，1.00(1H，m，H-11)，1.23(1H，m，H-10)，1.30(1H，m，H-11)，1.50(2H，m，H2-8)，1.53(1H，m，H-12)，1.76(1H，m，H-12)，2.57(1H，m，H-7)，2.63(2H，m，H-7and13)，2.80(1H，m，H-13)，3.07(1H，m，H-9)，5.57(1H，d，J＝1.8Hz，H-6)，6.63(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-4)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz，H-3)，6.93(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz，H-16 or 18)，7.13(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz，H-18 or 16)，7.23(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz，H-15 or 19)，7.30(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz，H-19 or 15)。
(1—3—6)槭木素K的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据与参考文献(4)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
ESI-MS：m/z 297[M-H]-，
1H-NMR(400MHz，C5D5N)δ：1.45(1H，m，11-H)，1.74-1.83(2H，m，11，12-H)，1.90(1H，m，10-H)，1.95-2.10(3H，m，8，10，12-H)，2.46(1H，m，8-H)，2.51(1H，m，13-H)，2.88(1H，d，J＝16.8Hz，13-H)，3.00(1H，d，J＝17.1Hz)，3.34(1H，m，7-H)，4.49(1H，t，J＝9.5Hz，9-H)，7.13-7.22(4H，m，4，5，15，16-H)，7.48(1H，br.s，18-H)，7.6(br.s，19-H：与溶剂信号重叠)。
(1—3—7)(-)-Centrolobol的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据和参考文献(5)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
ESI-MS：m/z 323[M+Na]+，299[M-H]-，
1H-NMR(600MHz，C5D5N)δ：1.58(1H，m，5-H)，1.68(2H，m，4 and 6-H)，1.72(3H，m，4，5 and 6-H)，1.98(2H，m，2-H2)，2.61(2H，m，7-H2)，2.89(1H，m，1-H)，3.04(1H，m，1-H)，3.88(1H，br.d，J＝3.8Hz，3-H)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz，3＂and 5＂-H)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz，3′and 5′-H)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz，2＂and 3＂-H)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz，2′and6′-H)，13C-NMR(150MHz，C5D5N)δ 26.0(5-C)，31.9(1-C)，32.5(6-C)，35.5(7-C)，38.4(4-C)，40.8(2-C)，70.3(3-C)，116.2(3′and 5′-C or 3＂and 5＂-C)，116.3(3＂and 5＂-C or 3′and5′-C)，129.9(2′and 6′-C or 2＂and 6＂-C)，130.3(2＂and 6＂-C or 2′and 6′-C)，133.5(1＂-C)，133.8(1′-C)，157.0(4′and 4＂-C)。
(1—3—8)(+)-杜鹃醇的光谱数据
将ESI-MS及1H-NMR(400MHz，C5D5N)分析所得的光谱数据与参考文献(6)中记载的数据进行对照而加以鉴定。
<参考文献>
(1)M.Nagai，M.Kubo，M.Fujita，T.Inoue and M.Matsuo，Studies on the Constituents ofAceraceae Plants.II.Structure of Aceroside I，a Glucoside of a Novel Cyclic Diarylheptanoidfrom Acer nikoense Maxim.，Chem.Pharm.Bull.，26，2805-2810(1978)。
(2)M.Nagai，M.Kubo，K.Takahashi，M.Fujita，and T.Inoue，Studies on the Constituentsof Accraccae Plants.V.Two Diarylheptanoid Glycosides and an ArylbutanolApiosylglucoside from Acer nikoense.，Chem.Pharm.Bull.，31，1923-1928(1983)。
(3)T.Morikawa，J.Tao，I.Toguchida，H.Matsuda and M.Yoshikawa，Structures of NewCyclic Diarylheptanoids and Inhibitors of Nitric Oxido Production from Japanese FolkMedicine Acer nikoense，J.Nat.Prod.，66，86-91(2003)。
(4)S.Nagumo，S.Ishizawa，M.Nagai and T.Inoue，Studies on the Constituents ofAceraceae Plants.X III.Diarylheptanoids and Other Phenolics from Acer nikoense，Chem.Pharm.Bull.，45，1086-1089(1996)。
(5)M.Nagai，N.Kenmochi，M.Fujita，N.Furukawa and T.Inoue，Studies on theConstituents of Aceraceae Plants.VI.Revised Stereochemistry of(-)-Centrolobol，and NewGlycosides from Acer nikoense，Chem.Pharm.Bull.，34，1056-1060(1986)。
(6)B.Das，P.S.Rao，K.V.N.S.Srinivas and J.S.Yadav，Stereospecific Synthesis andAbsolute Configuration of(+)-Rhododendrol，Phytochemistry，33，1529-1530(1993)。
(实施例1)成骨细胞分化的研究
(1)试剂等
槭糖苷I、槭糖苷B1、槭木素A及(R)-槭木素B，是使用以所述方式进行纯化并加以鉴定的化合物。MC3T3-E1细胞(小鼠成骨前体细胞株)是从RIKEN Cell Bank购入。抗坏血酸、β-甘油磷酸(β-glycerophosphoric acid)、氯化镁是从SIGMA公司购入。另外，α-MEM(α-Minimum Essential Medium，α-基础培养液)是从INVITROGEN公司(目录编号11900-024)购入。96孔酶标板)及100mmφ培养皿是从Nunc公司(目录编号161093，目录编号172958)购入。
对硝基苯基磷酸、萘酚AS-MX磷酸、固蓝BB盐(Fast Blue BB salt)及茜素红S是从SIGMA公司购入。抗坏血酸、甘油磷酸、甲醇、酒石酸、柠檬酸、醋酸钠、氢氧化钠、***及乙醇是从和光纯药工业股份有限公司购入。MTT(3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物)试剂是从和光纯药工业股份有限公司购入。细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8)是从同仁化学股份有限公司购入。
(2)对成骨细胞分化的研究
将小鼠成骨前体细胞株即MC3T3-E1细胞悬浮于a-MEM中，在37℃、5％CO2培养箱中进行2天前培养，以使96孔酶标板的各孔中的细胞数达到4×103cells/well。在前培养开始第3天，将培养基换成含有各浓度的试验样品及50μg/ml抗坏血酸及10mM的β-甘油磷酸的α-MEM，进行7天～21天的主培养。另外，主培养中也是每3～4天更换培养基。
培养结束后，用甲醇将细胞固定再使培养皿干燥，然后测定成骨细胞的初期的分化标记酶即碱性磷酸酶(ALP)的活性，并且进行ALP染色。
在ALP活性的测定中，使用含有6.7mM的对硝基苯基磷酸作为基质、含有2mM的氯化镁及100mM的tris-HCl(三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)且pH值为8.5的缓冲液。在各孔中各加入100μl的该缓冲液，在37℃下反应30分钟，然后加入100μl的0.1N氢氧化钠使反应停止。利用光吸收酶标仪(plate reader)测定405nm下的吸光度，将此吸光度作为ALP活性。
ALP染色：在各孔中分别加入50μl的含有0.1mg/ml萘酚AS-MX磷酸、0.6mg/ml固蓝BB盐以及含有2mM氯化镁及100mM的tris-HCl且pH值为8.5的缓冲液，在室温下反应30分钟至1小时而进行染色。
另外，细胞毒性是在与所述相同的条件下进行培养，然后使用细胞计数试剂盒-8或MTT并利用常规方法来测定。
成骨细胞的钙化是利用茜素红S染色来确认。
将槭糖苷I、槭糖苷B1、槭木素A、(R)-槭木素B对成骨细胞分化的效果示于图1A～D。这四种化合物及糖苷均显示出提高ALP活性、促进成骨细胞的初期分化的作用。
如图1A所示，如果添加槭糖苷I，那么ALP活性呈浓度依赖性地上升，而当添加其他三种化合物时，ALP活性呈浓度依赖性地上升直到30μM的浓度，但在100μM的浓度下发现活性下降。
(3)对细胞毒性的研究
细胞毒性是在与所述(2)相同的条件下培养MC3T3-E1细胞，然后使用细胞计数试剂盒-8或MTT并利用常规方法来测定。将结果示于图2A～D。
如图2A及图C所示，即使添加槭糖苷I及槭木素A，也几乎未见对细胞数量有影响，但如果浓度变高则可以看见细胞数量稍许减少的倾向。一般认为，其是由于成骨细胞的分化受到促进结果细胞的增殖受到抑制，并非由细胞毒性所致。
另外，如图2B及图D所示，当添加槭糖苷B1及(R)-槭木素B时，直到30μM未见细胞数量的减少，直到100μM几乎未见对细胞数量的影响。因此，所述ALP活性的上升表示这些化合物选择性地促进了成骨细胞的分化。
(4)对成骨细胞进行的钙的钙化的研究
将所述四种化合物及糖苷对成骨细胞进行的钙的钙化的效果示于图3。如图3所示，对照组即使利用茜素红S也几乎不被染色。另一方面，如果用所述化合物及糖苷进行处理，则发现明显的染色，表示这些化合物及糖苷促进成骨细胞分化、也使钙的钙化加强。
另外，这些化合物及糖苷对钙的钙化活性的强度顺序为：(R)-槭木素B>槭糖苷I≈槭木素A>槭糖苷B1。
而且，根据进行染色时的染色浓度显示，这些化合物及糖苷对钙的钙化的加强具有浓度依赖性的倾向。
根据所述内容可以认为，槭糖苷I、槭糖苷B1、槭木素A及(R)-槭木素B通过促进成骨细胞的分化而促进骨形成。因此，可以用于骨质减少性的许多疾病例如骨质疏松症、关节风湿病、牙周炎、变形性骨炎、癌症的骨转移等的预防；另外，在对这些疾病进行治疗时，几乎没有副作用，可以期待发挥出较高的疗效。
(实施例2)
(1)试剂等
杜氏磷酸盐缓冲生理盐水(Dulbecco′s phosphate buffered saline，以下称为“D-PBS”)是从大日本制药股份有限公司购入。Affi-Gel琼脂糖微球(Affi-Gel heparin目录编号：15306173)是从BioRad公司购入。
生后5日龄的C57BL/6小鼠是从Sankyo Labo Service股份有限公司购入。另外，关于受体小鼠，已知成年小鼠的器官中肾脏及眼前房是免疫应答非常少的组织，且在所述移植培养实验中尤其必需使用裸小鼠，因此将从Sankyo Labo Service股份公司购入的生后10～15周龄的C57BL/6小鼠(雌)以2只一组的方式使用。
(2)含浸有槭木素A的琼脂糖微球的制备
以下述方式来制备含浸有槭木素A的琼脂糖微球(以下称为“槭木素A含浸微球”)。
利用D-PBS来稀释槭木素A使其最终浓度达到100μM。用PBS清洗Affi-Gel琼脂糖微球。将清洗后的琼脂糖微球放入到1.5ml方形底的Eppendorf型管中，以100μl的量来添加以所述方式稀释的所述槭木素A溶液。通过在室温下进行45分钟培养，而使槭木素A含浸在琼脂糖微球中。将所得槭木素A含浸琼脂糖微球用于下述向牙髄中的填塞。
另外，使用除含浸在不含槭木素A的D-PBS中以外以与槭木素A含浸微球相同的方式制备的琼脂糖微球(以下称为“D-PBS含浸微球”)作为阴性对照。
(3)向牙髄中的填塞
将牙根-牙周组织即将形成前的生后5日龄的C57BL/6小鼠在***麻醉后断头处死。摘出下颚后，将下颚第1臼齿连同牙囊一起摘出。在样品给予组中，将3粒槭木素A含浸琼脂糖微球填塞到摘出牙(下颚第1臼齿)的牙髄中。另外，在对照组中，将3粒D-PBS含浸微球填塞到摘出牙(下颚第1臼齿)的牙髄中。
(4)移植培养
将填塞了槭木素A含浸微球的摘出牙、和作为阴性对照的填塞了D-PBS含浸微球的摘出牙移植到受体小鼠的肾脏皮膜下进行培养。将受体小鼠置于亮灯12小时、室温25℃的条件下，让其自由地摄取水和饲料而饲养3周。
在所述摘出牙的移植3周后，以颈骨脱臼方式将受体小鼠处死，摘出肾脏，回收各组的培养后的摘出牙(移植牙)。
在实体显微镜下观察所回收的培养后的移植牙中牙根-牙周组织形成(伸长)、牙根膜以及骨，并利用CCD相机(数码相机)拍摄。将所述移植培养后各组的移植牙的观察结果示于图4。
如图4所示，在阴性对照组(图4A表示为“PBS”)中，观察到稍许的牙根伸长和周围的骨形成。骨形成部分是用从右上方朝向左下方的斜线来表示。另一方面，在样品给予组(图4B表示为“槭木素A”)中，与阴性对照组相比，发现骨形成明显受到促进。
而且，与骨形成部分反向的斜线所示的部分表示牙根膜区域，白色的部分表示牙齿。
根据这些结果显示，以槭木素A为有效成分的本发明的医药组合物具有优异的牙槽骨形成(伸长)促进作用。根据以上内容显示，含有槭木素A作为有效成分的本发明医药的组合物促进牙槽骨等牙周围组织的形成，在这种组织的伤害的预防及/或治疗中非常有效。
(制剂例)
接着，揭示含有本发明的组合物的制剂例，但本发明并不局限于这些制剂例。
(制剂例1片剂)
| 成分 | 使用量(g) |
| (R)-槭木素B | 100 |
| 甘露醇 | 123 |
| 淀粉 | 33 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 12 |
| 微晶纤维素 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
可以分别称量所述成分，均匀混合后进行压片，而制造出重量为300mg的片剂。
(制剂例2硬胶囊剂)
| 成分 | 使用量(g) |
| 组成物1 | 40 |
| 乳糖 | 150 |
| 淀粉 | 70 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 5 |
| 结晶性纤维素 | 35 |
可以分别称量所述成分，均匀混合后以每粒300mg填充于硬胶囊中，由此制造硬胶囊剂。此处，组合物1是将(R)-槭木素B与乳糖以1:1的比例混合而成的。而且，制剂例3～6中所使用的组合物1与所述相同。
(制剂例3软胶囊剂)
| 成分 | 使用量(g) |
| 组合物1 | 100 |
| 维生素E | 0.2 |
可以分别称量所述成分，均匀混合后以每粒100mg填充于软胶囊中，由此制造软胶囊剂。
(制剂例4颗粒剂)
| 成分 | 使用量(g) |
| 组合物1 | 200 |
| 乳糖 | 450 |
| 玉米淀粉 | 300 |
| 羟丙基纤维素 | 50 |
| 结晶纤维素 | 35 |
可以分别称量所述成分，均匀混合后按照常用方法制造颗粒剂。
(制剂例5糖浆剂)
| 成分 | 使用量(g) |
| 组合物1 | 2 |
| 糖精 | 0.6 |
| 糖 | 30 |
| 甘油 | 5 |
| 调味料 | 0.1 |
| 96％乙醇 | 10.4 |
| 纯化水 | 用于将最终容量调整为100mL的充分的量 |
分别称量所述成分，将糖和糖精溶解于60mL注射用蒸馏水中，然后加入溶解于甘油及乙醇中的组合物1以及调味料的溶液。向该混合物中加入纯化水，将最终容量调整为100mL，由此可以制造口服用糖浆剂。
(制剂例6颗粒剂)
| 成分 | 使用量(g) |
| 组合物1 | 100 |
| 硅酸钙 | 100 |
可以分别称量所述成分，利用常规方法使组合物1吸附在硅酸钙上而制成微粒子，从而制造散剂。
根据以上内容可以认为，本发明的骨病预防及/或治疗用医药组合物可以广泛地应用，例如，在如下用途中特别是在期望维持牙槽骨或促进牙槽骨形成的各种场合下具有较高的可利用性。
[产业上的可利用性]
根据本发明，本发明的含有从化合物(I)～(IVa)、这些化合物的糖苷、生理学可接受的这些化合物的盐、这些化合物的水合物、以及含有这些化合物的萃取物所组成的群组中选择的一种以上作为有效成分的医药组合物、健康食品、功能性食品和医药制剂，可以用于医药及食品领域。
Claims (13)
1.一种骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：其含有下述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似化合物作为有效成分，
[化1]
(式(I)中，R1为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4为从氢原子、羟基、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R5为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团，或者也可以键合于另一芳基的相对亚庚基的间位而形成环；另外，两个芳基也可以分别在相对亚庚基的间位碳间键合而形成环)。
2.根据权利要求1所述的骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：所述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物是由下述式(Ia)来表示，
[化2]
3.根据权利要求1所述的骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：所述式(I)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似物为下述式(II)或(III)所表示的化合物，
[化3]
[化4]
(式(II)和(III)中，R1和R5与所述相同，为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2、R3和R4分别独立表示从氢原子、氧原子、羟基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团)。
4.根据权利要求1或3所述的骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：所述式(II)所表示的二芳基庚烷类化合物及其类似物是从下述式(IIa)～(IIg)及(IIh)所组成的群组中选择的，
[化5]
[化6]
[化7]
[化8]
[化9]
[化10]
[化11]
[化12]
5.一种骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：其含有下述式(IV)所表示的二芳基庚烷类的半倍体化合物及其类似化合物作为有效成分，
[化13]
(式(IV)中，R1与所述相同，为从氢原子、碳数1～3的烷基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团；R2表示从氢原子、氧原子、羟基、单糖及二糖所组成的群组中选择的任意官能团)。
6.一种骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：其含有以下萃取物，该萃取物是从毛果槭(Acer nikoense Maximowicz)、三花槭(Acer triflorum Komarov)、血皮槭(Acer griseum)、岳桦(Betula ermanii Cham.)、白桦(Betula platyphylla)、王桦(Betula maximowicziana)、黑桦(Betula davurica Pall.)、日本桤木(Alnus japonicaSteud.)及细卵叶乳香树(Boswellia ovalifoliolata)所组成的群组中选择的任意树木的干燥树皮中萃取，且含有根据权利要求1～5中任一项所述的二芳基庚烷类化合物或者这些化合物的类似物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的骨病预防及/或治疗用医药组合物，其特征在于：其具有牙槽骨的增加作用。
8.一种骨病预防及/或治疗用医药制剂，其特征在于：其含有根据权利要求1至7中任一项所述的医药组合物。
9.一种用于辅助骨病的预防及/或治疗的功能性食品，其特征在于：其含有至少一种以上的根据权利要求1至7中任一项所述的医药组合物。
10.一种功能性食品，其特征在于：其含有以下萃取物，该萃取物是从毛果槭(Acernikoense Maximowicz)、三花槭(Acer triflorum)、血皮槭(Acer griseum)、岳桦(Betulaermanii Cham.)、白桦(Betula platyphylla)、王桦(Betula maximowicziana)、黑桦(Betula davurica Pall.)、日本桤木(Alnus japonica Steud.)、及细卵叶乳香树(Boswellia ovalifoliolata)所组成的群组中选择的任意树木的干燥树皮中萃取，且含有根据权利要求1～5中任一项所述的二芳基庚烷类化合物或者这些化合物的类似物。
11.一种健康食品，其特征在于：其含有至少一种以上的根据权利要求1至7中任一项所述的医药组合物。
12.一种健康食品，其特征在于：其含有以下萃取物，该萃取物是从毛果槭(Acer nikoenseMaximowicz)、三花槭(Acer triflorum)、血皮槭(Acer griseum)、岳桦(Betula ermaniiCham.)、白桦(Betula platyphylla)、王桦(Betula maximowicziana)、黑桦(Betuladavurica Pall.)、日本桤木(Alnus japonica Steud.)、及细卵叶乳香树(Boswelliaovalifoliolata)所组成的群组中选择的任意树木的干燥树皮中萃取，且含有根据权利要求1～5中任一项所述的二芳基庚烷类化合物或者这些化合物的类似物。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的健康食品，其特征在于：其用于辅助骨病的预防及/或治疗。
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