CN101511857B - 18-甲基-19-去甲雄-4-烯-17,17-螺醚(18-甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮)及包含它的药物制品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式I的18-甲基-19-去甲雄-4-烯-17，17-螺醚
Figure D2007800246245A00011
其中Z＝O、两个H、＝NOR或＝NNHSO2R，R＝H或直链或支链的C1-4或C3-4烷基，R4＝H、卤素或CF3，R6和/或R7是α-或β-位的且R6和R7独立地＝H或直链或支链的C1-4或C3-4烷基或直链或支链的C2-4或C3-4亚烷基或饱和的C3-5环烷基，或者共同形成亚甲基或双键。所述新化合物具有促孕和抗盐皮质激素的作用。

Description

18-甲基-19-去甲雄-4-烯-17,17-螺醚(18-甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮)及包含它的药物制品
本发明涉及通式I的18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮[相应于[(17S)-螺[18a-高-15α，16α-二氢-3’H-环丙[15，16]雌-4-烯-17，2’-全氢呋喃]-3-酮] 
式I 
其中 
Z为氧原子、两个氢原子、基团＝NOR或＝NNHSO2R，其中R为氢原子或具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基， 
R4为氢原子、卤素原子或三氟甲基， 
R6和/或R7可以具有α或β构型，并且R6和R7相互独立地为氢原子或具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基、或具有2-4或3-4个碳原子的直链或支链烯基、或具有3-5个碳原子的饱和环烷基，或者共同为亚甲基或双键，或者R6为α或β构型的卤素原子且R7为氢原子。 
Z优选为氧原子。 
在Z为基团＝NOR或＝NNHSO2R的情况下，R优选为氢原子。 
合适的具有1-4个或3-4个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、正丙基或正丁基、或异丙基、异丁基或叔丁基。 
在R6和/或R7为饱和环烷基的情况下，对其合适的基团为环丙基、环丁基或环戊基。 
R4优选为氢原子、甲基或氯原子。 
合适的卤素原子R4或R6为氟、氯、溴或碘原子；对于R4，优选氯； R6优选为氟原子。卤素原子R6优选处于β位。 
在R6和/或R7是具有1-4或3-4个碳原子的直链或支链烷基的情况下，对其合适的基团为甲基、乙基、正丙基或正丁基、或异丙基、异丁基或叔丁基。R6和R7优选为氢原子和甲基、乙基或丙基，或者共同为亚甲基或双键。在烯基基团R6和/或R7的情况下，特别优选乙烯基。具有3-5个碳原子的饱和环烷基R6和/或R7的优选代表是环丙基。 
根据本发明，下文提及的化合物是特别优选的： 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4，6-二烯-3-酮 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-7α-丙基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-7β-丙基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7α-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7α-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
7β-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
4，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
4-氯-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
4，18-二甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
4，18-二甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
4-氯-18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
4-氯-18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
6β-氟-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮。 
屈螺酮(6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯)是一种新的孕激素，其存在于例如口服避孕药
Figure G2007800246245D00021
和用于治疗绝经后症 状的产品
Figure G2007800246245D00031
(两者都是SCHERING AG的)中。由于其对孕激素受体的相对低的亲和力及其相对高的***抑制剂量， 
Figure G2007800246245D00032
曲螺酮 
屈螺酮以3mg的相对高的每日剂量存在于
Figure G2007800246245D00033
中。除了促孕效应外，屈螺酮还以具有醛固酮-拮抗(抗盐皮质激素)效应和抗雄激素效应著称。 
这两种性质使得屈螺酮的药理学性质与天然孕激素***非常相似，但不像屈螺酮的是，天然孕激素***的口服生物利用度不足。 
因此本发明的目的是提供化合物，关于所述化合物对***受体和盐皮质激素受体的结合，它们具有比屈螺酮更少的解离曲线，并优选具有比屈螺酮对***受体的更强的结合。优选预期所述新化合物具有比屈螺酮更有效的促孕效应，但具有比屈螺酮更弱的抗盐皮质激素效应，或者具有与后者同等的效应。 
通过提供本文所述的通式I的18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮来实现该目的。在使用来自兔子宫匀浆的胞质溶胶和3H-***作为参比物的***受体结合测定中，所述新化合物以具有与屈螺酮同等或更高的对***受体的亲和力和对于来自大鼠肾匀浆的盐皮质激素受体比屈螺酮更小的亲和力为特征(参见表1)。 
表1： 
  
实施例 PR[KF] MR[KF] PR[RBA] MR[RBA]
DRSP 2.5 0.3 40 333
2 2.34 0.4 43 250
6 1.13 0.6 88 167
7 1.08 0.5 93 200
9 4.295 42 23 2
12 2.355 0.7 42 143
[0044]   
14 3.245 7.6 31 13
17 3.45 7.8 29 13
18 3.01 88 33 1
20 0.9 0.1 111.11 1000
PR[KF]：3H-***＝1；MR[KF]：3H-醛固酮＝1； 
PR[RBA]：3H-***＝100；MR[RBA]：3H-醛固酮＝100 
本发明的化合物令人惊讶地以强大的促孕活性为特征并在大鼠妊娠保持试验中皮下给药后高度有效。 
用于大鼠妊娠保持试验的步骤： 
除去妊娠大鼠的黄体或去势诱导流产。将外部供应黄体激素(孕激素)与合适剂量的***联用实现妊娠的保持。对切除卵巢的大鼠的妊娠保持试验用于确定化合物的外周促孕活性。 
大鼠在动情前期在夜里交配。通过观察***涂片，在第二天早晨检查交配。在这种情况下，把存在***认为是发生妊娠的第1天。在妊娠第8天，动物在***麻醉下切除卵巢。从妊娠第8天至第15天或第21天，每天用试验化合物和外源性***(雌酮(esterone)，5μg/kg/天)进行皮下处理。第8天的第一次给药在去势前2小时进行。完整对照动物只接受赋形剂。 
评价： 
在实验结束时(第15天或第21天)，在CO2氛下处死动物并数出两个子宫角中的活胎(有心跳的胎儿)和受精位置(早期吸收和死胎，包括自溶和萎缩的胎盘)。在第22天，还可能检查胎儿的畸形。在没有胎儿或植入位置的子宫中，通过用10％强度的硫化铵溶液染色来找到着床位置的数目。将妊娠保持率计算为活胎数目与着床位置总数(吸收和死胎，以及着床位置)的比率。 
通式I的本发明的化合物具有非常强的促孕活性，同时具有对雄激素受体的弱结合(离解)。 
还发现本发明的化合物在切除肾上腺的大鼠中显示保钾促尿钠***(抗盐皮质激素)效应。 
由于通式I的新化合物的促孕活性，它们可以在药物产品中单独或与 ***结合用于避孕。 
由于本发明的化合物的效应的有利特征，它们特别适用于治疗经前期综合征如头痛、抑郁心境、水潴留和乳痛症。 
本发明的化合物在避孕产品中的剂量为每天0.01-5mg，优选0.01-2mg。 
用于治疗经前期综合征的每日剂量为约0.1-20mg。 
避孕产品中的促孕成分和***活性成分优选共同口服给药。优选每日给药一次每日剂量。 
合适的***是合成***，优选炔雌醇，但也可以是美雌醇。 
***的每日给药量相当于0.01-0.04mg炔雌醇。 
通式I的新化合物也可应用在用于治疗绝经期前、围绝经期和绝经期后的症状的药物产品中和用于激素替代疗法(HRT)的产品中。 
用于这样的产品的***主要是天然***，特别是***或其酯例如戊酸***，或者例如在产品PREMARIN
Figure G2007800246245D0005084239QIETU
中存在的结合***(CEEs＝马结合***(conjugated equine estrogen))。 
通过将活性成分(在适当时与***组合)与药物技术中常用的载体物质、稀释剂(在适当时掩味香料等)进行加工，并转化成期望的给药形式，以本领域已知的方式配制成基于所述新化合物的药物产品。 
特别是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或溶液剂适于优选口服给药。 
特别适合肠胃外给药的是油溶液剂，比如例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液剂。为提高溶解度，可以添加增溶剂比如例如苯甲酸苄酯或苯甲醇。 
还可以将本发明的物质掺至透皮***中并将其用于透皮给药。 
如下所述，根据本发明制备通式I的新化合物。路线1中所示的新的19-去甲-20-螺烯酮(19-nor-20-spiroxenones)的合成路线从例如二烯醇醚2开始(Hofmeister等人Arzneim.-Forsch.36(1)，781，1986)。
Figure G2007800246245D00061
然后通过已知方法，例如用二甲基氧化硫甲基叶立德(dimethylsulfoxonium methylide)和氢氧化钠将15-乙酸酯2次甲基化来制备化合物3(R＝甲基)(参见例如DE-A 11 83 500，DE-A 29 22 500，EP-A 0 019690，US-A 4，291,029；E.J.Corey和M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))。 
然后用例如在***中的烯丙基溴化镁在17位进行烯丙基化，得到化合物4。用例如9-硼双环[3.3.1]壬烷进行硼氢化并例如用过氧化氢进行氧化性后处理，得到伯醇5。 
通过将3，5-二烯醇醚5溴化和接着消除溴化氢，引入Δ6双键(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，van NostrandReinhold Company 1972，pp.265-374)。 
可以按照例如与J.A.Zderic，Humberto Carpio，A.Bowers和CarlDjerassi在Steriods 1，233(1963)中类似的方法溴化二烯醇醚。通过在非质子 溶剂如二甲基甲酰胺中，在50-120℃的温度下用碱性试剂如LiBr或Li2CO3加热6-溴化合物，或者通过在溶剂如三甲基吡啶或二甲基吡啶中加热6-溴化合物，消除溴化氢以得到化合物6。 
然后通过已知方法，例如用二甲基氧化硫甲基叶立德将Δ6双键次甲基化(参见例如DE-A 11 83 500、DE-A 29 22 500、EP-A 0 019 690、US-A4,291,029；E.J.Corey和M.Chaykovsky，J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))，将化合物6转化成化合物7，得到α和β异构体(化合物3a/3b)的混合物，其可通过例如色谱法被分离成单独的异构体。 
可如下引入取代基R4，例如从式(6)的化合物开始，通过在碱性条件下用过氧化氢将Δ4双键环氧化和通过将得到的环氧化物在合适的溶剂中用通式H-R4的酸(其中-R4可为卤素原子或拟卤素)处理的反应，或者与催化量的无机酸反应，并在适当时，在二甲基甲酰胺中，在碘化亚铜(I)的存在下，将得到的通式I的4-溴化合物(其中R4＝溴)与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯反应。 
可如下引入6-亚甲基，例如从3-氨基3，5-二烯衍生物开始，通过与***的醇溶液反应以形成6α-羟基甲基，然后例如在二噁烷/水中用盐酸酸性消除水。然而，水的消除也可按这样的方式进行：最初用更好的离去基团替代羟基，接着进行消除。合适的离去基团的实例是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或苯甲酸酯(参见DE-A 34 02 3291、EP-A 0 150 157、US-A 4,584,288；K.Nickisch等人，J.Med.Chem.34，2464(1991))。 
用于制备6-亚甲基化合物的另一可能的方案包括在乙酸钠存在下，将具有甲醛的缩醛的4(5)不饱和3-酮与例如三氯氧磷或五氯化磷在合适的溶剂如氯仿中直接反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis 34(1982))。 
所述6-亚甲基化合物可用于制备通式I的化合物，其中R6等于甲基，且R6和R7共同形成另一个键。 
为此目的，可以使用例如由D.Burn等人在Tetrahedron 21，1619(1965)中描述的方法，其中通过在乙醇中将6-亚甲基化合物与5％钯炭催化剂一起加热来实现双键的异构化，所述钯炭催化剂已经用氢或通过与少量环己烯加热进行过预处理。如果向反应混合物中添加少量环己烯，那么也可以用 未预处理的催化剂进行异构化。通过添加过量乙酸钠能防止出现小比例的氢化产物。 
然而，也可以直接制备6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。 
通过在合适的条件下氢化，可以从6-亚甲基化合物制备其中R6为甲基官能团的化合物。通过转移氢化(E.A.Brande，R.P.Linstead和P.W.D.Mitchell，J.Chem.Soc.3578(1954))获得最好的结果(选择性氢化环外亚甲基官能团)。在合适的溶剂比如例如乙醇中，在氢化物供体比如例如环己烯存在下，加热6-亚甲基衍生物，以非常好的收率得到6α-甲基衍生物。可以用酸将小比例的6β-甲基化合物异构化(参见例如D.Burn，D.N.Kirk和V.Petrow，Tetrahedron 1619(1965))。 
也可以靶向制备6β-烷基化合物。为此目的，在氯仿中于催化量的酸(例如对甲苯磺酸)存在下，将4(5)-不饱和3-酮与例如乙二醇、原甲酸三甲酯反应，得到相应的3-缩酮。5(6)位中的双键在该缩酮化过程中异构化。在合适的溶剂如二氯甲烷中，例如通过使用有机过酸如间氯过苯甲酸，将该5(6)双键选择性环氧化。作为其备选方案，也可在例如六氯丙酮或3-硝基三氟苯乙酮存在下，用过氧化氢进行环氧化。然后用合适的烷基卤化镁或烷基锂化合物，可以轴向打开形成的5，6α-环氧化物。以这种方式得到5α-羟基-6β-烷基化合物。通过在温和酸性条件(乙酸或4N盐酸，0℃)下处理，可以裂解3-酮保护基团以获得5α-羟基官能团。用例如稀的氢氧化钠水溶液碱性消除5α-羟基官能团得到6-烷基处于β构型的3-酮4-烯化合物。作为其备选方案，在更剧烈的条件(盐酸水溶液或其他强酸)下裂解缩酮，得到相应的6α-烷基化合物。 
可以如实施例所述或类似于使用与本文所述试剂相类似的试剂的方法，得到7位被烷基、烯基或环烷基取代的化合物。 
如果需要，可以在叔胺存在下，在-20℃至+40℃之间的温度，通过与盐酸羟胺反应，将其中Z为氧原子的所得通式I的化合物转化为它们相应的肟(具有Z表示＝NOH的通式I，其中羟基可以处于顺位或反位)。合适的叔碱为例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)，优选吡啶。其以类似于WO 98/24801中用于制备屈螺酮的相应3-氧基亚氨基(3-oxyimino)衍生物的描述进行。 
通过例如DE-A 28 05 490中指示的方法，通过还原裂解3-酮基化合物的硫代缩酮，可以除去3-氧代基团以制备通式I的最终产物，其中Z表示两个氢原子。 
下述实施例用于更详细地解释本发明： 
实施例1 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4，6-二烯-3-酮 
a)3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17-酮 
将92.0g 15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基雌-3，5-二烯-17-酮(Hofmeister等人Arzneim.-Forsch.36(1)，781，1986)在500ml二甲亚砜中的悬浮液加至254g三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)在1165ml二甲亚砜中的悬浮液中，后一悬浮液先前已在室温下在氩气中与43.5g氢氧化钠一起搅拌2小时。将后者在室温下再搅拌1.5小时。然后在15 1冰水/氯化钠中搅拌，将沉淀物滤除，用水洗涤，并在60℃真空干燥。获得作为粗产物的94.5g3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-3-酮。134-135℃，[α]D-215.2°(氯仿，c＝9.9mg/ml) 
b)3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(丙-2-烯基)-雌-3，5-二烯-17β-醇 
在0℃，将574ml在***中的1M烯丙基溴化镁溶液加至75.8g 3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17-酮在920ml二氯甲烷中的溶液中，并在0℃在氩气中搅拌1小时。然后在0℃滴加290ml饱和氯化铵溶液，在0℃搅拌0.5小时，加至水中，用乙酸乙酯吸收，用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并真空浓缩。获得作为粗产物的86.5g 3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(丙-2-烯基)-雌-3，5-二烯-17β-醇。纯化合物晶体具有：熔点110-112℃，[α]D＝-80.2°(氯仿，c＝9.94mg/ml)。 
c)17α-(3-羟基丙烷基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17β-醇 
在25℃，将1.51在四氢呋喃中的0.5M9-硼双环[3.3.1]壬烷的溶液加至 86.5g 3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(丙-2-烯基)雌-3，5-二烯-17β-醇在11四氢呋喃中的溶液中，将混合物在25℃在氩气中搅拌4小时，然后在0℃，缓慢滴加33.77g氢氧化钠在475ml水中的溶液，在25℃搅拌5分钟后，缓慢滴加172ml30％强度的过氧化氢，并在25℃搅拌18小时。然后在冰水/氯化钠中搅拌，通过过滤除去沉淀，用水洗涤并在60℃真空干燥至干。获得作为粗产物的91.5g 17α-(3-羟基丙烷基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17β-醇。纯化合物晶体具有：熔点152-154℃，[α]D＝-155.2°(氯仿，c＝9.76mg/ml)。 
d)17β-羟基-17α-(3-羟基丙烷基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-4，6-二烯-3-酮 
在0℃，向91.5g 17α-(3-羟基丙烷基)-3-甲氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-3，5-二烯-17β-醇在915ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的悬浮液中连续加入91.5ml 10％强度的乙酸钠溶液，并在此温度分批加入35.9g 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，将混合物在0℃(冰浴)搅拌0.5小时，加入34g溴化锂和29.9g碳酸锂，并将混合物在100℃的浴温下搅拌3.5小时。接着在冰水/氯化钠中搅拌，通过过滤除去沉淀，用水洗涤并在潮湿状态下与250ml乙酸乙酯搅拌。获得作为晶体的44.1g 17β-羟基-17α-(3-羟基丙烷基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-4，6-二烯-3-酮，熔点132-135℃，[α]D＝-14.0°(吡啶，c＝4.28mg/ml)。 
e)18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4，6-二烯-3-酮 
将720mg对甲苯磺酰氯加至1.07g 17β-羟基-17α-(3-羟基丙烷基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-雌-4，6-二烯-3-酮在2.5ml吡啶中的溶液中，并将混合物室温搅拌18小时。然后将其加至水中并用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用1M盐酸、水和盐水洗涤至中性，经硫酸钠干燥，真空浓缩并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行层析。获得630mg纯的18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4，6-二烯-3-酮。从丙酮/己烷中结晶得到晶体，熔点134-135℃，[α]D＝-80.6℃(氯仿，c＝10.03mg/ml)。 
实施例2 
18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 将9.41g三甲基碘化亚砜在210ml二甲亚砜中的悬浮液与1.71g氢化钠(60％油溶液)在室温下在氩气中搅拌2小时，在加入5.7g 18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4，6-二烯-3-酮(＝实施例1)后，在室温下搅拌20小时。后处理包括加中，用乙酸乙酯萃取三次，用水和盐水洗涤至中性，经硫酸钠干燥，真空蒸发至干，并用二氯甲烷/丙酮在硅胶上进行层析。层析的馏分II提供438mg18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮。从丙酮中的结晶得到晶体，熔点为228-230℃，[α]D＝+40.2°+/-0.2°(氯仿，c＝11.1mg/ml)。 
实施例3 
18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例2的方法，层析的馏分I提供1.2g18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮。从丙酮/己烷中结晶得到晶体，熔点为154-155℃，[α]D＝-175.1°(氯仿，c＝9.5mg/ml)。 
实施例4 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-7α-丙基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
在室温下将31.2mg氯化亚铜(I)加至1.0g18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4，6-二烯-3-酮(＝实施例1)在20ml四氢呋喃中的溶液中，将混合物搅拌10分钟，然后冷却到-15℃，加入200mg氯化铝，在该温度下搅拌30分钟，滴加3.34ml丙基溴化镁溶液(2M，在四氢呋喃中)，并在-15℃搅拌一小时。后处理包括在-15℃将3ml 2M盐酸加至反应混合物中，在室温下搅拌0.5小时，加至水中，用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行层析。将馏分I结晶得到作为晶体的233mg 18-甲基-15β，16β-亚甲基-7α-丙基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点142-143℃，[α]D＝-2.7°(氯仿，c＝9.5mg/ml)。 
实施例5 
18-甲基-15β，16β-亚甲基-7β-丙基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，层析的馏分II得到作为固体的241mg 18-甲基 -15β，16β-亚甲基-7β-丙基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点87-88℃，[α]D＝-10.8°(氯仿，c＝10.0mg/ml)。 
实施例6 
7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，用在***中的3M甲基溴化镁代替丙基溴化镁，层析的馏分I得到作为固体的483mg 7α，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点190-191℃，[α]D＝6.5°(氯仿，c＝10.16mg/ml)。 
实施例7 
7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例6的方法，层析的馏分II得到作为固体的201mg7β，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点172-173℃，[α]D＝-11.2°(氯仿，c＝10.35mg/ml)。 
实施例8 
7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，用3M乙基溴化镁代替丙基溴化镁，层析的馏分I得到作为固体的453mg　7α-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点197-198℃，[α]D＝-6.7°(氯仿，c＝10.42mg/ml)。 
实施例9 
7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例8的方法，层析的馏分II得到作为固体的113mg 7β-乙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点185-187℃，[α]D＝-11.7°(氯仿，c＝9.4mg/ml)。 
实施例10 
7α-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，层析的馏分I得到作为固体的280.6mg 7α-乙烯 基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点188-190℃，[α]D＝-59.8°(氯仿，c＝9.87mg/ml)。 
实施例11 
7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，层析的馏分II得到作为固体的54.4mg 7β-乙烯基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点149-150℃。[α]D＝-37.6°(氯仿，c＝5.11mg/ml)。 
实施例12 
7α-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，层析的馏分I得到作为固体的360mg 7α-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点167-168℃。[α]D＝-55.3°(氯仿，c＝10.14mg/ml)。 
实施例13 
7β-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
通过实施例4的方法，层析的馏分II得到作为固体的63mg 7β-环丙基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点124-126℃。[α]D＝-16.9°(氯仿，c＝10.18mg/ml)。 
实施例14 
4，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
a)15α-乙酰氧基-3，3-亚乙二氧基-18-甲基-19-去甲-雄-5-烯-17-酮 
将40ml乙二醇和27.5ml三甲基原甲酸酯加至10g 15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-雌-3，5-二烯-17-酮在140ml二氯甲烷中的溶液中，在加入670mg对甲苯磺酸后，将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入1.85ml吡啶，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。获得11.1g粗制的15α-乙酰氧基-3，3-亚乙二氧基-18-甲基-19-去甲-雄-5-烯-17-酮。
b)3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-雄-5-烯-17-酮 
将28.75g三甲基碘化亚砜在210ml二甲亚砜中的悬浮液与4.92g氢化钠(60％，油中)在室温下在氩气中搅拌2小时，在加入11.1g 15α-乙酰氧基-3，3-亚乙二氧基-18-甲基-19-去甲-雄-5-烯-17-酮后，在室温搅拌20小时。后处理包括加至水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水和盐水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并真空浓缩至干。获得10.2g粗制的3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-雄-5-烯-17-酮。从丙酮中结晶得到熔点为221.7℃的晶体。 
c)3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(丙-2-烯基)-19-去甲-雄-5-烯-17β-醇 
在0℃，将71ml在***中的1M烯丙基溴化镁的溶液缓慢加至10.2g3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-雄-5-烯-17-酮在120ml二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在0℃搅拌一小时。然后滴加40ml饱和氯化铵溶液，在0℃搅拌0.5小时，加至水中，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并真空浓缩至干。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯层析得到7.33g纯的3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(丙-2-烯基)-19-去甲-雄-5-烯-17β-醇。 
d)3，3-亚乙二氧基-17α-(3-羟基丙基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-雄-5-烯-17β-醇 
在25℃，将1.41在四氢呋喃中的0.5M9-硼双环[3.3.1]壬烷溶液加至80.3g3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-17α-(丙-2-烯基)-19-去甲-雄-5-烯-17β-醇在900ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在25℃在氩气中搅拌4小时，然后在0℃缓慢滴加30.5g氢氧化钠在425ml水中的溶液，在25℃搅拌5分钟，缓慢滴加155ml 30％强度的过氧化氢，并在25℃搅拌18小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并在60℃真空中浓缩至干。获得作为油的80.7g 3，3-亚乙二氧基-17α-(3-羟基丙基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-雄-5-烯-17β-醇。 
e)3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-5-烯 
将80.7g 3，3-亚乙二氧基-17α-(3-羟基丙基)-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-雄-5-烯-17β-醇在170ml吡啶中的溶液与48g对甲苯磺酰氯混合 并在25℃搅拌24小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤至中性，用硫酸钠干燥并在60℃真空浓缩至干。获得75.8g粗制产物。用己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析得到50.5g纯的3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺5-烯。纯化合物的晶体具有熔点58-60℃，[α]D＝-9.3°(氯仿，c＝10.59mg/ml)。 
f)18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
将50ml硫酸水溶液(8％强度)加至50.5g 3，3-亚乙二氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-5-烯在500ml甲醇中的溶液中，并将混合物在25℃搅拌8.5小时。然后加至碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并在50℃真空浓缩至干。获得46.2g粗产物。用二氯甲烷/丙酮在硅胶上层析得到25.8g纯的18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮。纯化合物的晶体具有熔点208-210℃，[α]D＝+4.4°(氯仿，c＝10.1mg/ml)。 
g)4，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
在100℃的浴温下，向508mg叔丁醇钾在20ml叔丁醇中的溶液中加入1g 18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮在20ml叔丁醇中的溶液，经4小时，加入1.46ml碘甲烷在50ml叔丁醇中的另一溶液，并将混合物在100℃的浴温下再搅拌一小时。然后将其真空浓缩至三分之一体积，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次并用饱和盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥并真空浓缩至干。获得1.1g粗产物。用己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析得到作为固体的301.2mg 4，18-二甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点155-156℃。[α]D＝+1°(氯仿，c＝10.75mg/ml)。 
实施例15 
4-氯-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
在0℃的浴温下，将0.38ml磺酰氯加至1g 18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮在10ml吡啶中的溶液中，并继续搅拌3小时。然后加至水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。获得1.2g粗制产物。用己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析得到作为固体的604.8mg纯的4-氯-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4- 烯-3-酮，熔点149-151℃。[α]D＝+9.4°(氯仿，c＝11.06mg/ml)。 
实施例16 
4，18-二甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
根据实施例14的方法，用0.5g18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮得到作为固体的220mg 4，18-二甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点190-191℃。[α]D＝+103.3°(氯仿，c＝10.22mg/ml)。 
实施例17 
4，18-二甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
根据实施例14的方法，用0.66g 18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮得到作为固体的186.7mg4，18-二甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点175-177℃。[α]D＝-230.7°(氯仿，c＝10.79mg/ml)。 
实施例18 
4-氯-18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
根据实施例15的方法，用0.66g18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮得到作为固体的303.4mg 4-氯-18-甲基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点152-153℃。[α]D＝-222.7°(氯仿，c＝10.30mg/ml)。 
实施例19 
4-氯-18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
根据实施例15的方法，用534mg 18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮得到作为固体的128mg 4-氯-18-甲基-6α，7α，15β，16β-二亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮，熔点177-178℃。[α]D＝+80.0°(氯仿，c＝9.94mg/ml)。
实施例20 
6β-氟-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
a)3-乙酰氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-3，5-二烯 
将0.25g 18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮在2.5ml乙酸异丙烯基酯中的悬浮液与24mg对甲苯磺酸混合并在80℃在氩气中搅拌1小时。关于后处理，加入0.1ml三乙胺并在真空中浓缩至干。得到0.28g粗制3-乙酰氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-3，5-二烯。 
b)6β-氟-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮 
在室温下在氩气中，将0.26g 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐加至0.28g 3-乙酰氧基-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-3，5-二烯在7.8ml乙腈中的溶液中，并将混合物搅拌15分钟。后处理涉及加至乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩至干和用己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行层析。层析的馏分I得到作为泡沫的23mg6β-氟-18-甲基-15β，16β-亚甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮。

Claims (11)

1.通式I的化合物，
Figure FSB00000830884500011
其中
Z为氧原子，
R4为氢原子、卤素原子或甲基，
R6和R7相互独立地为氢原子或者共同为双键；或者R6和/或R7具有α或β构型，并且R6和R7相互独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-5个碳原子的饱和环烷基，或者共同为亚甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R6和R7相互独立地为具有3-4个碳原子的直链或支链烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R4为氯原子。
4.化合物，其选自：
Figure FSB00000830884500012
Figure FSB00000830884500021
Figure FSB00000830884500041
5.药物产品，其包含权利要求1至4中任一项所要求保护的至少一种化合物和药学可接受的载体。
6.权利要求5的药物产品，其还包含至少一种***。
7.权利要求6的药物产品，其包含炔雌醇。
8.权利要求6的药物产品，其包含天然***。
9.权利要求8的药物产品，其包含***。
10.权利要求8的药物产品，其包含戊酸***。
11.权利要求8的药物产品，其包含至少一种结合***。
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