CN101519427B - 具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有内皮素受体拮抗活性的新结构化合物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗或预防与内皮素作用相关疾病等方面的用途。

Description

具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在预防或治疗与内皮素及***有关的疾病中的用途。
背景技术
内皮素(Endothelin，简称ET)是由血管内皮分泌的，它们是一类迄今发现的收缩血管作用最强的生物因子之一。人类或其它哺乳动物基因组存在三种分别编码内皮素的基因，形成的大内皮素在内皮素转换酶的作用下，转变为ET-1、ET-2、ET-3。它们均为二十一肽，含有两个二硫桥键。ET-1不但表达于非血管细胞，而且是唯一存在于血管内皮细胞的内皮素。ET-2和ET-3主要在脑、肾和肾上腺及小肠中。ET与靶细胞中的特异受体结合，最终产生相应的生物学效应。迄今已发现三类ET受体，即ETA，ETB和ETC。ETA主要分布于主动脉、心房、胎盘、肺、脑血管及肾脏血管的平滑肌中；ETB存在于中枢神经***中的神经胶质细胞、脉落丛上皮细胞、肺、胎血、肾小球内皮、心室、脑中等，在血管平滑肌也有分布；ETC则主要分布于内皮细胞中。三种受体对各型ET的亲和力不同。内皮素及受体在人体内具有广泛的生理病理学反应。参与了如高血压、充血性心衰、心肌缺血、脑窒息、休克、急性肾衰、肺源性高血压、血管痉挛性疾病等过程。因此ET受体被认为是治疗心脑血管疾病的切实可行的新靶点，其受体拮抗剂有助于预防/治疗心脑血管疾病。
发明内容
本发明的目的是寻找新的肽类内皮素受体拮抗剂。
本发明人经研究，现已发现式(I)或式(II)肽类衍生物
R-(CH2)i-CO-(CH2)j-AA1-AA2-AA3-OH      式(I)
R-(CH2)i-CO-(CH2)j-AA1(M)-AA2-AA3-OH   式(II)
或其立体异构体或其药用盐具有良好的内皮素受体拮抗活性，因此式(I)或式(II)肽类衍生物或其立体异构体或其药用盐可作为药物用于预防或治疗与内皮素及***有关的疾病。
本发明第一方面涉及式(I)肽类衍生物或其立体异构体或其药用盐，
R-(CH2)i-CO-(CH2)j-AA1-AA2-AA3-OH    式(I)
其中，R为六亚甲基亚胺基或以下基团：
(结构式1)                   (结构式2)                 (结构式3)            (结构式4)
结构式1中，n1、n2和n3独立地为整数0，1，2或3，且其中n3≠0，0≤n1+n2≤4；X1为NH、O、S或CH2；X2为N或CH；当n1＝n2＝1，n3＝2，X1为CH2，X2为N原子时，R缩写为ABO；
结构式2中，m1、m2、m3和m4独立地为整数0，1或2，且其中0≤m1+m2≤4，0≤m3+m4≤4；y1和y3独立地为CH2、O、S或NH，y2为N或CH；当m1＝m2＝1，m3＝m4＝2，y1、y3为O原子，y2为N原子时，R缩写为DAD；当m1＝m2＝1，m3＝m4＝2，y3为CH2，y1为O原子，y2为N原子时，R缩写为CSO；
结构式3中，z为N或CH，k为N或Ck1(k1为H、CH3或CH2CH3)，t为H、CH3、CH2CH3或CH1(CH3)2；或者z为O或S，k为N或Ck1(k1为H、CH3或CH2CH3)，t及其连接键不存在；当z＝N，k＝N，t＝H时，R为哌嗪基；当z＝O，k＝N，t及其连接键不存在时，R为吗啉基；
结构式4中，a和b独立地为整数0，1，2或3；p为N原子；当a＝3，b＝3时，R缩写为DBA；
AA1为L或D型Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val、其它L或D型脂肪族非天然氨基酸，如β-Ala、γ-氨基丁酸、或氨基异丁酸；
AA2为L或D型Trp、Pro、芳香性氨基酸、顺式或反式Hyp或以下顺式或反式Hyp衍生物(结构式5)：
(结构式5)
结构式5中，R1为连接基团，可为-O-，-NH-，-NH-CO-，-O-CO-，-CH2-，-NH-CO-O-，-O-CO-NH-，-NH-CO-NH-或-NH-SO2-。R2为芳基，芳氨基，芳基-短链烷氨基，芳基-硫代，芳基-短链烷基-硫代，芳氧基，芳基-短链烷氧基，芳基-短链烷基，芳基-亚磺酰基，杂芳基，杂芳基-氧代，杂芳基-氨基，杂芳基-硫代，杂芳基-短链烷基，杂芳基-亚磺酰基，杂环基，杂环基-短链烷氧基，杂环基-氧代，杂环基-氨基，杂环基-短链烷氨基，杂环基-硫代，杂环基-短链烷基-硫代，杂环基-短链烷基，杂环基-亚磺酰基，环烷基，环烷基-氧代，环烷基-短链烷氧基，环烷基-氨基，环烷基-短链烷氨基，环烷基-硫代，环烷基-短链烷基硫代，环烷基-短链烷基或环烷基-亚磺酰基。
AA3为D型的非天然芳香性氨基酸、色氨酸、苯基甘氨酸或非氨基酸，其中芳香环中的苯基可在2、3、4或5位上被选自卤素，硝基，脲基，甲氧基，羧基和短链烷基的取代基单取代或二取代。
0≤i≤4；0≤j≤4；其中i＝0并且j＝0时，AA2只为L或D型顺式或反式Hyp衍生物；
当AA2只为L或D型顺式或反式Hyp衍生物时，AA3可缺失。
在式(I)的定义中，除非另有说明，词语短链是指具有1至7个碳原子的直链或支链基团，优先具有1至4个碳原子。短链烷基和短链烷氧基的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。短链烯基和短链炔基的例子是乙烯基，丙烯基，丁烯基，2-甲基丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，2-甲基戊炔基。词语环烷基是指含有3至7个碳原子的饱和环烃，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，并带有短链烷基，羟基-短链烷基，氨基-短链烷基，短链烷氧基-短链烷基的取代基。词语杂环基是指饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)四、五、六或七元环，其中含有一或二个相同的或不同的氮、氧或硫原子，并且该四、五、六或七元环可适当地带有短链烷基、短链烷氧基的取代基，例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二烷基、吡咯烷基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、吡唑烷基以及带有上述取代基的这些杂环的取代衍生物。词语杂芳基是指含有一至四个氮原子的六元环，含有一到三个氮原子的苯并六元环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的苯并五元环，含有一个氧原子和一个氮原子五元芳环及其苯并衍生物，含有一个硫原子和一个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有两个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有三个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，或四唑基环，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、唑基、异唑基、5-氧-1，2，4-二唑基、5-氧-1，2，4-噻二唑基、5-硫-1，2，4-二唑基、2-氧-1，2，3，5-噻二唑基，其中上述环可以带有取代基短链烷基、短链烯基、氨基、氨基-短链烷基、卤素、羟基、短链烷氧基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、硫代酰氨基、脒基、短链烷氧基-羰基、氰基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基或另一个芳香环或杂环基环。词语芳基是指没有取代基团的或带有一、二或三个取代基的6到10个碳原子的芳环如苯环或萘环，所述取代基团为芳基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链烷氧基、短链炔基-短链烷氧基、羟基-短链烷基、羟基-短链烯基、羟基-短链烷基-短链炔基、短链烷氧基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基、杂环基或杂芳基。
本发明第二方面涉及式(II)肽类衍生物或其立体异构体或其药用盐，
R-(CH2)i-CO-(CH2)j-AA1(M)-AA2-AA3-OH    式(II)
其中R，AA1，AA2，AA3，i，j同上述式(I)中的定义，M作为AA1结构中N原子上的修饰基团，可为短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链烷酰基、短链烷氧基、-CO2短链烷基、-短链烷基-CO2短链烷基、-CONH2、-CONH短链烷基、-CON[短链烷基]2。其中词语短链烷酰基是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基。
本发明还涉及式(I)或式(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐作为治疗与内皮素作用有关疾病的药物的应用。
本发明所用术语“肽类衍生物立体异构体”是指其相应的D-或L-立体构型。
式(I)化合物可按方案1，方案2或方案3方法合成：
i：DMF-DCM，NMM，DCC-HOBt，ii：1M NaOH/MeOH，
iii：10％柠檬酸
                    方案1
在方案1中，R-CO-AA1-OH化合物(其中R，AA1如上定义)与AA2-OP(其中AA2为顺式或反式Hyp衍生物，P为C1-4烷基，其可选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，优选甲基和乙基)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成R-CO-AA1-AA2-OP化合物(其中R，AA1，P如上定义，AA2为顺式或反式Hyp衍生物)。将R-CO-AA1-AA2-OP化合物在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成R-CO-AA1-AA2-OH化合物(其中R，AA1，AA2如上定义)。将式R-CO-AA1-AA2-OH与AA3-OP(其中AA3，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成式R-CO-AA1-AA2-AA3-OP(其中R，AA1，AA2，AA3，P如上定义)化合物。然后将所得R-CO-AA1-AA2-AA3-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成式R-CO-AA1-AA2-AA3-OH。
R-CH2-CO-AA1-AA2-AA3-OH
i：Et3N，ii：DCM，iii：1M NaOH/MeOH，iv：10％柠檬酸，
v：DCM，DMF，DCC/HOBt，NMM
                    方案2
在方案2中，AA1-OP化合物(其中AA1如上定义，P为C1-4烷基，其可选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，优选甲基和乙基)与溴乙酰溴在Et3N和DCM中生成化合物Br-CH2-CO-AA1-OP(其中AA1，P如上定义)。将化合物Br-CH2-CO-AA1-OP与R-H(R如上定义)在Et3N和DCM中生成化合物R-CH2-CO-AA1-OP(其中AA1，P，R如上定义)。将化合物R-CH2-CO-AA1-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-AA1-OH(其中AA1，R如上定义)。将化合物R-CH2-CO-AA1-OH与AA2-OP(其中AA2如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-AA1-AA2-OP(其中R，AA1，AA2，P如上定义)。将化合物R-CH2-CO-AA1-AA2-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-AA1-AA2-OH(其中R，AA1，AA2如上定义)。将化合物R-CH2-CO-AA1-AA2-OH与AA3-OP(其中AA3，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-AA1-AA2-AA3-OP(其中R，AA1，AA2，AA3，P如上定义)。然后将所得R-CH2-CO-AA1-AA2-AA3-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成R-CH2-CO-AA1-AA2-AA3-OH。
i：Et3N，ii：DCM，iii：NaOH/MeOH，iv：10％柠檬酸，v：酸酐，
vi：DCM，DMF，DCC-HOBt，NMM
                        方案3
在方案3中化合物R-H(其中R如上定义)与溴乙酰溴在Et3N和DCM中生成化合物Br-CH2-CO-R(其中AA1，R如上定义)。将化合物Br-CH2-CO-R与AA1-OP(其中AA1，P如上定义)在Et3N和DCM中生成化合物R-CO-CH2-AA1-OP(其中AA1，P，R如上定义)。将化合物R-CO-CH2-AA1-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用柠檬酸酸化，生成化合物R-CO-CH2-AA1-OH(其中AA1，R如上定义)。将化合物R-CO-CH2-AA1-OH与酸酐(如二-叔丁基碳酸酐)在碱性条件下生成R-CO-CH2-(K)AA1-OH(其中AA1，R如上定义，K为氨基保护基，如Boc等)。将R-CO-CH2-(K)AA1-OH与AA2-OP(其中AA2，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CO-CH2-(K)AA1-AA2-OP(其中R，AA1，AA2，K，P如上定义)。将化合物R-CO-CH2-(K)AA1-AA2-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(K)AA1-AA2-OH(其中R，AA1，AA2，K如上定义)。将化合物R-CH2-CO-(K)AA1-AA2-OH与AA3-OP(其中AA3，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-(K)AA1-AA2-AA3-OP(其中R，AA1，AA2，AA3，P，M如上定义)。将所得R-CH2-CO-(K)AA1-AA2-AA3-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(K)AA1-AA2-AA3-OH。然后将化合物R-CH2-CO-(K)AA1-AA2-AA3-OH脱保护之后得到化合物R-CH2-CO-AA1-AA2-AA3-OH。
而Hyp衍生物的制备方法如下：
其中RA为氨基保护基，P为羧基保护基，其与式(6)化合物制得结构式(5)。
            G-W-R2        式(6)
其中G为反应性残基，优选卤素原子；W为-CO-，-CH2-，-CO-NH-；R2如结构式(5)定义。
另一种Hyp衍生物的制备方法：
式(7)
羟基转换为氨基反应参照文献[1](Ko，S.Y.J.Org.Chem.2002，67：2689)的方法，其中RA为氨基保护基，P为羧基保护基，式(7)与式(8)化合物制得结构式(5)。
             G-Z-R2       式(8)
其中G为反应性残基，优选羧基，磺酸基，卤素原子；Z为-O-，-NH-，-CH2-，一个键；R2如结构式(5)定义。
式(II)化合物可按方案4，方案5或方案6方法合成：
i：Et3N，ii：DCM，iii：NaOH/MeOH，iv：10％柠檬酸，
v：DCM，DMF，DCC-HOBt，NMM
                    方案4
在方案4中，(M)AA1-OP化合物(其中AA1如上定义，P为C1-4烷基，其可选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，优选甲基和乙基，M为AA1的氨基修饰基团，可为C1-4烷基，选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，优选甲基，乙基)与溴乙酰溴在Et3N和DCM中生成化合物Br-CH2-CO-(M)AA1-OP(其中AA1，P，M如上定义)。将化合物Br-CH2-CO-(M)AA1-OP与R-H(R如上定义)在Et3N和DCM中生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-OP(其中AA1，P，R，M如上定义)。将化合R-CH2-CO-(M)AA1-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-OH(其中AA1，P，R，M如上定义)。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-OH与AA2-OP(其中AA2如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OP(其中AA1，AA2，P，R，M如上定义)。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OH(其中R，AA1，AA2，M如上定义)。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OH与AA3-OP(其中AA3，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OP(其中R，AA1，AA2，AA3，P，M如上定义)。然后将所得R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OH。
i：Et3N，ii：DCM，iii：NaOH/MeOH，iv：10％柠檬酸，
v：酸酐或酰卤，vi：DCM，DMF，DCC-HOBt，NMM
                    方案5
在方案5中，化合物R-H(其中R如上定义)与溴乙酰溴在Et3N和DCM中生成化合物Br-CH2-CO-R(其中AA1，R如上定义)。将化合物Br-CH2-CO-R与AA1-OP(其中AA1，P如上定义)在Et3N和DCM中生成化合物R-CO-CH2-AA1-OP(其中AA1，P，R如上定义)。将化合物R-CO-CH2-AA1-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用柠檬酸酸化，生成化合物R-CO-CH2-AA1-OH(其中AA1，R如上定义)。将化合物R-CO-CH2-AA1-OH与酸酐或酰卤在碱性条件下生成R-CO-CH2-(M)AA1-OH(其中AA1，R如上定义，此时M选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，优选乙酰基，丙酰基)。将R-CO-CH2-(M)AA1-OH与AA2-OP(其中AA2，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CO-CH2-(M)AA1-AA2-OP(其中R，AA1，AA2，M，P如上定义)。将化合物R-CO-CH2-(M)AA1-AA2-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OH(其中R，AA1，AA2，M如上定义)。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OH与AA3-OP(其中AA3，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OP(其中R，AA1，AA2，AA3，P，M如上定义)。将所得R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OH。
i：Et3N，ii：DCM，iii：NaOH/MeOH，iv：10％柠檬酸，
v：DCM，DMF，DCC-HOBt，NMM
                        方案6
在方案6中，化合物R-H(其中R如上定义)与溴乙酰溴在Et3N和DCM中生成化合物Br-CH2-CO-R。将化合物Br-CH2-CO-R与(M)AA1-OP(其中AA1，P如上定义，此时M为C1-4烷基，其可选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，优选甲基，乙基)在Et3N和DCM中生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-OP。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-OH。将R-CH2-CO-(M)AA1-OH与AA2-OP(其中AA2，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OP(其中R，AA1，AA2，M，P如上定义)。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OH。将化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-OH与AA3-OP(其中AA3，P如上定义)在DMF-DCM，NMM和DCC-HOBt中反应，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OP(其中R，AA1，AA2，AA3，P，M如上定义)。将所得R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OP在1M NaOH/MeOH溶液中皂化，然后用10％柠檬酸酸化，生成化合物R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-AA3-OH。
根据本发明，式(I)或式(II)肽类衍生物或其立体异构体或其药用盐包含下列序列：
序列1：R-CH2-CO-AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列2：R-CH2-CO-AA1-AA2-D-Trp-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列3：R-CO-CH2-AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列4：R-CO-CH2-AA1-AA2-D-Trp-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列5：R-CO-AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
序列6：R-CO-AA1-AA2-D-Trp-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
序列7：R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
M＝CH3-、CH3CH2-；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列8：R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-D-Trp-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
M＝CH3-、CH3CH2-；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列9：R-CO-CH2-(M)AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
M＝CH3-、CH3CH-、CH3CO-，CH3CH2CO-；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
序列10：R-CO-CH2-(M)AA1-AA2-D-Trp-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
M＝CH3-、CH3CH-、CH3CO-，CH3CH2CO2-；
AA1＝Ser、Thr、Phe、Cys、Gln、Asn、Ala、Ile、Leu、Nle、Val；
AA2＝D-Trp、D-Pro、D-cis-Hyp、D-tran-Hyp、L-cis-Hyp、L-tran-Hyp、
根据本发明，式(I)或式(II)肽类衍生物的立体异构体是指其相应的D-或L-立体构型。
根据本发明，式(I)或式(II)肽类衍生物或其立体异构体或其药用盐在动物抗ET1受体模型中显示出优良效果，因此可作为心脑血管药用于动物，优选用于哺乳动物，更优选是用于人。
本发明另一方面还涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式(I)或(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式(I)或(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明另一方面涉及预防或治疗与内皮素及***有关的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)或式(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐。
本发明另一方面还涉及式(I)或式(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐在制备用于预防或治疗与内皮素及***有关的疾病的药物中的用途。
本发明式(I)或式(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐或含有它们的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、***片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药***。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子，如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、硫酸钙、氯化钠、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如***胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式(I)或(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式(I)或(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐制成微囊剂，混悬于水性介质中制成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，如水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式(I)或式(II)肽类衍生物和/或其立体异构体和/或其药用盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
Ala        丙氨酸，
Asn        天冬酰胺，
DAD        1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷，
DBA        二正丁胺，
DIC        N，N’-二异丙基碳酰亚胺
DCM        二氯甲烷，
DMF        二甲基甲酰胺，
Diox       1，4-二氧六环
Et3N       三乙胺，
GABA       γ-氨基丁酸，
Gly        甘氨酸，
Gln        谷氨酰胺，
Hyp        羟脯氨酸
HIM        六亚甲基亚胺，
HMPA       六甲基膦酰胺，
HOBt       1-羟基苯并***，
Ile        异亮氨酸，
Leu        亮氨酸，
MeVal      甲基缬氨酸，
Nle        正亮氨酸
Mob        β-胡椒基丙氨酸，
MOP        ***啉，
NMM        N-甲基***啉，
Phe        苯丙氨酸，
Phg        苯基甘氨酸，
Pro        脯氨酸，
Pya        β-吡啶基丙氨酸，
Ser        丝氨酸，
TFA        三氟乙酸
Thr        苏氨酸，
Trp        色氨酸，
Val        缬氨酸，
本发明中，所有氨基酸构型除注明为D-型外，均为L-型。
具体实施方式
实施例
下面的实施例及生物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正；1H NMR图谱由Bruker ARX 400型或US Varian Unity Inova 600型核磁仪测定；FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定；元素分析由CarloErba 1106型元素分析仪测定；紫外光谱由UV-260紫外可见分光光度计测定；红外光谱由Magna IRTM 550红外仪测定。实施例制备所用反应试剂均为商品化产品。
实施例1：DBA-CH2-CO-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
1.1 Br-CH2-CO-LeuOCH3(aa1)
将溴乙酰溴1.00ml(11.56mmol)溶于5ml DCM中至于50ml三口瓶中，氮气保护。-78℃搅拌下，缓慢滴加2.00g(11.01mmol)亮氨酸甲酯盐酸盐与3.13ml(22.57mmol)三乙胺的DCM(20ml)溶液。-78℃搅拌反应45min，室温搅拌30min。将溶液倾倒于冰水中，用分液漏斗分层，分出下层的DCM层，再用1M HCl洗涤2次，饱和NaCl洗涤3次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，得淡黄色油状物2.93g。
1.2 DBA-CH2-CO-LeuOH(aa2)
将2.93g(11.56mmol)AA1溶于50ml乙腈中，冰浴下加入1.95ml(11.56mmol)二正丁胺与1.60ml(11.56mmol)三乙胺，加热至40℃反应，TLC检测，待反应完全后，旋干溶剂，加入DCM，用水洗涤1次，饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝100∶1)得棕黄色油状物2.08g。将该油状物用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入14.55ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体1.89g。
1.3 DBA-CH2-CO-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
将1.89g(6.29mmol)AA2溶于10ml DCM中，加入1.60g(6.29mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.89g HOBt(6.60mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.69ml(6.28mmol)和0.83g DIC(6.60mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体2.83g。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入11.59ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体2.61g。将该固体溶于10ml DCM中，加入1.34g(5.36mmol)D-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.76g HOBt(5.63mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.59ml(5.36mmol)和0.71g DIC(5.63mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到白色固体3.15g。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入9.46ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝30∶1)，得白色固体2.72g。
MS：[M+H]＝668.3。
实施例2：DBA-CO-CH2-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
2.1 DBA-CO-CH2-Br(bb1)
将溴乙酰溴2.56ml(29.69mmol)溶于10ml DCM中至于100ml三口瓶中，氮气保护。-78℃搅拌下，缓慢滴加5ml(29.69mmol)二正丁胺与8.44ml(60.83mmol)三乙胺的DCM(50ml)溶液。-78℃搅拌反应45min，室温搅拌30min。将溶液倾倒于冰水中，用分液漏斗分层，分出下层的DCM层，再用1M HCl洗涤2次，饱和NaCl洗涤3次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，得淡黄色油状物6.45g。
2.2 DBA-CO-CH2-(Boc)Leu-OH(bb2)
将6.45g(25.78mmol)bb2溶于100ml乙腈中，冰浴下加入4.68g(25.78mmol)亮氨酸甲酯盐酸盐与7.34ml(52.85mmol)三乙胺，加热至40℃反应，TLC检测，待反应完全后，旋干溶剂，加入DCM，用水洗涤1次，饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝100∶1)得棕黄色油状物2.43g。将该油状物用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入15.84ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，冰浴下加入2.16g(11.59mmol)Boc2O，室温维持pH＝9反应，TLC检测，待反应完全后加入乙酸乙酯提取，饱和NaCl洗涤3次，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝5∶1)，得白色固体2.47g。
2.3 DBA-CO-CH2-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
将2.47g(6.18mmol)bb2溶于10ml DCM中，加入1.57g(6.18mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.88g HOBt(6.49mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.68ml(6.18mmol)和0.82g DIC(6.49mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝6∶1)，得到白色固体3.34g。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入11.40ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 7左右，旋去甲醇，再用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体3.18g。将该固体溶于20ml DCM中，加入1.36g(5.42mmol)D-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.77g HOBt(5.69mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.60ml(5.42mmol)和0.72g DIC(5.69mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到白色固体3.73g。将该白色固体用30ml甲醇溶解，于冰水浴中加入10.0ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 7左右，旋去甲醇，再用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体3.29g。将固体冰浴下分批加入35ml三氟乙酸与35ml间甲酚中，室温搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去三氟乙酸，加入DCM和水，用Na2CO3调pH值为7。分出酯层干燥，滤除干燥剂，浓缩滤液，得淡红色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝40∶1)，得到白色固体2.23g。
MS：[M+H]＝668.6。
实施例3：DBA-CO-CH2-Leu(CH3)-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
3.1 (CH3)LeuOCH3·HCl(cc1)
将5g(0.02mol)叔丁氧羰基亮氨酸溶于50ml四氢呋喃与5ml DMF中，冰浴下分批加入2.75g NaH(70％)，搅拌30min后，加入10ml碘甲烷，加热至80℃搅拌24h。减压除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次，饱和NaHCO3洗涤1次，饱和NaCl洗涤1次。用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝25∶1)，得无色油状物4.1g。将该油状物冰浴条件下加入50ml 4M HCl/Diox溶液，室温搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去HCl/Diox溶液，用甲醇-***重结晶，得白色晶体2.93g。
3.2 DBA-CO-CH2-(CH3)Leu-OH(cc2)
将2.93g(14.97mmol)cc1与3.75g(14.97mmol)bb1溶于50ml乙腈中，冰浴下加入4.26ml(30.69mmol)三乙胺，40℃搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去乙腈，加入DCM，用水洗涤1次，饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝100∶1)得棕黄色油状物1.62g。将该油状物用30ml甲醇溶解，于冰水浴中加入10.0ml1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝100∶1)，得无色油状物1.38g。
3.3 DBA-CO-CH2-(CH3)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
将1.38g(4.39mmol)cc2与溶于10ml DCM中，加入1.12g(4.39mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.63g HOBt(4.61mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.48ml(4.39mmol)和0.58g DIC(4.61mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体1.74g。将该白色固体用20ml甲醇溶解，于冰水浴中加入6.93ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体1.62g。将该固体溶于10ml DCM中，加入0.81g(3.24mmol)D-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.46g HOBt(3.40mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.36ml(3.24mmol)和0.43g DIC(3.40mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体1.91g。将该白色固体用15ml甲醇溶解，于冰水浴中加入5.60ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝30∶1)，得固体1.46g。
MS：[M+H]＝682.5。
实施例4：DBA-CO-CH2-(Ac)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
将3.1g(10mmol)DBA-CO-CH2-LeuOCH3(制备方法见实施例2)用50ml甲醇溶解，于冰水浴中加入20.5ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，冰浴下加入1.40ml(15mmol)Ac2O，室温维持pH＝9反应，TLC检测，待反应完全后，用浓盐酸酸化至pH 1左右，旋去甲醇，加入乙酸乙酯提取，饱和NaCl洗涤3次，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝5∶1)，得油状物2.05g。将该油状物溶于20mlDCM中，加入0.74g(2.93mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.42g HOBt(3.07mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.32ml(2.93mmol)和0.39g DIC(3.07mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝6∶1)，得到白色固体1.56g。将该白色固体用15ml甲醇溶解，于冰水浴中加入5.74ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体1.49g。将该固体溶于20ml DCM中，加入0.69g(2.75mmol)D-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.39g HOBt(2.88mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.30ml(2.75mmol)和0.36g DIC(2.88mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到白色固体1.79g。将该白色固体用15ml甲醇溶解，于冰水浴中加入5.0ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝40∶1)，得到白色固体1.40g。
MS：[M+H]＝710.7。
实施例5：DBA-CH2-CO-(CH3)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
5.1 Br-CH2-CO-(CH3)LeuOCH3(dd1)
将溴乙酰溴4.3ml(25.6mmol)溶于10ml DCM中至于100ml三口瓶中，氮气保护。-78℃搅拌下，缓慢滴加5.00g(25.6mmol)cc1与7.28ml(52.48mmol)三乙胺的DCM(50ml)溶液。-78℃搅拌反应45min，室温搅拌30min。将溶液倾倒于冰水中，用分液漏斗分层，分出下层的DCM层，再用1M HCl洗涤2次，饱和NaCl洗涤3次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，得淡黄色油状物8g。
5.2 DBA-CH2-CO-(CH3)Leu-OH(dd2)
将8g(28.6mmol)AA1溶于60ml乙腈中，冰浴下加入4.8ml(28.6mmol)二正丁胺与3.97ml(28.6mmol)三乙胺，加热至40℃反应，TLC检测，待反应完全后，旋干溶剂，加入DCM，用水洗涤1次，饱和NaHCO3洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，用无水MgSO4干燥。滤除干燥剂，旋干溶剂，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝100∶1)得棕黄色油状物7.47g。将该油状物用120ml甲醇溶解，于冰水浴中加入46.61ml1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝20∶1)得固体4.86g。
5.3 DBA-CH2-CO-(CH3)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH
将2g(6.36mmol)dd2溶于10ml DCM中，加入1.62g(6.36mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.90g HOBt(6.68mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.70ml(6.36mmol)和0.84g DIC(6.68mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤一次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体2.90g。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入11.55ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体2.53g。将该固体溶于10ml DCM中，加入1.67g(5.07mmol)D-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.72g HOBt(5.32mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.56ml(5.07mmol)和0.67g DIC(5.32mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到白色固体3.10g。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入9.0ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝30∶1)，得白色固体2.10g。
MS：[M+H]＝681.5。
实施例6：
6.1(ee1)的合成
将5g(20.39mmol)反式叔丁氧羰基羟脯氨酸甲酯溶于100ml DCM中，加入1.97ml(24.47mmol)吡啶，冰浴搅拌下分批加入4.66g(24.47mmol)。维持冰浴反应，TLC检测，待反应完全后，减压除去DCM，加入乙酸乙酯，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝10∶1)，得到白色固体6.83g。将该白色固体溶于50ml DMF中，加入1.29g(19.82mmol)叠氮化钠，加热至50℃搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去DMF，加入乙酸乙酯，用水洗涤2次，饱和NaCl洗涤1次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得4.29g无色油状物。将该油状物溶于20ml乙酸乙酯中，加入0.25gPd-C，向反应体系通氢气室温搅拌，搅拌10h，过滤掉Pd-C，用水洗涤1次，用0.2M HCl调pH 3左右，用***提取未反应完的原料，然后调pH 9左右，用DCM提取产品，得油状物2.56g。将该油状物溶于10ml DCM中，加入1.84g(10.48mmol)3-吲哚乙酸，用1ml DMF溶解，再加入1.49g HOBt(11.00mmol)。冰浴条件下加入1.39g DIC(11.00mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤一次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得淡红色油状物，冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体3.49g。将固体冰浴下分批加入20ml三氟乙酸与20ml间甲酚中，室温搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去三氟乙酸，加入DCM和水，用Na2CO3调pH值为9。分出酯层干燥，滤除干燥剂，浓缩滤液，得淡红色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝40∶1)，得到白色固体1.31g。
6.2(ee2)的合成
将1.31g(4.35mmol)ee1溶于10ml DCM中，加入1.25g(4.35mmol)DBA-CO-Leu-OH，用1ml DMF溶解，再加入0.62g HOBt(4.57mmol)。冰浴条件下加入0.58g DIC(4.57mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体1.73g。将该白色固体用15ml甲醇溶解，于冰水浴中加入6.5ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝30∶1)，得到白色固体1.01g。
MS：[M+H]＝556.7。
实施例7：
将0.50g(0.90mmol)ee2溶于5ml DCM中，加入0.20g(0.90mmol)D-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐，用0.5ml DMF溶解，再加入0.13g HOBt(0.95mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.10ml(0.90mmol)和0.12g DIC(0.95mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体0.60g。将该白色固体用5ml甲醇溶解，于冰水浴中加入1.5ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝30∶1)，得到白色固体0.45g。
MS：[M+H]＝737.7。
实施例8：
8.1(ff1)的合成
以D-顺式叔丁氧羰基羟脯氨酸甲酯为原料，相应操作同实施例6。
8.2(ff2)的合成
将0.87g(2.90mmol)ff1溶于10ml DCM中，加入0.90g(2.90mmol)AA2，用1ml DMF溶解，再加入0.50g HOBt(3.50mmol)。冰浴条件下加入0.40g DIC(3.50mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体1.43g。将该白色固体用15ml甲醇溶解，于冰水浴中加入5ml1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到白色固体1.11g。
MS：[M+H]＝570.6。
实施例9：
以ff2为原料(制备方法见实施例8)，相应操作同实施例1。
MS：[M+H]＝751.8。
实施例10：
将1.60g(5.30mmol)ff1溶于50ml DCM中，加入2.10g(5.30mmol)bb2，用1ml DMF溶解，再加入0.90g HOBt(6.40mmol)。冰浴条件下加入0.80g DIC(6.40mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用1％-30％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到淡红色固体3.25g。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入9.7ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 7左右，旋去甲醇，再用1％-30％柠檬酸酸化至pH 2-3，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体3.06g。将固体冰浴下分批加入60ml三氟乙酸与60ml间甲酚中，室温搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去三氟乙酸，加入DCM和水，用Na2CO3调pH值为7。分出酯层干燥，滤除干燥剂，浓缩滤液，得淡红色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到白色固体1.56g。
MS：[M+H]＝570.7。
实施例11：
以所示化合物为原料(制备方法见实施例10)，相应操作同实施例2。
MS：[M+H]＝751.8。
实施例12：
12.1(gg1)的合成
将5g(20.39mmol)反式叔丁氧羰基羟脯氨酸甲酯溶于100ml四氢呋喃中，冰浴下分批加入1.40g(40.78mmol)NaH(70％)，搅拌1h后，加入3.48g(20.39mmol)胡椒甲基氯，室温反应24h。减压除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次，饱和NaCl洗涤1次。用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝25∶1)，得无色油状物3.78g。将该油状物冰浴条件下加入25ml 4M HCl/Diox溶液，室温搅拌，TLC检测，待反应完全后，减压除去HCl/Diox溶液，加水，用***提取极性性小的杂质，调pH＝9，用DCM提取，分出酯层干燥，滤除干燥剂，浓缩滤液，产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝40∶1)，得到白色固体1.67g。
12.2(gg2)的合成
以gg1为原料，相应操作同实施例6。
MS：[M+H]＝532.4。
实施例13：
以gg2为原料，相应操作同实施例7。
MS：[M+H]＝715.8。
实施例14：
以gg1为原料，相应操作同实施例8。
MS：[M+H]＝548.4。
实施例15：
以实施例14产物为原料，相应操作同实施例1。
MS：[M+H]＝729.3。
实施例16：
以gg1为原料，相应操作同实施例10。
MS：[M+H]＝548.4。
实施例17：
以所示结构为原料(制备方法见实施例16)，相应操作同实施例2。
MS：[M+H]＝729.2。
实施例18：DBA-CH2-CO-Leu-D-Trp-D-Trp-OH
将1.00g(3.33mmol)aa2为原料溶于5ml DCM中，加入0.85g(3.33mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用0.5ml DMF溶解，再加入0.47gHOBt(3.49mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.37ml(3.33mmol)和0.44g DIC(3.49mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝3∶1)，得到白色固体1.51g。TLC检测：(二氯甲烷∶甲醇20∶1)Rf＝0.3。将该白色固体用10ml甲醇溶解，于冰水浴中加入6ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。冰浴下加入石油醚，析出固体，滤集干燥得固体1.43g。将该固体溶于10ml DCM中，加入0.75g(2.94mmol)D-色氨酸甲酯盐酸盐，用1ml DMF溶解，再加入0.35g HOBt(2.61mmol)。冰浴条件下加入N-甲基***啉0.27ml(2.49mmol)和0.33g DIC(2.61mmol)。继续保持冰浴0.1-5小时后，室温反应1-10小时。浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤1次后，分别用饱和NaHCO3和饱和NaCl各洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物，产品经硅胶色谱柱分离(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到白色固体1.80g。TLC检测：(二氯甲烷∶甲醇20∶1)Rf＝0.5。将该白色固体用25ml甲醇溶解，于冰水浴中加入5.50ml 1M氢氧化钠，室温下搅拌，TLC检测，待反应完全后，用1％-30％柠檬酸酸化至pH 6左右，旋去甲醇，析出固体，DCM提取，饱和NaCl溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥3-6小时。滤除干燥剂，浓缩滤液，得无色油状物。产品经硅胶色谱柱分离(DCM∶MeOH＝30∶1)，得白色固体1.60g。
MS：[M+H]＝673.3。
实施例19：
以gg2和色氨酸甲酯盐酸盐为原料，制备方法按实施例13。
MS：[M+H]＝720.6。
实施例20：
生物活性评价：采用抗ET-1致离体大鼠主动脉环收缩实验
(1)实验材料
Wistar大鼠：                  军事医学科学院实验动物中心
台式自动平衡记录仪：          上海大华仪器厂
ET-1：                        sigma公司
10％碳酸钾                    自配
改良Kreb’s-Ringer缓冲液：    自配
(2)实验方法
样品溶液的配制：
定量称取样品2×10-6mol，加入120μl 10％碱金属碳酸盐和1-80μl DMSO溶解，用改良Kreb’s-Ringer缓冲液定量稀释为5.0ml，作为贮备液冰箱中保存。用缓冲液稀释为10-6、10-7、10-8和10-9M四个浓度。
体外血管制备：
将大鼠断头处死，迅速开胸，摘取主动脉，置于盛有血管营养液的培养皿中，清除血污，仔细分离血管周围组织，剪成长约3mm的动脉环，分别将两根直径为0.1mm的不锈钢钢丝小心穿入，做成三角环状。随后置于盛有10ml血管营养液的37℃恒温浴槽中，下端固定，上端通迁张力换能器连于台式自动平衡记录仪，持续通入95％氧气和5％二氧化碳混合气。动脉环负荷0.5g，稳定后开始给药。
拮抗实验：
先用10nM量的ET-1诱发血管环收缩，约10分钟左右，达到平台后，给予10-9M样品，观察拮抗收缩效应。当低浓度没效时，逐渐升高浓度至10-6M。
结果：
  NO   IC50(M)   ET-1   Ki
  阳性对照BQ-485   1.23E-07   1.00E-08   2.37E-08
  1   7.35E-08   1.00E-08   1.41E-08
  2   6.74E-08   1.00E-08   1.29E-08
  3   6.58E-08   1.00E-08   1.26E-08
  4   3.74E-08   1.00E-08   7.18E-09
  5   6.30E-08   1.00E-08   1.21E-08
  6   5.11E-08   1.00E-08   9.82E-09

Claims (7)

1.式(I)肽类衍生物或其药用盐
R-(CH2)i-CO-(CH2)j-AA1-AA2-AA3-OH  式(I)
其中，R为六亚甲基亚胺基或以下基团：
结构式1中，n1、n2和n3独立地为整数0，1，2或3，且其中n3≠0，0≤n1+n2≤4；X1为NH、O、S或CH2；X2为N；当n1＝n2＝1，n3＝2，X1为CH2，X2为N原子时，R缩写为ABO；
结构式2中，m1、m2、m3和m4独立地为整数0，1或2，且其中0≤m1+m2≤4，0≤m3+m4≤4；y1和y3独立地为CH2、O、S或NH，y2为N；当m1＝m2＝1，m3＝m4＝2，y1、y3为O原子，y2为N原子时，R缩写为DAD；当m1＝m2＝1，m3＝m4＝2，y3为CH2，y1为O原子，y2为N原子时，R缩写为CSO；
结构式3中，z为N或CH，k为N，t为H、CH3、CH2CH3或CH1(CH3)2；或者z为O或S，k为N，t及其连接键不存在；当z＝N，k＝N，t＝H时，R为哌嗪基；当z＝O，k＝N，t及其连接键不存在时，R为吗啉基；
结构式4中，a和b独立地为整数0，1，2或3；p为N原子；当a＝3，b＝3时，R缩写为DBA；
AA1为L或D型Leu；
AA2为L或D型Trp；
AA3为D型苯丙氨酸，其中芳香环中的苯基可在2、3、4或5位上被选自卤素，硝基，脲基，甲氧基，羧基和短链烷基的取代基单取代或二取代；
0≤i≤4；0≤j≤4；
条件是i和j不同时为0。
2.式(II)肽类衍生物或其药用盐
R-(CH2)i-CO-(CH2)j-(M)AA1-AA2-AA3-OH  式(II)
其中R，AA1，AA2，AA3，i，j同权利要求1中式(I)中的定义，M作为AA1结构中N原子上的修饰基团，可为短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链烷酰基、短链烷氧基、-CO2短链烷基、-短链烷基-CO2短链烷基、-CONH2、-CONH短链烷基、-CON[短链烷基]2。
3.权利要求1或2所述的式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐，其中所述式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐选自：
序列1：R-CH2-CO-AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Leu；
AA2＝D-Trp；
序列3：R-CO-CH2-AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
AA1＝Leu；
AA2＝D-Trp；
序列7：R-CH2-CO-(M)AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
M＝CH3-、CH3CH2-；
AA1＝Leu；
AA2＝D-Trp；
序列9：R-CO-CH2-(M)AA1-AA2-D-Phe(4-Cl)-OH
R＝DBA，ABO，DAD，HIM，MOP；
M＝CH3-、CH3CH-、CH3CO-，CH3CH2CO-；
AA1＝Leu；
AA2＝D-Trp。
4.权利要求1或2所述的式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐，其中所述式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐选自：
化合物1：DBA-CH2-CO-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物2：DBA-CO-CH2-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物3：DBA-CO-CH2-Leu(CH3)-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物4：DBA-CO-CH2-(Ac)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物5：DBA-CH2-CO-(CH3)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH。
5.药物组合物，其包括至少一种权利要求1或2所述的式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐及药用载体或赋形剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐选自：
化合物1：DBA-CH2-CO-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物2：DBA-CO-CH2-Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物3：DBA-CO-CH2-Leu(CH3)-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物4：DBA-CO-CH2-(Ac)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH；
化合物5：DBA-CH2-CO-(CH3)Leu-D-Trp-D-Phe(4-Cl)-OH。
7.权利要求1或2所述的式(I)或式(II)肽类衍生物或其药用盐在制备用于预防或治疗与内皮素有关的疾病的药物中的用途。
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WO2010142058A1 (zh) * 2009-06-09 2010-12-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途
JP5279942B1 (ja) * 2011-11-09 2013-09-04 国立大学法人九州大学 コバルト抽出方法
JP5279938B1 (ja) 2011-11-09 2013-09-04 国立大学法人九州大学 有価金属抽出剤及びこの抽出剤を用いた有価金属抽出方法
JP5367862B2 (ja) 2012-03-13 2013-12-11 国立大学法人九州大学 スカンジウム抽出剤およびこの抽出剤を用いたスカンジウム抽出方法
JP5398885B1 (ja) 2012-08-20 2014-01-29 国立大学法人九州大学 ガリウム抽出方法
JP5734268B2 (ja) 2012-12-12 2015-06-17 国立大学法人九州大学 ニッケル抽出方法
JP5595554B1 (ja) 2013-03-18 2014-09-24 国立大学法人九州大学 ニッケル、コバルト及び／又はスカンジウムを含有する酸性溶液から不純物を分離する方法
JP5940688B1 (ja) 2015-01-20 2016-06-29 国立大学法人九州大学 ジルコニウム抽出剤及びジルコニウム抽出方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330075A (zh) * 2000-06-21 2002-01-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 内皮素拮抗剂
CN1504480A (zh) * 2002-11-28 2004-06-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药 内皮素受体三肽拮抗剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330075A (zh) * 2000-06-21 2002-01-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 内皮素拮抗剂
CN1504480A (zh) * 2002-11-28 2004-06-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药 内皮素受体三肽拮抗剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Dong et al.Synthesis and evaluation of new series of peptide-based endothelin receptor antagonists.《The Journal of Peptide Research》.2005,第65卷(第4期),第440-444页. *
梁远军等.内皮素受体肽类拮抗剂的研究进展.《国外医学药学分册》.2000,第27卷(第4期),第217-221页. *
费改顺等.新型肽类化合物对内皮素受体的拮抗作用及其心血管药理活性的评价.《药学学报》.2002,第37卷(第8期),第593-597页. *

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