CN101514202A - 9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1,2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种9a－(三氟甲基)六氢－1H－吡咯并[1，2－a]二氮杂卓－7(8H)－酮及其合成方法，该化合物的结构式为：该方法具有如下步骤：将三氟γ－酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟，再加入1，4－丁二胺双盐酸盐，反应20～30小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ－酮酸甲酯和1，4－丁二胺双盐酸盐的摩尔比为1∶(2～2.2)；加热回流45～55小时，反应结束；分离纯化得黄色粘稠液体即为9a－(三氟甲基)六氢－1H－吡咯并[1，2－a]二氮杂卓－7(8H)－酮。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率26％，可以大规模生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种是9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮及其合成方法。
背景技术：
含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物，由于其独特的结构和性质，使得它们在许多领域中有着非常广泛和重要的用途。同时有关它们的性质和应用的研究越来越受到重视。许多重要的物质如叶绿素以及临床应用的一些有显著疗效的天然药物和合成药物等，都含有杂环化合物的结构。而在这些杂环化合物的结构中，大都含有氮杂原子，因此对含氮杂环化合物的研究一度成为热点。
七元杂环化合物是一类具有多种潜在生理活性的物质，对这些化合物的潜在药理性质研究主要集中在抗癌和抗菌方面。二氮杂做卓(加草字头)类化合物便是其中之一，其具有的抗镇静、抗抑郁等药学性质使其成为有机合成化学家普遍关注的焦点。据文献报道，在二氮杂卓(加草字头)中部分引入取代的官能团可以增加其药理性质，从而为筛选出具有特殊生理活性的物质提供一定的信息。
1989年有文献(Chimirri，A.；Sarro，A.D.；Sarro，G.D.；Grasso，S.；Trimarchi，G.R.J.Med.Chem.1989，32，93-95.)报道了苯并咪唑吡咯酮类衍生物具有抗癫痫、抗惊厥的生物活性，可应用于药物中。这篇文章中所报道的苯并咪唑吡咯酮类衍生物3a位有苯环，且苯环上有吸电子基团。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种新化合物9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮，其特征在于该化合物的结构为：
9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮
该化合物的物性参数：
分子式：C9H13F3N2O
结构式：
中文命名：9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮
英文命名：9a-(trifluoromethyl)hexahydro-1H-pyrrolo[1，2-a][1，3]diazepin-7(8H)-one
分子量：222.10
外观：黄色粘稠液体
红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)：
v max(cm-1)：3327，2957，2882，1703，1458，1411，1264，1176，1141，721
核磁共振氢谱(500MHz，CDCl3)：4.101，4.074(d，J＝13.5Hz，1H，NH)；3.101～2.922(m，2H，CH2)；2.575～2.364(m，4H，CH2，CH2)；2.018～1.845(m，3H，CH2，H-CH2)；1.741～1.677(m，1H，H-CH2)；1.451～1.382(m，2H，CH2)
核磁共振氟谱(470MHz，CDCl3，内标：C6F6)：δ＝-81.47(s)
核磁共振碳谱(125MHz，CDCl3)：171.23；129.36，127.06，124.77，122.47(J＝288.75Hz)；80.17，79.94，79.71，79.48(J＝28.75Hz)；41.09；38.40；30.43；29.12，26.79，24.26
一种合成上述的9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮的方法，具有如下步骤：将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟，再加入1，4-丁二胺双盐酸盐，反应20～30小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ-酮酸甲酯和1，4-丁二胺双盐酸盐的摩尔比为1∶(2～2.2)；加热回流45～55小时，反应结束；分离纯化得黄色粘稠液体即为9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮。
在药物化学领域，氟原子或一个含氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。
本发明创造性的对苯并咪唑环进行结构修饰，将苯并咪唑环变成六氢二氮杂卓环，且把具有吸电子功能的含氟基团三氟甲基引入到六氢二氮杂卓吡咯烷酮类衍生物的9a位，来取代原来具有吸电子功能的苯环，使得本发明的9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮应该具有更强的活性，更有利于吸收。并且本发明所得产物结构稳定、生理活性更强、易于吸收。
本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点：本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率26％，适合大规模生产。
具体实施方式：
实施例一：制备9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮采用如下步骤：①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯0.368克，对甲基苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0.2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，4-丁二胺双盐酸盐0.64克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应24小时后再加入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应48小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体0.12克，产率为26％。
实施例二：制备9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮采用如下步骤：①在500毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯9.2克，对甲基苯磺酸0.475克，甲苯250毫升，无水硫酸镁5克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，4-丁二胺双盐酸盐16克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应24小时后再加入0.475克对甲基苯磺酸。继续反应48小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体2.56克，产率为23％。
实施例三：制备9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮采用如下步骤：①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟γ-酮酸甲酯92克，对甲基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁20克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入1，4-丁二胺双盐酸盐160克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应36小时后再加入4.75克对甲基苯磺酸。继续反应72小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓缩。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色粘稠液体22.2克，产率为20％。
Claims (2)
1.一种9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮，其特征在于该化合物的结构为：
2.一种合成根据权利要求1所述的9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟，再加入1，4-丁二胺双盐酸盐，反应20～30小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述三氟γ-酮酸甲酯和1，4-丁二胺双盐酸盐的摩尔比为1∶(2～2.2)；加热回流45～55小时，反应结束；分离纯化得黄色粘稠液体即为9a-(三氟甲基)六氢-1H-吡咯并[1，2-a]二氮杂卓-7(8H)-酮。
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Open date: 20090826 |