CN101511388A - 含有精神药物或gaba激动剂和有机酸的缀合物以及它们在治疗疼痛和其它cns疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了精神药物(例如抗抑郁药或抗癫痫药)和有机酸例如GABA的缀合物在治疗疼痛中的新应用。还公开了新的GABA缀合物及其应用。

Description

含有精神药物或GABA激动剂和有机酸的缀合物以及它们在治疗疼痛和其它CNS疾病中的用途
发明领域和背景
本发明涉及药理学领域，更特别地是，涉及疼痛的治疗。
不适当的疼痛治疗是相当普遍的并且对于患者是有害的。许多研究已经证明了手术后和创伤疼痛、癌症疼痛和慢性非癌症疼痛的不良控制。因此，对于能够提供高效的疼痛缓解同时减少不良影响的可能性的药物，具有持续性的需要。
疼痛可以被分为两个主要的类别—急性疼痛或慢性疼痛，其在病因学、病理生理学、诊断和治疗方面有所区别。急性疼痛在性质上是伤害感受性的(即直接由局部组织伤害处产生的)。急性疼痛是对不良化学、热或机械性刺激的正常的、可预测的生理反应，其与外科手术、创伤或急性疾病有关。急性疼痛在正常情况下是自限性的，当产生疼痛的条件消除时，疼痛就消失了。慢性疼痛可以被定义为持续长于组织痊愈所预期时间的疼痛。损伤或病程能够引发慢性疼痛，但是除该引发事件之外的其它因素也可以持续造成疼痛。慢性疼痛可以是神经病性(即由神经***中的原发性损伤或功能障碍引发或造成的)或伤害感受性的。
伤害感受性疼痛一般用消炎药或止痛药来治疗，然而神经病性疼痛通常是用影响神经递质的药物治疗的。这些药物包括，例如，抗抑郁药和抗癫痫药。罹患难治疗的神经病性疼痛的患者一般是用阿片样物质治疗的。
涉及作为疼痛的原因的复杂***的一种神经递质是抑制性神经递质，γ-氨基丁酸(GABA)。由于阻止通过血脑屏障的不良输送特性，GABA没有被有效地从血流输送到脑中。因此，脑细胞几乎合成了脑中发现的所有GABA(通过用磷酸吡哆醛使谷氨酸脱羧)。GABA通过与导致离子通道打开的特异性膜蛋白(即GABA受体)结合来调节神经元兴奋性。氯化物离子通过离子通道的进入导致受体细胞的超极化，因而其阻止了神经冲动向其它细胞的传递。
虽然最经常用来治疗焦虑、肌肉痉挛和癫痫，GABA激动剂已被证明可通过许多机理减轻疼痛的症状。例如，可以通过增强GABA传输来减轻疼痛。这可以包括靶向GABA转移体以及GABA相关的酶和受体，例如GABA-B受体[Frediani F.Neurol Sci.2004，Suppl 3：S161-6]。另外，GABA激动剂可以通过减低谷氨酸盐介导的兴奋性传递和/或阻碍电压激活的离子通道来减轻疼痛。后者的作用机理是通过更新一代的抗癫痫药，例如拉莫三嗪和加巴喷丁，在临床治疗神经病性疼痛综合征中来举例说明的[Blackburn-Munro G.，等人，Curr Pharm Des.2005；11(23)：2961-76]。
GABA激动剂的应用因其一般包含亲水官能团(例如自由羧基和自由氨基)而受到限制，并因此不容易越过血脑屏障(BBB)。就此而论，为了使GABA激动剂具有治疗效果，需要递送的创性方法(invasivemethods)。然而，发现所述化合物与脂肪氨基酸或肽的化学缀合物在某种程度上能够促进其通过BBB[Toth I.J.Drug Target.1994，2，217-39]。
尽管在开发新的化合物方面取得了相当的进展，但是***地起作用的GABA激动剂(例如加巴喷丁和各种苯并二氮杂
Figure A200780033294D0009164340QIETU
类)的应用受到诸如镇静和恶心之类的有害副作用的限制。
神经递质去甲肾上腺素和血清素在功能上抑制疼痛传递。因此，如上所述，一元胺正调节物例如抗抑郁药和抗癫痫药也可以用于疼痛的临床处理。
三环抗抑郁药被认为在脊髓中通过抑制去影响下行疼痛通道的甲肾上腺素和血清素的重摄取来影响疼痛传递。另外，组胺H1-受体亲和力(与镇静有关的)可以与抗抑郁药的镇痛作用有关。
三环抗抑郁药属于仲胺或叔胺。仲胺例如去甲替林(盐酸去甲替林)和地昔帕明(Norpramin)显示出对去甲肾上腺素重摄取的相对选择性抑制。叔胺例如阿米替林和丙咪嗪(盐酸丙咪嗪)显示对去甲肾上腺素和血清素的较大程度的平衡抑制，然而，它们也具有很强的抗胆碱能副作用。新的抗抑郁药文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta)包括对血清素和去甲肾上腺素重摄取的平衡抑制，但是不阻滞作为典型三环副作用的起因的其它神经受体。安非他酮(bupropion)(Wellbutrin)的作用机制是不确定的但是涉及多巴胺摄取的阻滞。
对于神经病性和非神经病性疼痛综合症，抗抑郁药的功效差异巨大。另外，在每一药物种类内具体药物在功效方面各不相同。
例如，具有混合性受体或去甲肾上腺素能活性的抗抑郁药在罹患神经病性疼痛的患者中似乎具有最大的治疗效果。血清素药物例如选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)主要是在治疗慢性疼痛方面无效[McQuayHJ，等人，Pain 1996；68：217-27]。阿米替林及其代谢物去甲替林在神经病性和非神经病性疼痛综合症的治疗方面已被文献证实是最有效的[Bryson HM，Wilde MI.Drugs Aging 1996；8：459-76]。新的抗抑郁药安非他酮、文拉法辛和度洛西汀[Wernicke J，等人，J Pain 2004；5(3suppl1)：S48]已被证明在罹患神经病性疼痛的患者中有效。
三环抗抑郁药在治疗神经病性疼痛方面的功效似乎独立于其抗抑郁作用，并且罹患疼痛但不抑郁的患者对这些药物具有反应[Max MB，等人，Neurology 1987；37：589-96]。虽然疼痛减轻在低于治疗抑郁所通常需要的剂量发生，但是治疗剂量仍然与包括倦睡、口干、视力模糊、便秘、体重增加、起床后低血压、尿道疾病、头痛、阳痿、***丧失、震颤、头晕、躁动和失眠在内的副作用相关联。
U.S.专利申请20040242570和国际PCT专利申请WO 03/026563和WO 2005/092392，如同此中所充分阐述其全部引入作为参考，描述了精神药物和GABA的缀合物，用于治疗精神病、增生性疾病和用于提高化学敏感化。
发明概述
本发明人已经预见到，与单独的精神药物比较，精神药物例如抗抑郁药和抗癫痫药与有机酸例如GABA激动剂的缀合物将具有提高的治疗活性，因此能够用于治疗疼痛。
在将本发明实施的时候，的确发现，与其母化合物比较，GABA缀合的抗抑郁药和抗癫痫药对疼痛的中枢感知和疼痛的第二外周阶段都显示出协同效应。另外，与其母化合物比较，这些缀合物显示出其保护作用的加速启动及其保护作用的更长的持续期间。
因此，按照本发明的一个方面，提供治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的化学缀合物，该化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高只单独给药的情况下由精神药物产生的治疗效果，由此治疗疼痛。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
按照本发明的另一方面，提供包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用，其中第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的治疗效果。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
按照本发明的还另一方面，提供包含用于治疗疼痛的药物组合物的制品，该药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或在包装材料上的印刷文字中标明该药物组合物包含可药用载体和化学缀合物，该化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的治疗效果。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
按照本发明的另一方面，提供治疗成瘾性病症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的化学缀合物，所述化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的治疗效果，由此治疗疼痛。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
按照本发明的还另一方面，提供化学缀合物在制备用于治疗成瘾性病症的药物方面的应用，该化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的治疗效果。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
按照本发明的还另一方面，提供用于成瘾性病症的包含药物组合物的制品，该药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或在包装材料上的印刷文字中标明，该药物组合物包含可药用载体和化学缀合物，该化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的治疗效果。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
按照下面描述的本发明实施方案中的另外特征，进一步选择第二化学部分以便减低在单独给药的情况下由精神药物产生的有害副作用。
按照描述的优选实施方案中的还另外的方面，该第二化学部分是GABA激动剂。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，第二化学部分是经由选自以下的键与第一化学部分共价连接的：羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键、亚胺键和硫酯键。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，精神药物是抗抑郁药或抗癫痫药。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，抗抑郁药选自三环抗抑郁药、选择性血清素重摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、可逆一元胺氧化酶抑制剂和一元胺氧化酶抑制剂。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，三环抗抑郁药是仲胺三环抗抑郁药或叔胺三环抗抑郁药。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，仲胺三环抗抑郁药选自去甲替林(nortriptyline)和地昔帕明。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，叔胺三环抗抑郁药选自阿米替林和丙咪嗪(imipramine)。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，选择性血清素重摄取抑制剂选自氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、依他普仑(lexapro)和舍曲林。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂是文拉法辛。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，可逆一元胺氧化酶抑制剂是吗氯贝胺。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，一元胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，抗癫痫药选自卡马西平、丙戊匹酯、乙琥胺和苯妥英。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，抗抑郁药选自文拉法辛、度洛西汀和安非他酮。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，精神药物选自去甲替林、氟西汀和丙戊酸。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，第一化学部分是GABA激动剂。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，第二化学部分是GABA激动剂。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，GABA激动剂选自(±)氯苯氨丁酸、γ-氨基丁酸(GABA)、γ-羟基丁酸、氨基氧基乙酸、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸、异哌啶酸(哌啶-4-羧酸)、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亚膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、y-乙烯基-γ-氨基丁酸(4-氨基己-5-烯酸、y-乙烯基GABA、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，有机酸具有通式：
-R-C(＝O)-
其中，
R选自具有1-20个碳原子的取代的或未取代的烃，具有1-20个碳原子和至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的取代的或未取代的烃，和R1，而R1是以下通式的部分：
-Z-C(＝O)O-CHR2-R3
其中
Z选自单键、具有1-20个碳原子的取代的或未取代的烃和具有1-20个碳原子和至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的取代的或未取代的烃；
R2选自氢和具有1-10个碳原子的烷基；并且
R3选自氢、具有1-20个碳原子的取代的或未取代的烃和具有1-20个碳原子和至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的取代的或未取代的烷基。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，R是具有3-5个碳原子的取代的或未取代的烷基。
按照本发明实施方案的例示性缀合物包括，但不限于，GABA氧基甲基GABA(本文中也称作AN-214)、GABA-氧基甲基丙戊匹酯(本文中也称作AN-216)、氟西汀-GABA(本文中也称作AN-227)和去甲替林-GABA(本文中也称作AN-228)。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，疼痛是慢性疼痛。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，慢性疼痛是神经病性疼痛或伤害感受性疼痛。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，疼痛是急性疼痛。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，成瘾性病症是酗酒和/或吸烟。
按照本发明的另外方面，提供包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中每一个化学部分独立地是GABA激动剂。
按照本发明的另外方面，提供包含化学缀合物作为活性组分和可药用载体的药物组合物，所述化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中每一个化学部分独立地是GABA激动剂。
按照本发明的还另一方面，提供治疗CNS疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中每一个化学部分独立地是GABA激动剂。
按照本发明的还另一方面，提供包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分、其中每一个化学部分独立地是GABA激动剂的化学缀合物在制备药物方面的应用。
按照下面描述的本发明实施方案中的另外特征，GABA激动剂是经由选自羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键、亚胺键和硫酯键的键在彼此之间共价连接的。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，该键是烷氧基羧酸酯键。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，每一GABA激动剂独立地选自(±)氯苯氨丁酸、γ-氨基丁酸(GABA)、γ-羟基丁酸，氨基氧基乙酸，β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸、异哌啶酸(哌啶-4-羧酸)、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亚膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、y-乙烯基-γ-氨基丁酸(4-氨基己-5-烯酸、y-乙烯基GABA、氨己烯酸)、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
按照描述的实施方案的还另外的特征，每一GABA激动剂是γ-氨基丁酸(GABA)。
按照描述的实施方案的还另外的特征，将用于治疗CNS疾病或病症的药物组合物包装在包装材料中并在包装材料中或包装材料上用印刷文字说明，所述药物组合物包含其中含有与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物作为活性组分(其中每一个化学部分独立地是GABA激动剂)和可药用载体。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，所述药物用于治疗CNS疾病或病症。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，CNS疾病或病症选自疼痛症、运动障碍、分离型障碍、心境障碍、情感障碍、神经变性疾病或障碍和抽搐性疾病。
按照描述的实施方案中的还另外的特征，CNS疾病或病症选自帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病、动作颤抖和迟发性运动障碍、恐慌、焦虑、抑郁、酗酒、失眠症和躁狂举止、阿尔茨海默病和癫痫病。
本发明因此提供治疗疼痛而尤其是神经性疼痛的方法，该方法的特点是与已知的药物比较具有优越的功效和减低的副作用。本发明还提供用于治疗疼痛以及其它CNS疾病和病症的新的缀合物。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员所通常理解的相同含义。虽然类似于或相当于本文描述的方法和材料类皆可用于本发明的实践和试验中，但下文描述了适宜的方法和材料。本文提到的所有公开、专利申请、专利和其它参考文献全部引用作为参考。在产生矛盾时，将服从包括定义在内的本专利说明书。另外，材料、方法和实例仅是说明性的而非意图限制。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括化合物的复数，包括其混合物。
在本说明书中，本发明的各个方面可以范围的格式存在。应当理解，范围格式中的描述仅是为了方便和简洁，而不应当理解为对本发明范围的非弹性限制。因此，范围的描述应当被认为已明确公开了该范围内的所有可能的亚范围和单个数值。例如，范围的描述例如1-6应当被认为已明确公开了该范围内的亚范围例如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等和单个数值例如1、2、3、4、5和6。所述应用无须考虑范围的宽度。
在本文里无论何时表述数值范围，意指包括表述范围内的任何引证的数值(分数或整数)。短语“在第一个指明数字和第二个指明数字之间的范围”和“从第一个指明数字至第二个指明数字的范围”在本文交换使用，并且意指包括第一个和第二个数字和第一个和第二个数字之间的所有分数字和整体数字(integral numerals therebetween)。
如本文所用，术语＂大约＂是指±10％。
术语“包括”是指可以加入不影响最终结果的其它步骤和组分。该术语包括“由...构成”和“本质上由...构成”。
短语“本质上由...构成”是指可以包含另外的组分和/或步骤的组合物或方法，条件是另外的组分和/或步骤不实质上改变要求保护的组合物或方法的基本的和新颖的特性。
术语＂方法＂是指实现一项特定任务的方式、手段、技术和过程，包括但不限於，化学、药学、生物学、生物化学的从业者和医生已知的方式、手段、技术和过程，或由化学、药学、生物学、生物化学的从业者和医生容易地从已知的方式、手段、技术和过程发展来的方式、手段、技术和过程。
术语＂活性组分＂是指包含在其应用后至少具有一个所期望的药学或治疗结果的任何天然的或合成的化学物质。
附图的简要描述
在本文里仅通过实施例并参照附图对本发明进行描述。在对附图进行详细描述时，应强调指出细节描述是通过实施例的方式，目的仅在于例证说明本发明优选的实施方案，并且是为了提供据信是最有用的并且容易理解本发明的原则和概念方面。在这点上，没有以比基本理解本发明所必须的更详细方式显示本发明的结构细节，描述与附图使得本发明的若干形式在实践中如何体现对于本领域技术人员显而易见。
在附图中：
图1提供说明用去甲替林和等摩尔剂量的去甲替林-GABA缀合物(AN-228)p.o治疗的小鼠，对热疼痛反应延迟的比较剂量反应的曲线图。将雄性Balb-c小鼠(6/组)用指示剂量的去甲替林、各个等摩尔剂量去甲替林-GABA缀合物或载体p.o治疗。两小时后，把小鼠放置在热板(52±0.2℃)上。对热的反应，通过摇晃或舔爪或跳跃来证明，记录为反应延迟的指标。
图2A-B提供说明用去甲替林和各个等摩尔剂量的缀合物去甲替林-GABA(AN-228)p.o治疗的小鼠，对热疼痛反应延迟的时间-过程的曲线图。在图2A中，将雄性Balb-c小鼠用0.25mg/kg去甲替林、等摩尔它的GABA缀合物(0.32mg/kg)或载体p.o治疗。在图2B中，将雄性Balb-c小鼠用0.5mg/kg去甲替林、等摩尔剂量它的GABA缀合物(0.64mg/kg)或载体p.o治疗。在全部试验组中使用六只小鼠。使用52±0.2℃的热盘，按照指示在治疗前和治疗后测定动物对热的延迟反应(sec)。
图3A-E提供说明长期给予去甲替林(0.2mg/kg)和等摩尔剂量它的GABA缀合物(AN-228)对热疼痛反应延迟的影响的曲线图。在治疗前(图3A)、治疗两小时后(图3B)、治疗三小时后(图3C)、治疗四小时后(图3D)和治疗五小时后(图3E)，测定疼痛反应延迟。
图4提供说明氟西汀、等摩尔GABA和等摩尔氟西汀-GABA缀合物(AN-227)对热疼痛反应的延迟作用的曲线图。把雄性Balb-c小鼠放在热板表面上，并将动物放置至其反应之间的时间记录为反应延迟的指标。在p.o.给予载体(n＝18)、氟西汀10mg/kg(n＝11)、等摩尔氟西汀-GABA缀合物(n＝11)、和等摩尔GABA(n＝8)之后-60、0、60、120、180、240、300分钟，记录反应。
图5A-E提供说明长期给予(p.o.)氟西汀(10mg/kg)和等摩尔剂量它的GABA缀合物(AN-227)对热疼痛反应的延迟的作用的曲线图。将雄性Balb-c小鼠(n＝11/治疗组和对照物n＝10)治疗两周，每周治疗五次。治疗之前(图5A)、治疗后两小时(图5B)、治疗后三小时(图5C)、治疗后四小时(图5D)和治疗后五小时(图5E)，测定疼痛反应延迟。
图6提供说明GABA-氧基甲基丙戊匹酯(AN-216)0.24mg/kg和等摩尔剂量GABA(2.39mg/kg)对热感觉-时间过程的影响的曲线图。该对热的延迟反应在治疗后-60、0、60、120、180、240和300分钟时记录。
图7A-E提供说明GABA-氧基甲基GABA(AN-214)0.2mg/kg(n＝11)和等摩尔剂量GABA-氧基甲基丙戊匹酯(AN-216)(n＝8)的五天治疗对热反应疼痛延迟的作用的曲线图。在第1天、第3天、第5天的治疗前(图7A)、治疗两小时后(图7B)、治疗三小时后(图7C)、治疗四小时后(图7D)和治疗五小时后(图7E)，测定疼痛反应延迟。
图8A-E提供说明GABA的五天治疗对热疼痛反应延迟的作用的曲线图。将雄性Balb-c小鼠(n＝8/组)每日用指示剂量的GABA治疗五天。治疗前(图8A)、治疗后两小时(图8B)、治疗后三小时(图8C)、治疗后四小时(图8D)和治疗后五小时(图8E)，测定疼痛反应延迟。
图9A-B提供说明通过***试验所测定的氟西汀和氟西汀-GABA缀合物(AN-227)对疼痛的早期神经源性阶段(neurogenic phase)和后期炎性外周阶段(peripheral phase)的疼痛减轻作用的曲线图。将Balb/c小鼠(5/组)用载体(DDW)、10mg/kg氟西汀、30mg/kg氟西汀及其各等摩尔剂量的氟西汀-GABA缀合物治疗。三小时后把1％(20ml)***注射到右后爪的跖底内。注射后立即把小鼠置于Plexiglas室进行观察。将动物舔注射爪所花费的时间量记录为痛觉感受的定量指标。(A)在0-5分钟之间测定早期神经源性阶段(疼痛反应)和(B)***注射后的20-30分钟之间的后期阶段(痛觉感受器和炎性疼痛反应)。
图10A-B提供说明通过***试验所测定的去甲替林和去甲替林-GABA缀合物(AN-228)对疼痛的早期神经源性阶段和后期炎性外周阶段的疼痛减轻作用的曲线图。将Balb/c小鼠(5/组)用载体(DDW)、0.5mg/kg去甲替林、5mg/kg去甲替林及其各等摩尔剂量的去甲替林-GABA缀合物治疗。三小时后把1％(20μl)***注射到右后爪的跖底。注射后立即把小鼠放置在Plexiglas室中进行观察。将动物舔注射爪所花费的时间量记录为痛觉感受的定量指标。(A)在0-5分钟之间测定早期神经源性阶段(疼痛反应)和(B)***注射后的10分钟以后的后期阶段(痛觉感受器和炎性疼痛反应)。结果是两个试验的平均值。
图11提供说明通过卡拉胶诱导的爪水肿试验测定的氟西汀和氟西汀-GABA缀合物(AN-227)的抗炎作用的曲线图。将Wistar大鼠(250-350g)用氟西汀40mg/kg(n＝8)、等摩尔氟西汀-GABA缀合物(n＝6)和载体(n＝8)p.o.治疗。3小时后将100μl 1％ λ-卡拉胶溶液注射到其左后爪的跖面中。2小时和4小时后用卡规测量注射部位水肿的发展。
图12是说明在注射2-48小时后，与单独的去甲替林和加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷乙酸)比较，用去甲替林-GABA(AN-228)治疗对热疼痛反应延迟的作用的曲线图。
图13A-B是说明在注射后的特定时间点，与单独的去甲替林和对照物(图13A)比较，以及与单独的去甲替林、对照物和加巴喷丁(图13B)比较，用去甲替林-GABA(AN-228)治疗对跖高度的影响的条形图。
图14A-B是说明与单独的去甲替林、对照物、加巴喷丁和去甲替林与GABA的混合物比较，用去甲替林-GABA(AN-228)治疗对INF-γ分泌物(图14A)和TNF-α分泌物(图14B)的作用的条形图。
优选实施方案的描述
本发明是精神药物，尤其抗抑郁药和抗癫痫药物，与有机酸例如GABA的缀合物，在治疗疼痛方面的新用途。本发明此外是GABA激动剂的新缀合物及其在治疗CNS疾病和病症(例如疼痛)中的应用。
参照附图和所附说明可以更好地理解本发明化学缀合物的原理和操作。
在详细说明本发明的至少一个实施方案之前，应当理解本发明在其应用方面不被限制于以下描述中所陈述和实施例中所例证的细节。本发明可以具有其它实施方案，或者采用不同的方式实践或实施。同样，可以理解本文使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应当视为限制。
精神药物通常受到短期和长期有害副作用的妨害。其与GABA激动剂的缀合物可以产生其提高的治疗活性和引起的有害副作用的实质减低。因此，本发明人提交的美国专利申请20040242570和国际PCT专利申请WO 03/026563和WO 2005/092392，描述了用于治疗精神病、增生性疾病并且提高化学敏感化的GABA-缀合的精神药物。
在构想本发明时，假定有机酸例如GABA和抗抑郁药和抗癫痫药的缀合物不但能提高这些药物各自的抗抑郁和抗癫痫治疗特性，而且还可以改善它们的其它特性例如其疼痛减轻能力。因此，如在实施例2和3中所证明，与其母化合物比较，GABA缀合的抗抑郁药和抗癫痫药出乎意料地显示出对疼痛的中枢感知和其次疼痛的外周阶段的协同效应。与其非GABA缀合的相应物质比较，GABA缀合药物不但表现出提高的疼痛减轻效果，而且表现出其保护作用的加速发生及其保护作用的更长时间的持续。
不受任何特别理论的限制，据信缀合物提高的缓和活性归因于精神药物和有机酸在脑中的相同部位的同时作用产生了协同的疼痛减轻效果。另外，据信缀合作用改善了两个化学部分的脑渗透性。
因此，按照本发明的一个方面，提供治疗疼痛的方法，所述方法是通过向有此需要的个体给药治疗有效量的化学缀合物来实现的。化学缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分。第一化学部分可以是精神药物或GABA激动剂，而第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高单独给药的情况下精神药物的治疗效果和/或减低精神药物产生的副作用。
所谓＂单独给药(administered per se)＂是指使用与构成缀合物中第一部分的相同精神药物相对应的非缀合精神药物。因此，本文描述的缀合物是这样的缀合物，其治疗效果与相应的非缀合精神药物的治疗效果比较提高了，和/或由此引起的副作用较之相应的非缀合精神药物减低了。
如本文所用，术语＂疼痛＂包括急性和慢性疼痛。如本文所用，术语＂急性疼痛＂是指由损伤例如割伤、压伤、烧伤或由化学刺激例如暴露于辣椒素(红辣椒中的活性组分)带来的即刻的通常高阈值(high threshold)的疼痛。术语＂慢性疼痛＂，如本文所用，是指急性疼痛以外的疼痛并且包括，但不限于，神经性疼痛、心脏痛、纤维肌痛、炎性疼痛、头痛、肌痛和牵涉性痛。可以理解，慢性疼痛通常相对长时间持续例如数月或数年，并且可以是连续的或者断续的。
在一个实施方案中，本发明缀合物用于治疗＂神经性疼痛＂，其如本文所用是指由对神经的损伤引起的疼痛。神经性疼痛可以不同于伤害感受性疼痛，伤害感受性疼痛由包括肌肉或***中的小皮神经或小神经在内的急性组织损伤引起的。与神经性疼痛相反，伤害感受性疼痛通常限制于组织修复期间，并且通常可以通过可用的止痛剂或阿片样物质来缓解[Myers，Regional Anesthesia 20：173-184(1995)]。
神经性疼痛通常是长时间持续的或者是慢性的，并且可以在最初的急性组织损伤后发展数天或数月。神经性疼痛可包括顽固性、自发性疼痛，以及对通常不疼痛的刺激的疼痛反应的异常性疼痛，或者痛觉过敏，其是对通常是微不足道的例如针刺的疼痛刺激的加重反应。神经性疼痛通常对阿片样物质治疗有抵抗力[Myers，(1995)supra]。
如本文所用，术语＂化学部分＂是指衍生自保持其官能度的化合物的部分。
在本文里，化学部分无论何时被描述，除非另外指明，应当理解为与缀合物中的其它化学部分连接的化学部分的部分。
因此，短语＂精神药物＂，无论何时相对于缀合物中的第一部分使用，是指与另一化学部分共价连接的精神药物的主要部分，如上文对该术语的定义。
如上文所定义，短语＂精神药物＂包括在中枢神经***中发挥活性并由此可以用于治疗各种中枢神经***疾病或病症的任何药剂或药物，
因此，精神药物，按照本发明，包括，例如，衍生自抗焦虑药物的部分，所述抗焦虑药物例如，但不限于，苯二氮杂类、吩噻嗪和丁酰苯、MAO抑制剂、抗抑郁药、抗癫痫药、抗惊厥药、抗帕金森病药和乙酰化胆碱脂酶抑制剂。精神药物可以是三环、二环或单环类药物。
优选的精神药物，按照本发明，是具有可以与有机酸或其反应性衍生物反应的氨基、硫醇基或羟基(下文定义了这些术语)的精神药物。所述基团在缀合物中结合之前可以作为游离基团或者作为另一官能团例如酰胺基、羧酸基等(下文定义了这些术语)的部分存在于精神药物中。
按照本发明的优选实施方案，从中衍生出第一化学部分的精神药物因其对疼痛的治疗效果而众所周知，例如抗抑郁药或抗癫痫药。抗抑郁药和抗癫痫药已被证明在治疗疼痛、而更具体地说神经性疼痛中都是有效果的。
如本文所用，短语＂抗抑郁药＂是指已知能减轻抑郁的起因和/或症状的任何药物而不管其作用机理。
短语＂抗癫痫药＂，在本文和本领域里也被称作＂抗癫痫的＂、＂抗惊厥剂＂或＂抗惊厥药＂，描述了已知减轻惊厥的起因和/或症状、尤其由癫痫病引起的惊厥的任何药物。
如后面的实施例部分所说明，对不同精神药物的缀合物进行了试验，并且证明与各自的非缀合物药物比较发挥出提高的治疗活性，不管受影响的途径或与其作用的受体。因此，例如，已证明，两种在两个完全不同的途径上作用的已知抗抑郁药氟西汀和去甲替林的缀合物(分别是选择性血清素重摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂)在小鼠体内研究中显示能够诱导疼痛减轻。
另外，在GABA途径上起作用的已知抗癫痫药(丙戊酸)也被证明能够有效减轻疼痛。有人建议，因为丙戊酸是能够穿过BBB的药物，所以丙戊匹酯-GABA缀合物(例如GABA-氧基甲基丙戊匹酯)可以携带GABA进入脑中，而GABA反过来又能够加强丙戊酸的活性。
因此，按照本发明的这个方面，抗抑郁药可以是三环抗抑郁药(例如仲胺三环抗抑郁药或叔胺三环抗抑郁药)、选择性血清素重摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、可逆一元胺氧化酶抑制剂和一元胺氧化酶抑制剂。
抗抑郁药的非限制实例包括去甲替林、地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、依他普仑(lexapro)、舍曲林、文拉法辛、吗氯贝胺、苯乙肼、度洛西汀和反苯环丙胺。
按照本发明这个方面的优选实施方案，抗抑郁药是去甲替林或氟西汀。
抗癫痫药的实例包括，但不限於，卡马西平、丙戊匹酯(丙戊酸)、乙琥胺和苯妥英。
已知发挥疼痛减轻作用的另外的精神药物是GABA激动剂[Blackburn-Munro G.，等人，Curr Pharm Des.2005；11(23)：2961-76]。因此，第一化学部分或者可以是GABA激动剂。下文描述GABA激动剂的实例。迄今为止没有描述相互连接的两种GABA激动剂的缀合物。
如上文所述，本发明精神药物是与作为有机酸的第二化学部分共价连接的。
术语＂有机酸＂是指本文所定义的衍生自包含游离羧基的有机酸的部分。
术语“游离羧基”包括“-C(＝O)OH”基团，该基团呈其本身、其质子化或其离子化或盐状态。
在本发明描述的缀合物中构成第二部分的有机酸可以是，例如，具有通式-R-C(＝O)-的部分，其中R可以是，例如，具有1-20个碳原子的烃。
本文所用术语＂烃＂是指包含作为其主干的碳链和与之共价连接的氢原子的有机化合物。
因此，按照本发明，烃可以是例如，烷基或换烷基。
如本文所用，术语＂烷基＂是指包括直链和支链基团在内的饱和脂肪烃。优选地，烷基具有1-20个碳原子。
本文无论何时描述一个数值范围，例如＂1-20＂，是指基团，在此情况下烷基，可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多至且包括20个碳原子。更有选地，烷基是具有1-10个碳原子的中等大小的烷基。最优选地，烷基具有3-5个碳原子。
如本文所用，术语＂环烷基＂包括全碳单环或稠环(即共享相邻一对碳原子的环)基，其中该环中的一个或多个环不具有完全共轭的π电子***。环烷基的实例(而不是限制)包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷，环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。
按照本发明，烃可以是直链或支链。烃还可以是饱和的或不饱和的。在不饱和的情况下，烃在其碳链中可以含有双键或三键。不饱和烃还包括芳基。
如本文所用，＂芳基＂是指具有完全共轭的π电子***的全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例(不是限制)包括苯基、萘基和蒽基。
烃还可以是取代的或未取代的。在取代的情况下，取代基可以是，例如，烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、氧代基、酰氨基和氨基。
＂杂芳基＂是指在环中具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫，并且，另外具有完全共轭的π电子***的单环或稠环(即共享一对相邻原子的环)基团。杂芳基的实例(不是限制)包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代的或未取代的。在取代的情况下，取代基可以是，例如，烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基，卤素、氧代基、酰氨基和氨基。
＂杂脂环＂基团是指在环中具有一个或多个原子例如氮、氧和硫的单环或稠环基团。该环可以具有一个或多个双键。然而，该环不具有完全共轭的π电子***。杂脂环可以是取代的或未取代的。在取代的情况下，取代基可以是，例如，烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、氧代基、酰氨基和氨基。
＂羟基＂是指-OH基团。
＂烷氧基＂是指-O-烷基和-O-环烷基，如本文所定义。
＂芳氧基＂基团是指-O-芳基和-O-杂芳基，如本文所定义。
＂氧代＂基团是指-C(＝O)-R′基团，其中R′可以是，例如，烷基、环烷基或芳基。
＂卤素＂基团是指氟、氯、溴或碘。
＂三卤甲基＂基团是指-CX3-基团，其中X是本文定义的卤基基团。
＂氨基＂或＂胺＂基是指-NH2基团。
＂酰氨基＂或＂酰胺＂基团是指-C(＝O)-NRaRb基团，其中Ra和Rb可以是，例如，氢、烷基、环烷基和芳基。
按照本发明，烃还可以包含一个或多个散布在其链内的杂原子。杂原子可以是，例如，氧、氮和/或硫。
有机酸还可以具有通式-Z-C(＝O)O-CHR2-R3，其中Z可以是，例如，单键或者上文定义的取代的或未取代的烃；R2可以是，例如，氢或具有1-10个碳原子的烷基；并且R3可以是，例如，氢或上文定义的烃。
因此，本发明有机酸部分由此衍生的有机酸的代表性实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、富马酸、酞酸、异酞酸、四酞酸、丁酸、4-苯基丁酸、4-氨基丁酸(GABA)、戊酸、丙酸、视黄酸、乙酰基水杨酸和异丁苯丙酸。
按照本发明的另一实施方案，化学缀合物的第二化学部分是GABA激动剂。如上所述，由于单独的GABA激动剂已被证明能够减轻疼痛，所以含有这样的部分的缀合物可以在脑中释放GABA激动剂，并因此发挥由GABA激动剂和精神药物产生的双重的、而优选协同的疼痛减轻效果。
如本文所用，短语＂GABA激动剂＂描述能够在脑中直接或间接激活GABA***的化合物，包括直接结合GABA受体或者与影响GABA***的任何其它受体结合并由此与GABA药理学相关的化合物。
术语＂GABA激动剂＂因此可以理解包括GABA自身。
因此，按照本发明，GABA激动剂包括，除了GABA(γ-氨基丁酸)自身以外，能够与精神药物共价连接的其它GABA激动剂。
所述GABA激动剂的实例包括(±)氯苯氨丁酸、异哌啶酸、γ-羟基丁酸，氨基氧基乙酸、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亚膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、4-氨基-5-己烯酸(y-乙烯基GABA、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
按照本发明，选择有机酸以便提高由精神药物产生的治疗效果。另外，选择有机酸可以减低在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的副作用。
本文所用短语＂提高治疗效果＂是指本发明缀合物的疼痛减轻活性的提高，本发明缀合物的疼痛减轻活性比单独给药的情况下形成缀合物的精神药物和/或有机酸的疼痛减轻活性高。如下面实施例部分中所证明，通常所述提高的治疗效果的特征是，与非缀合精神药物和/或有机酸的有效浓度比较，达到一定治疗活性所需要的有效药物浓度降低了。
本文所用术语＂副作用＂是指作为给药个体一定药物而尤其是精神药物的结果所发展的有害症状。
按照本发明优选的实施方案，本发明化合缀合物中的第二化学部分是通过键例如羧酸酯键、氧基烷基羧酸酯键、酰胺键或硫酯键与第一化学部分共价连接的。
如本文所用，短语＂羧酸酯键＂包括＂-O-C(＝O)-＂键。
如本文所用，短语＂氧基烷基羧酸酯键＂包括＂O-R-O-C(＝O)-＂键，其中R是上文定义的烷基。R优选是甲基。
短语＂酰胺键＂包括＂-NH-C(＝O)-＂键。
短语＂硫酯键＂包括＂-S-C(＝O)-＂键。
这样的键已知可以由源自脑的酶例如酯酶和酰胺酶水解，由此假定本发明化学缀合物充当在脑中代谢并由此同时释放精神药物和有机酸的前药，从而提供有利的精神药物和有机酸的共同药代动力学。
或者，本发明化学缀合物中的第二化学部分是通过亚胺键与第一化学部分共价连接的。
如本文所用，术语＂亚胺键＂描述-C＝NH-键。亚胺键在本领域里也被称作＂席夫碱＂。
本文里，术语＂治疗＂包括消除、基本上抑制、减缓或逆转疼痛的进行或者基本上阻止疼痛的发作。
本文所用术语＂给药＂是指将对疼痛有效果的本发明化学缀合物递送到脑中的部位或地点的方法。
可以将本发明化学缀合物腹腔给药。更有选地，将其口服给药。
术语＂个体＂是指动物，通常具有血脑屏障的哺乳动物，包括人类在内。
术语＂治疗有效量＂是指给药的在一定程度上减低疼痛感觉的化学缀合物的量。
因此，例如去甲替林-GABA的治疗有效量范围在0.05mg/kg体重至20mg/kg体重之间，更有选在0.1mg/kg体重至4mg/kg体重之间，而最优选在0.2mg/kg体重至1.0mg/kg体重之间。氟西汀-GABA的治疗有效量范围在1mg/kg体重至40mg/kg体重之间，更优选在5mg/kg体重至40mg/kg体重之间，而最优选在10mg/kg体重至30mg/kg体重体重之间。优选地，本发明化学缀合物的治疗有效量低于母化合物发挥相似效果所使用的治疗有效量。
按照本发明的另一方面，本发明缀合物可用于治疗成瘾性病症。如本文所用，短语＂成瘾性病症＂是指以由对改变心绪的物质的摄取的病理学反应引起的症状集合(collection of symptoms)(即综合征)。症状包括欣快、渴望、躁易怒、失控、戒断和戒断不能。成瘾性病症的实例包括但不限於饮食性疾病、***上瘾、酗酒和抽烟。
抗抑郁药(例如去甲替林)已被证明与经皮尼古丁联合可以有效提高戒烟率，并且对戒断症状影响较小[Prochazka等人，Arch Intern Med.2004；164：2229-2233]。因此，本发明GABA缀合物也能够提高抗抑郁药的这种固有的治疗特性。
同样，抗抑郁药和抗惊厥药已被证明可以有效治疗酒精依赖[Williams S.American Family Physician，November 1，2005，Volume 72，Number 9]。因此，本发明GABA缀合物也可以提高这种抗抑郁药和抗惊厥药的内在特性。
另外，本发明缀合物也可以用来治疗抗抑郁药或抗惊厥药有效治疗的其它疾病或病症。例如，在突然意外死亡综合症的小鼠模型中，抗抑郁药表明能够减少呼吸停止的发生率[Tupal，S.Epilepsia，47(1)：21-26，2006，Blackwell Publishing，Inc.C 2006抗癫痫病国际联合会]。因此，本文描述的抗抑郁药-GABA缀合物可以用来避免癫痫病的副作用。
按照本发明的另一方面，提供包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中化学部分的每一部分是独立的GABA激动剂。按照本发明这个方面的一个实施方案，化学缀合物包含通过烷氧基羧酸酯键连接的两个独立的γ-氨基丁酸(GABA)。
这些化学缀合物可以按照美国专利申请20040242570和WO2005/092392中描述的一般方法来合成。按照本发明的这个方面，示例性缀合物的合成描述在下文实施例部分的实施例1中。
按照本发明这个方面的缀合物可以有利地用于治疗多种CNS-相关的疾病和病症，并且特别有利于治疗涉及脑中GABA低水平的CNS-相关疾病和病症。这些疾病和病症包括，例如，疼痛症，运动障碍例如帕金森病、多发性硬化、动作颤抖和迟发性运动障碍、分离型障碍，心境障碍例如恐慌、焦虑、抑郁、成瘾性病症、躁狂举止、情感障碍，神经变性疾病或障碍例如阿尔茨海默病和抽搐性疾病例如癫痫病。
因此，按照本发明的另一方面，提供治疗CNS疾病或病症的方法，所述方法是通过向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明上下文中描述的化学缀合物来实现的。
因此，可以将这些化学缀合物用于制备药物，藉此所述药物优选用于治疗CNS疾病或病症。
可以用本文描述的缀合物有利地治疗的CNS疾病或病症的代表性实例包括，但不限於，疼痛症、运动障碍、分离型障碍、心境障碍、情感障碍、神经变性疾病或障碍和抽搐性疾病。
所述疾病更具体的实例包括，但不限於、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病、动作颤抖和迟发性运动障碍、恐慌、焦虑、抑郁、酗酒、失眠症和躁狂举止、阿尔茨海默病和癫痫病。
在本文描述的任何方法中，可以将化学缀合物本身给药，或者，优选作为还包含可药用载体的药物组合物的部分给药。
如本文所用，＂可药用组合物＂是指本文描述的一种或多种化学缀合物与其它化学组分例如可药用载体和赋形剂的制剂。可药用组合物的目的是便于向个体给药化合物。
在下文中，术语＂可药用载体＂是指基本上不对个体造成刺激作用并且不影响给药化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。载体的实例(没有限制)是丙二醇、盐水、乳化液和有机溶剂与水的混合物。
在本文里，术语＂赋形剂＂是指加到药物组合物里以进一步有助于给药化合物的惰性物质。赋形剂的实例(没有限制)包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、凝胶、植物油和聚乙二醇。
按照本发明优选的实施方案，可药用载体是乳酸的水溶液。
制剂和给药的技术见诸于＂Remington′s Pharmaceutical Sciences，＂Mack Publishing Co.，Easton，PA，latest edition，将其引入本文作为参考。
给药的适宜的途径可以，例如，包括口服给药，直肠给药，经粘膜，经皮给药，肠道或肠胃外递送给药，包括肌肉内、皮下和骨髓内注射以及膜内给药、直接心室内给药、静脉内给药、腹膜内给药、鼻内给药或眼内给药。
本发明药物组合物可以通过本领域众所周知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸、研磨、乳化、装入胶囊、包埋或冻干方法。
按照本发明使用的药物组合物因此可以采用常规方法，使用包括赋形剂和辅助剂在内的一种或多种可药用载体来配制，所述载体有助于将活性药物加工到可药用制剂中。适当的制剂取决于所选择的给药途径。
对于注射给药，可以将本发明化学缀合物在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液例如Hank′s溶液、Ringer′s溶液或者含或不含有机溶剂例如丙二醇、聚乙二醇的生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，将渗透剂用于制剂中。所述渗透剂在本领域通常是已知的。
对于口服给药，本发明化学缀合物可以很容易地通过将活性化合物与本领域众所周知的可药用载体混合来配制。所述载体使得本发明缀合物能够配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、悬浮液剂等，用于患者口服摄入。口服使用的药物制剂可以如下来制备：使用固体赋形剂，任选将所得混合物磨细，并加工颗粒混合物，如果需要，加入适宜的辅助剂，获得片剂或糖衣丸内核。适宜的赋形剂是，尤其是，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理学可接受聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。
糖衣丸具有适宜的包衣。为了这个目的，可以使用浓糖水溶液，其可以任选含有***胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆面(lacquer)溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以把染料或颜料加到片剂或糖衣丸包衣中，以辨认或表示活性化合物药剂的不同组合。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制备的滑动配合胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制备的软的密封胶囊。滑动配合胶囊可以含有与填料混合的活性组分，所述填料例如乳糖，结合剂例如淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选稳定剂。在软胶囊中，可以将活性组分溶解或悬浮在适宜的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应当采用适合于选择的给药途径的剂量。
对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂。
对于吸入给药，按照本发明使用的化学缀合物，可以采喷雾剂的形式来递送。喷雾剂从加压灌中产生的，或者使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳的喷雾器产生的。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供计量的阀门来确定。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和例如凝胶筒配制含有化合物和适宜的粉末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文描述的化学缀合物可以配制用于肠胃外给药，例如通过静脉注射或连续输注。注射制剂可以单位剂型提供，例如在小瓶中或在任选含有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以是在油或水性载体中的悬浮液、溶液或乳化液，并且可以含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制备为适宜的油注射悬浮液。适宜的亲脂溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或者合成脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以含有适宜的稳定剂或提高缀合物的溶解度以制备高浓度溶液的物质。或者，活性组分可以是在使用前用适宜的载体例如无菌、无热原水进行构成的粉末形式。本发明化学缀合物也可以配制成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂，使用常规栓剂基底例如可可油或其它甘油脂。
本文描述的药物组合物也可以包含凝胶态载体或赋形剂的适宜固体。这样的载体或赋形剂的实例包括，但不限於，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。
在本发明上下文中，适合使用的药物组合物包括其中含有有效达到预期目的量的活性组分的组合物。更具体地，治疗有效量是指化学缀合物有效预防、减轻或改善疼痛的量。
治疗有效量的确定完全属于本领域专业人员的能力之内，尤其是根据本文提供的详细公开。
对于用于本发明方法中的任何化学缀合物，可以通过细胞培养和/或动物中的活性分析来初步估计治疗有效量或剂量。例如，可以在已经受L5/L6脊神经结扎手术的大鼠上试验缀合物的效力。更具体地说，将左旁侧脊柱(paraspinal)肌肉以在麻醉大鼠的L4至S2水平上从棘突上切开，并且分离出其L5和L6脊柱神经。将每一脊柱神经用例如4-0丝缝线在脊神经节远侧紧紧地结扎。在脊柱神经结扎之后，将伤口缝合，并且将皮肤闭合。脊柱神经结扎10-14天之后，通常将大鼠放置在单独的位于升高的丝网的有机玻璃室中，以让大鼠适应环境。环境适应期之后，通过给与神经损伤位点同侧的左后爪施加一系列校准的von Frey丝线来测试大鼠的触觉异常性疼痛。确定平均50％缩爪(withdrawal)阈值[Li Y，Dorsi MJ，Meyer RA，Belzberg AJ.Pain.2000；85(3)：493-502]。表现出给药前缩爪阈值>4g的大鼠通常不被视为异常性疼痛的，并且从该实验中排除。确定给药前缩爪阈值之后，可以用本发明缀合物或载体治疗大鼠，通过在时间间隔例如注射后30、60、90和120分钟测定后爪缩爪阈值来确定随着时间的流逝对于触觉异常性疼痛的作用。
也可以如分别在下文实施例2、3和5中描述的那样，使用热板试验或***试验，在大鼠或小鼠上试验本发明缀合物。
如下文实施例6中描述那样，也可以通过分析其阻止发炎性细胞因子的分泌来试验本发明缀合物。
例如，可以在动物模型中调配剂量以达到循环浓度范围，其包括通过活性分析确定的IC50(例如达到增殖活性的半最大抑制的试验化合物的浓度)。所述信息可以用来更准确地确定人中的使用剂量。
可以通过试验动物中的标准药学方法，例如通过测定目标化合物的IC50和LD50(在造成50％试验动物死亡的致命剂量)，测定本文描述的化学缀合物的毒性和治疗效果。从这些活性分析和动物研究中获得的数据可以用于配制在人中使用的剂量范围。
可以使用本领域已知的标准分析，来分析本发明缀合物在有效减轻疼痛的剂量上的副作用。例如，为了研究本发明缀合物可能的非特异性肌肉松弛或镇静作用，可以将小鼠或大鼠用本发明缀合物治疗，然后罗塔杆(rota-rod)上试验运动性。该仪器由分成四段的杆(直径3.5cm用于小鼠，7cm用于大鼠)构成。杆以0.5-22转/分钟的转速旋转，并计算动物从杆上落下的时间。在24小时前对动物进行选择，排除不能在杆上保持60秒钟的动物。通常将结果表达为动物在罗塔杆上保持的时间长短。
剂量可以依据使用的剂型和使用的给药途径而变化。可以由个体内科医生视患者的情况来选择具体的制剂、给药途径和剂量(参见例如Fingl，等人，1975，in＂The Pharmacological Basis of Therapeutics＂，Ch.1P.1)。
可以个别调整剂量和给药间隔以提供足以维持疼痛减轻效果(称作最小有效浓度(MEC))的活性部分的血浆水平。MEC可以因每一制剂而异，但是可以如上文所述由体外和/或体内数据来估计。达到MEC的所需剂量将取决于个人特征和给药途径。HPLC分析或生物测定可以用来确定血浆浓度。
给药间隔也可以使用MEC值来确定。应当使用将血浆浓度保持在MEC以上达时间的10-90％、优选30-90％而最优选50-90％的方案来给药制剂。
根据被治疗的疼痛的严重性和响应性，给药可以是单一给药上述缓慢释放组合物，并且疗程持续几天至几周，或者直到治疗生效或者达到疾病状态减退为止。
给药的组合物的量当然取决于被治疗的个体、疼痛的严重性、给药的方式、处方医生的判断等。
如果需要，可以将本发明组合物在包或分配器装置中提供，例如FDA认可的药盒，其包含一个或多个含有活性组分的单位剂型。包可以例如包括金属或塑料薄膜，例如薄膜包。包或分配器可以附带给药指导书。包或分配器也可以与容器一起附带注意事项，其与由管理制造、销售药品的政府机构规定，该注意事项反映组合物或人用或兽用管理机构的得到许可。所述注意，例如，可以是由美国食品和药物管理局核准的标签或者许可的产品说明书。也可以制备配制在相容的可药用载体中的包含本发明化学缀合物的组合物，放置在适宜的容器中并标记治疗疼痛。包含两种GABA激动剂的缀合物的组合物也可以标记用于治疗其它疾病例如心境病症例如帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、动作颤抖和迟发性运动障碍、分离型障碍、心境障碍例如恐慌、焦虑、抑郁、酗酒、失眠症和躁狂举止、情感障碍、神经变性疾病或病症例如阿尔茨海默病和抽搐性疾病例如癫痫病。
因此，按照本发明优选的实施方案，将本发明药物组合物用包装材料包装并在包装材料上或包装材料中印刷文字标明用于减轻疼痛。
按照本发明的另一方面，提供包含上文描述的药物组合物的制品，该制品包装在包装材料中，并在包装材料上或包装材料中印刷文字标明用于治疗本文所述疼痛。药物组合物包括上文所述的可药用载体和本文所述任何其它化学组合物。
按照本发明的还另一方面，提供包含上文所述药物组合物的制品，该制品包装在包装材料中，并在包装材料上或包装材料中印刷文字标明用于治疗本文所述成瘾性病症。
在细查以下实施例后，本发明另外的目的、优点和新颖方面将对本领域的普通技术人员来说变得显而易见，这些不是限制。另外，上文描述的和下面权利要求部分中所要求的本发明的每一个实施方案和方面在下面的实施例中找到试验支持。
实施例
现在谈到的以下实施例与上面的描述一起以非限制性方式例证说明本发明。
实施例1
制备抗抑郁药和抗癫痫药的GABA缀合物
合成2-丙基-戊酸(丙戊酸)4-氨基丁酰基氧基甲基酯盐酸盐(AN-216)：向2-丙基-戊酸N-t-boc-4-氨基-丁酰基氧基甲基酯(AN-217，按照WO 2005/092392中的描述制备的，1.7克，4.7mmol)在乙酸乙酯中的溶液内加入4N HCl在乙酸乙酯中的溶液。获得的混合物于室温搅拌4小时，然后蒸发去溶剂，并将残余物进一步在高真空下干燥。把残余物溶解在***中，并加入己烷以沉淀出所需产物AN-216(0.75克，62％)，为具有35-37℃熔点的非晶形固体。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝0.9(t，J＝7.1Hz，6H，两个CH3)，1.2-1.64(m，8H，两个CH2CH2Me)，1.95(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.4-2.5(m，1H，CHCO)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CO)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，5.77(s，2H，OCH2O).
13C-NMR(CD3OD)：δ＝14.2.(两个CH3)，21.5(两个MeCH2)，23.5(CH2CH2CH2)，31.3(COCH2)，35.5(两个CH2CH)，39.9(NCH2)，46.2(CH)，80.6(OCH2O)，172.5(CH2CO)，176.4(CHCO2).
MS(CI/NH3)：m/z(％)＝260(MH+，100).
合成N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)-4-氨基-N-甲基丁酰胺盐酸盐(AN-227)：
如WO 2005/092392所述制得3-(N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)-N-甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯(AN-229)。把AN-229(0.5mmol)加到HCl在EtOAc(35ml)中的溶液内，并将所得混合物搅拌3小时。然后将溶剂蒸发，并以定量产率获得产物AN-227。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.9(五重峰，J＝7.25Hz，2H)，2.52(t，J＝6.9Hz，2H)，2.87(m，t J＝7.38Hz，2H，次要)，2.93(s，3H，NMe次要)，2.97(t，J＝7.13Hz，3H，NMe，主要)，3.03(s，3H，主要)，3.59-3.67(m，2H)，5.37(dd，J＝8.6，4.18Hz，1H，主要)，5.42(dd，J＝8.57，4.12Hz，1H，次要)，6.99-7.05(m，2H)，7.24-7.49(m，7H)ppm.
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝23.7(主要)，23.9(次要)，30.9(次要)，31.5(主要)，33.8(次要)，36.1(主要)，37.1(主要)，37.9(次要)，40.42，46.3(主要)，47.5(次要)，78.5(次要)，79.4(主要)，117.2，124.1，127.3，127.8，129.0(主要)，129.2(次要)，129.7，129.9ppm.
合成10，11-二氢-5-(3-甲基氨基亚丙基)-5H-二苯并[a，d][1，4]环庚烯4-氨基-N-丁酰胺盐酸盐(AN-228)：
如WO 2005/092392中的描述制得3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烷-5-亚基-N-甲基-1-丙胺-3-(甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯(AN-230)。把AN-230(0.5mmol)加到HCl在EtOAc(35ml)中的溶液内，并将所得混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发，以定量产率获得两个旋转异构体形式的产物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.67(t，J＝6.9Hz，1H)，1.8(t，J＝7.07Hz，1H)，2.1-2.35(m，2H)，2.4(q，J＝6.7Hz，2H)，2.6-2.9(m，5H)，3.3-3.4(m，2H)，5.76(dt，J＝7.86，7.76Hz，1H)，6.7-7.3(m，8H)ppm.
合成GABA氧基甲基GABA(AN-214)：
制备4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸：
Figure A200780033294D00331
向γ-氨基丁酸(1当量)在t-BuOH(4ml/克)和H2O(3ml/克)中的溶液内加入NaOH(1当量)、BOC2O(1当量)，并将混合物于室温搅拌24小时。蒸发去溶剂，并将残余物在己烷和水之间分配。将水层用KHSO4 IN酸化至pH＝2，然后用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并将溶剂蒸发，获得所需产物，为白色固体(85％产率)。
1H-NMR(200MHz)CDCl3：δ＝1.44(s，9H，t-Bu)，1.81(五重峰，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CO2)，3.17(m，2H，CH2NH)，4.71(bs，1H，NH)ppm.
13C-NMR(200MHz)CDCl3：δ＝25.3(CH2CH2CH2)，28.4(Me3C)，31.1(CH2CO2H)，39.7(CH2NH)，79.65(CMe3)，156.2(NCO2)，176.9(CO2H)ppm.
MS(CI/NH3)：m/z(％)＝204(MH+，24.3)，148(MH+-C4H8，100)，130(MH+-C4H10O).
制备4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸氯甲基酯：
Figure A200780033294D00341
向氯硫酸氯甲基酯(11当量)和4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1当量)的混合物内加入NaHCO3(3.6当量)和Bu4NHSO4(催化量)在水/CH2Cl2(1:1)中的混合物。将混合物于室温搅拌过夜。将有机相分离，并将水层用CH2Cl2萃取(三次)。将合并的有机层用NaHCO3(x3)、盐水(x3)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。
将产物用快速色谱法纯化，用5:1己烷：EtOAc作为洗脱剂，并分离为黄色油状物(64％产率)。
1H-NMR(200MHz)CDCl3：δ＝1.44(s，9H，t-Bu)，1.86(五重峰，J＝6.3Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.44(t，J＝6.93Hz，2H，CH2CO2)，3.18(m，2H，CH2NH)，4.75(bs，1H，NH)，5.69(s，2H，CH2Cl)ppm.
13C-NMR(300MHz)CDCl3：δ＝24.9(CH2CH2CH2)，28.3(Me3C)，31.1(CH2CO2)，39.4(CH2NH)，68.6(CH2Cl)，79.2(CMe3)，155.9(NCO2)，171.3(CO2H)ppm.
MS(ES+)：m/z(％)＝274(MNa+，40.6)，252(MH+，40.2)，196(MH+-C4H8，25.9).
制备4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸4-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氧基甲基酯：
Figure A200780033294D00351
将上述4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1.2当量)和氯甲基酯(1当量)在无水乙基甲基酮(EMK)中的混合物在氮气氛下搅拌，同时滴入三乙胺(1.2当量)，并将反应混合物回流过夜。将形成的白色沉淀物过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液蒸发。把残余物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3(x3)和盐水(x3)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物(褐色油状物)通过快速色谱法纯化，用8:1己烷：EtOAc混合物作为洗脱剂，获得所需产物，为黄色油状物(38％产率)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.44(s，18H，两个t-Bu)，1.83(五重峰，J＝7.1Hz，4H，两个CH2CH2CH2)，2.41(t，J＝7.3Hz，4H，两个CH2CO2)，3.16(t，J＝6.8Hz，4H，两个CH2NH)，4.67(bs，2H，两个NH)，5.75(s，2H，OCH2O)ppm.
13C-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝25.0(CH2CH2CH2)，28.4(Me3C)，31.1(CH2CO2)，39.7(CH2NH)，79.3(OCH2O)，155.9(NCO2)，172.9(CO2CH2)ppm.
MS(ES+)：m/z(％)＝441(MNa+，17.3)，319(MH+-BOC，19)，196(MH+-BOC-C4H8，25.9).
制备4-氨基-丁酸4-氨基-丁酰基氧基甲基酯二盐酸盐(AN-214)：
Figure A200780033294D00352
向N-叔-Boc保护的化合物在EtOAc中的溶液内加入4N HCl在EtOAc中的溶液。将反应混合物于室温搅拌4小时，并将溶剂蒸发，获得粗产物。将粗产物从MeOH-***混合物中重结晶，过滤并在真空下用P2O5干燥，获得纯产物，为白色固体(90％产率)。
mp：155-158℃.
1H-NMR(200MHz，CD3OD)：δ＝1.96(五重峰，J＝7.37Hz，4H，两个CH2CH2CH2)，2.55(t，J＝7.15Hz，4H，两个CH2CO2)，2.99(t，J＝7.6Hz，4H，两个CH2NH)，5.76(s，2H，OCH2O)ppm.
13C-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝23.4(CH2CH2CH2)，31.3(CH2CO2)，39.9(CH2NH2)，80.8(OCH2O)，172.7(CO2CH2).
MS(ES+)：m/z(％)＝219(MH+，100)，242(MNa+，90)，104(MH+-C5H10O2N，85)ppm.
下表1提供通过上文描述的方法合成的化学缀合物。
表1
Figure A200780033294D00361
实施例2
通过热板试验测定GAB-抗抑郁药和GABA-抗癫痫药缀合物的效果
通过在热板上的止痛响应来评估中枢疼痛感知。用于测定对热反应延迟的热板试验是基本上按照Eddy和Leimbach描述的方法进行的(1953)，使用了：
材料和方法
动物：雄性Balb-c小鼠(8-14周龄)得自Harlan，Israel。将小鼠收容在控制温度(23±3℃)和湿度(55±15％)的条件下，12小时灯光/12小时黑暗循环。所有试验都是按照International Association for the Study of Pain，andfor the Committee on the Care and Use of Laboratory Animals of TelAviv University的伦理原则进行的。
试验方法：将去甲替林(Sigma，Aldrich)、氟西汀、GABA(Sigma，Israel)、去甲替林-GABA缀合物(AN-228)、氟西汀-GABA缀合物(AN-227)和丙戊酰基(valproyl)氧基甲基-GABA缀合物(AN-216)溶解在盐水中并通过胃强饲法给药于小鼠。在指定时间期间后，把动物放置在保持在52±1℃的热板上(MRC，model-MH-4，230V/50Hz，750W)上。通过一个或多个下列反应来探测对热感觉的反应时间：举爪、舔爪、跳跃或跑动。将抗感受伤害或无痛觉反应以由小鼠爪暴露于热刺激引起的退出的延迟来衡量。在以下时间点采集数据：给予药物后-60、0、120、180、240和300分钟。
统计学分析：数据表示为平均值±SD。数据是通过Student′st-检验分析的。P值<0.05被认为是统计学显著的。
试验结果
将雄性Balb-c小鼠(6/组)用指定剂量的去甲替林、各等摩尔剂量的去甲替林-GABA缀合物或载体p.o.治疗。2小时后把动物放置在热板(52±1℃)的表面上。由摇晃或舔爪或跳跃验证的对热的反应记录为反应延迟的指标。
如图1中所说明，给药后2小时0.5mg/kg去甲替林的效力比等摩尔剂量的其GABA缀合物是显著低效的。在该剂量，去甲替林没有显著不同于(p>0.05)只用载体治疗的对照小鼠。与用载体治疗的对照小鼠比较，在剂量4.5mg/kg去甲替林和等摩尔剂量的其GABA缀合物表现出显著的反应延迟(p<0.05)。这些结果证明，GABA-去甲替林缀合物，在比去甲替林更低的浓度上具有抗感受伤害活性，从而证明了其优点。因为0.5mg/kg的等摩尔剂量没有显著不同于4.5mg/kg的等摩尔剂量，所以看到了去甲替林GABA的反应饱和。
用去甲替林(0.25mg/kg和0.5mg/kg)和等摩尔剂量去甲替林-GABA(分别0.32mg/kg和0.64mg/kg)治疗的小鼠对热的反应的时间过程显示于图2A-B。在剂量0.25mg/kg，治疗4小时后，与未治疗的小鼠比较，去甲替林及其GABA缀合物的止痛效果显著地增加了响应延迟(图2A)。与未治疗的小鼠比较，在治疗4和6小时后，缀合物表现出显著地更高的反应延迟，并且在4小时其抗感受伤害效果显著高于去甲替林的这种效果。这表明去甲替林-GABA，与去甲替林比较，是更有效的止痛药物，并且其作用持续更长。如图2B中所说明，用0.5mg/kg治疗2小时后，缀合物产生显著的抗感受伤害作用(与用去甲替林和载体治疗的小鼠比较)。另一方面，只是在4小时后，未缀合的去甲替林具有显著的延迟(与载体治疗的动物比较)。这表明附加的GABA部分不但提高了抗感受伤害活性，而且它也加快了保护作用的起效。
在小鼠(6/组)中用药物重复口服治疗来试验等摩尔去甲替林(0.2mg/kg)及其GABA缀合物(AN-228)对热反应的效果。每日给药，共15天，没周三次测定对热感觉的治疗效果。如图3A中所说明，在第一周，治疗前(时间0)动物对热感觉的反应没有不同，并且不受治疗的影响。从第八天开始，在治疗前观察到持续延迟反应，并且大多数是在去甲替林-GABA缀合物治疗的小鼠中，并且在去甲替林治疗的小鼠中程度小一些。从治疗的第三天开始，并且在试验的5个小时期间(图3B-E)，通常，与未治疗的动物或者用去甲替林治疗的动物比较，缀合物具有显著更好的抗感受伤害效果。从治疗的第一天开始，在用日剂量治疗的4和5个小时后，与未治疗的动物或者用去甲替林治疗的动物比较，观察到显著改善的抗感受伤害效果。结果表明去甲替林-GABA缀合物产生持续且比去甲替林更有效的止痛反应。重复给药加快了抗感受伤害作用的发挥并且提高了反应延迟。
在热板试验中测定并比较SSRI氟西汀及其GABA缀合物(AN-227)的抗感受伤害效果。用氟西汀(10mg/kg)和等摩尔剂量氟西汀-GABA治疗的小鼠对热反应的时间过程示于图4。在治疗后2、3和4小时，氟西汀-GABA缀合物对小鼠的止痛效果显著高于未治疗的小鼠或者用等摩尔剂量GABA或氟西汀治疗的小鼠的止痛效果。
观察表明氟西汀-GABA，与氟西汀比较，是更有效的止痛药并且其效果持续时间更长。
试验了用氟西汀及其GABA缀合物重复治疗对热反应的效果。结果显示于图5A-E。将氟西汀(10mg/kg)及其缀合物以等摩尔剂量每日口服给药于小鼠11天，并在3、7、9和11天测验对热感觉的治疗效果。在治疗前第3、9和11天，观察接受氟西汀-GABA的小鼠对热感觉的延迟反应(图5A)。与载体治疗的动物比较，只是在用氟西汀治疗的第11天观察到延迟。通常在治疗的11天期间，与氟西汀或未治疗的动物比较，GABA-氟西汀缀合物发挥出显著改善的抗感受伤害效果。与未治疗的动物比较，氟西汀治疗的小鼠也表现出显著更好的抗感受伤害效果。结果表明氟西汀-GABA缀合物较之氟西汀产生了持续且更有效的止痛反应。
抗癫痫药，包括丙戊匹酯(valproate)和GABA及其类似物已被证明能够有效止痛。因为丙戊酸穿过BBB，所以丙戊匹酯-GABA缀合物能够携带GABA进入脑中，而GABA接下来又能增强丙戊酸的活性。如图6所说明，与未治疗的对照小时比较，口服给药0.2mg丙戊酰基(valproyl)氧基甲基GABA后3、4和5小时，观察到对热感觉反应的显著延迟。相对比，以>10倍的更高剂量(2.39mg/kg)给药的GABA没有活性。
还检测了包含两个独立的GABAs的缀合物(AN-214)的疼痛减轻活性。将雄性Balb/c小鼠用GABA氧基甲基GABA(n＝11)、等摩尔剂量丙戊酰基(valproyl)氧基乙基GABA(n＝11)或载体(n＝8)口服治疗连续5天。如图7中所说明，在整个期间，没有检测到抗感受伤害活性。
如图8中所说明，长期给药GABA既对止痛没有效果，也对抗感受伤害作用没有帮助。将小鼠用三个不同剂量的GABA口服治疗连续5天。在整个期间没有检测到抗感受伤害活性。
实施例3
通过***试验来测定的GABA-抗抑郁药和GABA-抗癫痫药缀合物的效果
用跖内注射***来测定疼痛的第二外周阶段。
材料和方法
动物：10和12周龄的Balb-c小鼠得自Harlan，Israel。将小鼠在控制的温度(23±3℃)和湿度(55±15％)的条件下收容，12小时光亮/12小时黑暗循环。所有试验皆是按照International Association for the Study ofPain，and for the Committee on the Care and Use of Laboratory Animals ofTel Aviv University的伦理原则进行的。
试验方法
(A)氟西汀：每组使用五只小鼠，口服给药氟西汀(10或30mg/kg)或等摩尔剂量的氟西汀缀合物(AN-227)三小时后，将1％***皮溶液皮下注射到右后爪的背表面中。
(B)去甲替林：每组使用八只小鼠，口服给药去甲替林(0.5或5mg/kg)或等摩尔剂量的去甲替林缀合物(AN-228)三小时后，将1％***溶液皮下注射到右后爪的背表面中。
***诱导典型的注射爪的双相畏缩(biphasic flinching)举止。将动物转到玻璃室中，并计算动物舔或咬注射爪所用的总时间。在早期阶段(注射后0-5min)和后期阶段(注射后25-35min)记录与疼痛相关的举止的频率。
试验结果
如图9A-B中所说明，与单独的氟西汀比较，两种剂量的本发明氟西汀缀合物显著(p<0.05)降低了对疼痛的早期神经源性反应，并且更高剂量的氟西汀缀合物(相当于30mg/kg)显著减低(p<0.05)后期炎性外周反应。如图10A-B中所进一步说明，与单独的去甲替林比较，两种剂量的本发明去甲替林缀合物(相当于0.5和5mg/kg)显著减低了(p<0.05)对疼痛的早期神经源性反应和后期炎性外周反应。
实施例4
通过卡拉胶诱发的爪水肿试验测定的GABA-氟西汀缀合物的效果
使用跖内注射后卡拉胶测定GABA-氟西汀缀合物(AN-227)的抗炎性效果。
材料和方法
试验方法：将Wistar大鼠(340-400g)在其被监测的左后爪的足踝处做永久标记。将大鼠用氟西汀40mg/kg(n＝8)和等摩尔浓度氟西汀GABA(n＝6)和对照载体(n＝8)p.o.治疗。三小时后，通过注射100μl1％λ-卡拉胶(Sigma，USA)在生理盐水中的溶液注射到大鼠的左后爪的跖表面中诱发爪水肿。2和4小时后用卡规测量诱发的水肿面积。将抗炎活性表示为通过测量其长度和宽度计算的水肿的面积(面积＝LXW).
试验结果
与对照物和单独的氟西汀比较，本发明氟西汀-GABA缀合物在2小时和4小时都减少水肿(图11)。虽然40mg/kg氟西汀对减小水肿面积没有效果，但氟西汀GABA缀合物显著减小发炎面积。虽然在动物模型中高剂量氟西汀先前被证明能够减小大鼠的水肿反应(Omar等人Pharmacol.Res.49(2004)119-131)，但是本实施例显示，在左到右(side toside)比较中，氟西汀GABA缀合物在较低的剂量就起作用。
实施例5
通过卡拉胶诱发的爪水肿试验和热板试验测定与加巴喷丁和去甲替林相比较的GABA-去甲替林药物缀合物的效果
使用跖内注射卡拉胶和热板试验评估与单独去甲替林和加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷乙酸)相比较的GABA-去甲替林的抗炎效果。
材料和方法
试验方法：将12周龄Wistar大鼠(250-300g；Harlan，Israel)分为4组(n＝8-10)并如下进行处理：
1.对照物-载体
2.去甲替林5mg/kg，po.(14mg+2.8ml DDW)
3.去甲替林-GABA(AN-228)，摩尔当量5mg/kg，po.((14.4mg*1.28)18432mg+2.8ml DDW)
4.加巴喷丁100mg/kg，po.
将Wistar大鼠(250-300g)在其左后爪的足踝处做永久标记以限定被监测的爪面积。将大鼠如上文所述那样进行处理。三小时后，通过将100μl1％λ-卡拉胶(Sigma，USA)在生理盐水中的溶液注射到大鼠的左后爪的跖表面中以诱发爪水肿。使用卡规在指定时间点测量诱发的水肿面积。通过分析高度增加来测定抗炎活性。
在-60、0、120、240min、24h和48小时还将动物进行热板试验。
试验结果
如图12所说明，与单独的去甲替林和加巴喷丁比较，在注射后4小时，在接受去甲替林-GABA的大鼠中观察到对热感觉的显著延迟的反应。
如在图13A中所说明，在水肿诱发后4、24和48小时，与单独的去甲替林和对照物比较，在接受去甲替林-GABA的大鼠中爪的高度显著较低。如在图13B中所说明，在诱发水肿后24和48小时，与单独的去甲替林、加巴喷丁和对照物比较，在接受去甲替林-GABA的大鼠中爪的高度显著较低。
实施例6
通过发炎性细胞因子分泌测定与加巴喷丁和去甲替林相比较的GABA-去甲替林缀合物的效果
使用细胞因子分泌评估与单独的去甲替林或加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷乙酸)相比较的GABA-去甲替林(AN-228)的抗炎效果。
材料和方法
测定小鼠爪皮肤中的TNF-α和INF-γ：将-Balb-c小鼠分为四组(n＝8)。***注射前两小时，将小鼠用0.5mg/kg去甲替林、等摩尔剂量AN-228去甲替林-GABA、0.5mg/kg去甲替林和等摩尔剂量GABA的混合物和50mg/kg加巴喷丁口服治疗。4小时后，把小时杀死，并采集注射部位的组织进行TNF-α或INF-γ分析。将采集的组织在含有0.4mMNaCl、0.05％ Tween 20、0.1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和0.1mM蛋白酶抑制剂混合物(Calbiochem，Darmstadt，Germany)的300μl冰冷的PBS中均质化。将均浆夜于4℃ 10,000g离心30min。移出上清液，并按照制造商的说明用小鼠TNF-α ELISA kit(BD OptEIA，CA，USA)和小鼠INF-γ免疫测定(R&D Systems，Minneapolis，MN，USA)进行分析。将结果表示为每毫克蛋白质ng TNF-α或INF-γ。
试验结果
与用等摩尔剂量去甲替林或等摩尔剂量去甲替林+GABA治疗的小鼠比较，在用AN-228去甲替林-GABA治疗的小鼠中，INF-γ(图14A)和TNF-α(图14B)的量都显著较低。
可以理解，为了清楚起见描述于不同的实施方案中的本发明的某些特征，可以与单个实施方案结合提供。反之，为了简洁起见描述在单个实施方案中的本发明的各个特征，也可以分别提供或以任何适宜的亚结合形式提供。
虽然已经将本发明与其具体的实施方案结合起来进行描述，但很显然，很多替代、修改和变化对本领域的专业人员来说是显而易见的。因此，意图包括属于所附权利要求的精神和广泛范围之内的所有这样的替代、修改和变化。在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都全文引入本文以供参考，引入的程度好像每一版物、专利和专利申请都是专门和单独引入本文以供参考的。此外，在本申请中任何参考文献的引用或指定都不应当解释为承认这样的参考文献可以作为本发明的现有技术来利用。

Claims (51)

1.治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
2.包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
3.包含包装在包装材料中并在所述包装材料中或所述包装材料上印有文字以标示用于治疗疼痛的药物组合物的制品，所述药物组合物包含可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
4.治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果，由此治疗疼痛。
5.包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果。
6.包含包装在包装材料中并在所述包装材料中或包装材料上印有文字以标示用于治疗疼痛的药物组合物的制品，所述药物组合物包含可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果。
7.治疗成瘾性病症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
8.包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在制备用于治疗成瘾性病症的药物方面的应用，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
9.包含包装在包装材料中并在所述包装材料中或包装材料上印有文字以标示用于成瘾性病症的药物组合物的制品，所述药物组合物包含可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药和抗癫痫药，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。
10.治疗成瘾性病症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果，由此治疗成瘾性病症。
11.包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在制备用于治疗成瘾性病症的药物方面的应用，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果。
12.包含包装在包装材料中并在所述包装材料中或包装材料上印有文字以标示用于治疗成瘾性病症的药物组合物的制品，所述药物组合物包含可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果。
13.权利要求4、5、6、10、11和12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中进一步选择所述第二部分以便减低在单独给药的情况下由所述精神药物或所述GABA激动剂产生的有害副作用。
14.权利要求4、5、6、10、11和12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述第二化学部分是GABA激动剂。
15.权利要求1-12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述第二化学部分是通过选自羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键、亚胺键和硫酯键的键共价连接到所述的第一化学部分。
16.权利要求4、5、6、10、11和12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述精神药物是抗抑郁药或抗癫痫药。
17.权利要求16的方法、应用或制品，其中所述第二化学部分是GABA激动剂。
18.权利要求1、2、3、7、8、9、16和17中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述抗抑郁药选自三环抗抑郁药、选择性血清素重摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、可逆一元胺氧化酶抑制剂和一元胺氧化酶抑制剂。
19.权利要求18的方法、应用或制品，其中所述三环抗抑郁药是仲胺三环抗抑郁药或叔胺三环抗抑郁药。
20.权利要求19的方法、应用或制品，其中所述仲胺三环抗抑郁药选自去甲替林和地昔帕明。
21.权利要求19的方法、应用或制品，其中所述叔胺三环抗抑郁药选自阿米替林和丙咪嗪。
22.权利要求18的方法、应用或制品，其中选择性血清素重摄取抑制剂选自氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、依他普仑(escitalopram)和舍曲林(sertraline)。
23.权利要求18的方法、应用或制品，其中血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂是文拉法辛。
24.权利要求18的方法、应用或制品，其中所述可逆一元胺氧化酶抑制剂是吗氯贝胺。
25.权利要求18的方法、应用或制品，其中所述一元胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
26.权利要求1、2、3、7、8、9、16和17中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述抗癫痫药选自卡马西平、丙戊匹酯(丙戊酸钠，valproate)、乙琥胺和苯妥英。
27.权利要求1、2、3、7、8、9、16和17中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述抗抑郁药选自文拉法辛、度洛西汀和安非布他酮(bupropion)。
28.权利要求1-12、16和17中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述精神药物选自去甲替林，氟西汀和丙戊酸。
29.权利要求4、5、6、10、11和12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述第一化学部分是GABA激动剂。
30.权利要求28和29中的任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述第二化学部分是GABA。
31.权利要求1-12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述化学缀合物选自GABA氧基甲基GABA、GABA-氧基甲基丙戊匹酯、氟西汀-GABA和去甲替林-GABA。
32.权利要求1-30中的任何一项权利要求的方法、应用或制品，所述GABA激动剂选自(±)氯苯氨丁酸、γ-氨基丁酸(GABA)、γ-羟基丁酸，氨基氧基乙酸、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸、异哌啶酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亚膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、y-乙烯基-γ-氨基丁酸(4-氨基己-5-烯酸、y-乙烯基GABA、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
33.权利要求1-6中的任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述疼痛是慢性疼痛。
34.权利要求33的方法、应用或制品，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛或伤害感受性疼痛。
35.权利要求1-6中的任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述疼痛是急性疼痛。
36.权利要求7-12中的任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中所述成瘾性病症是酗酒或吸烟。
37.包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中每一所述化学部分独立地是GABA激动剂。
38.权利要求37的化学缀合物，其中所述GABA激动剂是经由选自羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键、亚胺键和硫酯键的键共价连接的。
39.权利要求38的化学缀合物，其中所述键是烷氧基羧酸酯键。
40.权利要求37的化学缀合物，其中每一所述GABA激动剂独立地选自(±)氯苯氨丁酸、γ-氨基丁酸(GABA)、γ-羟基丁酸，氨基氧基乙酸、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸、异哌啶酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亚膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、y-乙烯基-γ-氨基丁酸(y-乙烯基GABA、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
41.权利要求37的化学缀合物，其中每一所述GABA激动剂是γ-氨基丁酸(GABA)。
42.包含权利要求37的缀合物作为活性剂和可药用载体的药物组合物。
43.权利要求42的药物组合物，所述药物组合物包装在包装材料中，并在所述包装材料中或所述包装材料上印刷文字，以标明用于治疗CNS疾病或病症。
44治疗CNS疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的权利要求29的化学缀合物，由此治疗CNS疾病或病症。
45.权利要求37的缀合物用于制备药物。
46.权利要求45的应用，其中所述药物用于治疗CNS疾病或病症。
47.权利要求43、44和46中的任何一项权利要求药物组合物、方法或应用，其中所述CNS疾病或病症选自疼痛症、运动障碍、分离型障碍、心境障碍、情感障碍、神经变性疾病或障碍、成瘾性病症和抽搐性疾病。
48.权利要求43、44和46中的任何一项权利要求的药物组合物、方法或应用，其中所述CNS疾病或病症选自帕金森病，多发性硬化、亨廷顿病、动作颤抖和迟发性运动障碍、恐慌、焦虑、抑郁、酗酒、失眠症和躁狂举止、阿尔茨海默病和癫痫病。
49.权利要求47的药物组合物、方法或应用，其中所述疼痛是慢性疼痛。
50.权利要求49的药物组合物或方法，其中所述慢性疼痛是神经性疼痛或伤害感受性疼痛。
51.权利要求47的药物组合物或方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
52.权利要求47的药物组合物或方法，其中所述成瘾性病症是酗酒或吸烟。
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