CN101511186A - 用于头痛的二氢吡啶化合物和组合物 - Google Patents
用于头痛的二氢吡啶化合物和组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了治疗和/或预防头痛的方法,所述方法通过向患者施用治疗有效量的1,2-二氢吡啶化合物以及任选的胆碱酯酶抑制剂和/或抗偏头痛剂。所述头痛可以是原发性头痛例如偏头痛、或者继发性头痛。本发明还提供了含有治疗有效量的1,2-二氢吡啶化合物以及任选的胆碱酯酶抑制剂和/或抗偏头痛剂的组合、商品化包装和药物组合物。所述1,2-二氢吡啶化合物可以是例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。所述胆碱酯酶抑制剂可以是例如1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶。
Description
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119要求享受于2005年6月13日提交的美国临时申请号60/689,519、于2005年4月4日提交的美国临时申请号60/667,665的优先权,在此将其全部内容引入作为参考。
发明领域
本发明提供了含有二氢吡啶化合物的药物组合物以及使用二氢吡啶化合物治疗各种疾病和障碍的方法。所述二氢吡啶化合物可以任选与用于治疗各种疾病和障碍的其它药物组合使用,所述药物例如胆碱酯酶抑制剂或抗偏头痛剂。
发明背景
已有论文对偏头痛的病理生理学进行过详细描述。参见Waeber等人,Neurology,61(Suppl 4):S9-S20(2003)。尽管引起偏头痛的机理目前仍然没有完全清楚,但是已报道过偏头痛的神经性理论。该理论认为,向脑膜突出的三叉神经脉管(trigeminovascular)纤维在偏头痛期间被激活,导致神经肽释出以及在硬脑膜出现神经性无菌炎症。据此建立了痛觉过敏症状。
有证据证实,至少存在10种受体(5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F、5-HT2B、NK-1、GABAA、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)、III类代谢型谷氨酸受体、阿片μ受体)代表了抗偏头痛剂的潜在靶标。舒马普坦影响5-HT1B/1D/1F受体。参见Mitsikostas等人,BrainResearch Reviews,35:20-35(2001)。已经研究过AMPA受体、红藻氨酸(kainate)受体和mGluR(代谢型谷氨酸受体)在头痛中的作用。据报道,阻断AMPA而不是红藻氨酸受体、或者激活mGluR4受体在头痛治疗中具有一定作用。参见Mitsikostas等人,British Journal of Pharmacology,127:623-630(1999)。将LY293558(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)/红藻氨酸(KA)受体拮抗剂)与舒马普坦和安慰剂在偏头痛的临床前模型中进行了对比。对安慰剂而言,输注后2小时持续应答的有效率为25%(4患者/16患者);对LY293558而言,为69%(9患者/13患者);以及对舒马普坦而言为87%(13患者/15患者)。据此总结认为,AMPA/GLuR5拮抗作用为偏头痛治疗提供了靶标。参见Ramadan等人,Cephalalgia,21:267-272(2001);Sang等人,Cephalalgia,24:596-602(2004)。
本领域仍然需要能够治疗可通过NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸受体以任何程度调节的疾病和障碍的新化合物和新方法。本发明目的即在于此以及其它的重要目的。
发明概述
本发明提供了在有需要治疗头痛的患者中治疗和/或预防头痛(例如偏头痛)的方法,所述方法通过给药治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物,以及任选的治疗有效量的:(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂、(ii)至少一种抗偏头痛剂或者(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。头痛可以是原发性头痛或继发性头痛。在一实施方案中,所述1,2-二氢吡啶化合物是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。在一实施方案中,所述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。1,2-二氢吡啶化合物和胆碱酯酶抑制剂的组合在头痛的治疗和/或预防中可以意料不到地产生协同效应。
在其它实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物(例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)。本发明提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)和(ii)至少一种1,2-二氢吡啶化合物(例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)。本发明还提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)至少一种抗偏头痛剂和(ii)至少一种1,2-二氢吡啶化合物(例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)。本发明提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐);(ii)至少一种1,2-二氢吡啶化合物(例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮);和(iii)至少一种抗偏头痛剂。
附图简述
图1示出了化合物A(即3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)对同侧后爪退缩潜伏期(withdrawal latency)的影响。
图2示出了化合物A(即3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)对对侧后爪退缩潜伏期的影响。
发明详述
"患者"是指动物,优选哺乳动物,更优选人。术语"患者"包括男人和女人;包括成年人、儿童和婴儿。在一实施方案中,患者可以是宠物,例如狗或猫。
按照在Cephalagia,24(Suppl.1):9-160(2004)(在此将其全部内容引入作为参考)中描述的The International Classification of Headache Disorders,"头痛"是指原发性头痛和继发性头痛。原发性头痛和继发性头痛可以是发作性的或慢性的。"发作性的头痛(Episodic headaches)"是指患者每月有1-14天感觉到头痛。"慢性头痛"是指患者每月有15天或者更多天感觉到头痛。治疗方法可以是急性或慢性的。"急性治疗"是指根据需要治疗头痛,例如一旦头痛发作则向患者给药治疗有效量的本文所述的本发明化合物或组合物。"慢性治疗"是指持续(例如每天)治疗头痛,不管患者在给药治疗有效量的本文所述的本发明化合物或组合物时是否感觉头痛。头痛可以引起一种或多种症状,例如眩晕、恶心、呕吐、疲劳、先兆(aura)、畏光、恐响(phonophobia)等。
"原发性头痛"包括偏头痛(migraine)、紧张性头痛(tension Headache)、丛集性头痛(cluster Headache)、突发性偏头痛(paroxysmal hemicrania)、因结膜充血和撕裂发作的短时间持续性单侧神经痛样头痛(SUNCT)、三叉神经自发性头痛(trigeminal autonomic cephalalgia)、刺痛性头痛(stabbing Headache)、咳嗽性头痛(cough Headache)、用力所致头痛(exertional headaches)、与***活动有关的头痛、催眠性头痛(hypnic Headache)、霹雳性头痛(thunderclapHeadache)、连续性偏头痛(hemicrania continua)或者新生的每天持续性头痛(new daily-persistent Headache)。"继发性头痛"包括归因于头和/或颈创伤的头痛;归因于颅和/或颈血管障碍的头痛;归因于非血管性颅内障碍的头痛;归因于药物的头痛;归因于药物停药的头痛;归因于感染的头痛;归因于体内稳态失衡的头痛;归因于面部结构和/或颅结构障碍的头痛或面部疼痛;或者归因于精神障碍的头痛。
"偏头痛"是指周期性出现的综合症状,其特征在于头部出现疼痛,通常是头部出现单侧疼痛。偏头痛通常具有搏动性,且适度或严重影响或妨碍日常活动。由偏头痛引起的一种或多种症状包括眩晕、恶心、呕吐、疲劳、先兆、畏光、恐响等。出现偏头痛可以有也可以没有先兆。示例性偏头痛包括典型偏头痛(classic migraine)、普通型偏头痛(common migraine)、偏头痛型脑梗死(complicated migraine)、月经性偏头痛(menstrual migraine)、月经前偏头痛(premenstrual migraine)、眼型偏头痛(ophthalmic migraine)、眼肌麻痹性偏头痛(ophthalmoplegic migraine)、闪电状偏头痛(fulgurating migraine),Harris偏头痛(Harris migraine),和偏瘫性偏头痛(hemiplegic migraine)。可能出现由偏头痛引起的神经症状,但是后者并非在头部疼痛之后才发生。例如可能出现腹部疼痛和呕吐,因此头部疼痛并非偏头痛的唯一表现。
针对给药两种或多种化合物以治疗和/或预防本文所述疾病和障碍而言的"单独给药"包括例如以任意顺序相继给药化合物或者同时给药化合物。同时给药化合物是指根据给药方式,将化合物基本上同时或者完全同一时间向患者给药。相继给药化合物可以以任意顺序进行,在给药化合物之间也可以没有任何等待时间。相继给药可以考虑各种影响因素:哪种化合物应该首先给药,哪种化合物应该随后给药,给药化合物之间应该等到多长时间。例如,当单独和相继给药两种或多种化合物时,当向患者给药化合物时的影响因素包括例如:(a)获得所给药化合物最大效力的时间,(b)获得所给药化合物最少副作用的时间,(c)化合物的剂量,(d)化合物的给药途径,(e)待治疗的疾病或障碍,(f)待治疗的患者,(g)所给药化合物的体内关系,以及本领域已知的其它类似因素。优选选择相继给药的时间间隔,使得在对比效果时,活性成分的组合使用对待治疗疾病或障碍所产生的效果大于仅仅使用一种活性成分所取得效果的加合。
术语"组合"是指将1,2-二氢吡啶化合物和第二活性成分(例如胆碱酯酶抑制剂)以分离的药物组合物或制剂形式单独给药(例如第一药物组合物含有1,2-二氢吡啶化合物,第二药物组合物含有胆碱酯酶抑制剂)。该药物组合物或制剂可以具有相同或不同的给药方式。
"活性成分"是指1,2-二氢吡啶、胆碱酯酶抑制剂、抗偏头痛剂以及本文所述的用于治疗和/或预防疾病或障碍的其它化合物。
"单一疗法"是指仅仅使用一种活性成分治疗和/或预防疾病或障碍的疗法。
"组合疗法"是指其中两种或多种活性成分被单独给药或者以药物组合物形式给药用于治疗和/或预防疾病的疗法。
"治疗有效量"是指活性成分治疗和/或预防疾病所需要的用量。当给药两种或多种活性成分用于组合疗法时,术语"治疗有效量"是指各种活性成分治疗和/或预防疾病所需要的用量,包括例如:(a)治疗有效量的第一活性成分和治疗有效量的第二活性成分(即将每种活性成分用于单一疗法治疗和/或预防疾病的用量用于组合疗法);(b)治疗有效量的第一活性成分和亚治疗用量(sub-therapeutic amount)的第二活性成分,将其有效组合用于治疗和/或预防疾病(例如可以在组合疗法中使用亚治疗用量的第二活性成分,以获得等于或者大于第二活性成分如果用于单一疗法所取得的结果);c)亚治疗用量的第一活性成分和治疗有效量的第二活性成分,将其有效组合用于治疗和/或预防疾病(例如可以在组合疗法中使用亚治疗用量的第一活性成分,以获得等于或者大于第一活性成分如果用于单一疗法所取得的结果);和(d)亚治疗用量的第一活性成分和亚治疗用量的第二活性成分,它们在组合疗法中用于治疗和/或预防疾病或障碍(例如可以在组合疗法中使用亚治疗用量的第一活性成分,以获得等于或者大于第一活性成分如果用于单一疗法所取得的结果;以及可以在组合疗法中使用亚治疗用量的第二活性成分,以获得等于或者大于第二活性成分如果用于单一疗法所取得的结果)。当三种或多种活性成分用于组合疗法时,可以使用相同的治疗/亚治疗用量。例如:(a)可以是治疗有效量的所有三种活性成分;(b)可以是治疗有效量的两种活性成分和亚治疗用量的的第三活性成分;(c)可以是治疗有效量的一种活性成分和亚治疗用量的另两种活性成分;或者(d)可以是亚治疗用量所有三种活性成分。
"商品化包装"也称作试剂盒,可以包括下述的组合:(i)第一药物组合物或制剂,其中含有1,2-二氢吡啶化合物;(ii)第二药物组合物或制剂,其中含有第二活性成分(例如胆碱酯酶抑制剂);(iii)经FDA批准用于使用该药物组合物或制剂治疗或预防疾病的说明;和(iv)任选的给药药物组合物或制剂的其它材料(例如注射器、稀释剂、医用手套、手用消毒剂等);监测体内药物水平的其它材料;支持患者顺应药物治疗的其它材料;或者监测疾病状况的其它材料。商品化包装可以供应数天、数周或数月的充足药物和材料。在另一实施方案中,"商品化包装"可以包括(i)药物组合物或制剂,其中同时含有1,2-二氢吡啶化合物和第二活性成分(例如胆碱酯酶抑制剂);(ii)经FDA批准用于使用该药物组合物或制剂治疗或预防疾病的说明;和(iii)任选的给药药物组合物或制剂的其它材料(例如注射器、稀释剂、医用手套、手用消毒剂等);监测体内药物水平的其它材料;支持患者顺应药物治疗的其它材料;或者监测疾病状况的其它材料。商品化包装可以供应数天、数周或数月的充足药物和材料。
"水合物"是指含有结晶水分子的化合物。结晶水的分子可以是整数1或更多,例如1-10;或者是大于0的任意分数或者整数1-10的分数。例如水合物可以表示为化合物;化合物;化合物;化合物·2H2O;化合物·;化合物·6H2O等。"化合物"可以是本文所述的任意化合物,例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
"可药用盐"是本领域熟知的,包括无机酸的可药用盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐,以及有机酸的可药用盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。当某些取代基被指定时,本发明化合物可以形成例如碱金属盐如钠或钾盐;碱土金属盐入如钙或镁盐;有机胺盐如与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺或N,N′-二苄基乙二胺的盐。本领域技术人员应该理解,本发明化合物可以制备成任何其它的可药用盐形式。
在一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的化合物是1,2-二氢吡啶化合物。所述1,2-二氢吡啶化合物可以是本领域已知的任何化合物。术语"1,2-二氢吡啶化合物"包括1,2-二氢吡啶化合物、1,2-二氢吡啶化合物的可药用盐、1,2-二氢吡啶化合物的立体异构体、1,2-二氢吡啶化合物的立体异构体的可药用盐、1,2-二氢吡啶化合物的水合物、1,2-二氢吡啶化合物的可药用盐的水合物、1,2-二氢吡啶化合物的水合物的立体异构体以及1,2-二氢吡啶化合物的可药用盐的水合物的立体异构体。
优选地,用于本文所述方法和组合物中的1,2-二氢吡啶化合物是式(I)化合物:
其中
Q是NH、O或S;
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基或-X-A;
X是单键、任选被取代的C1-6亚烷基(alkylene)、任选被取代的C2-6亚烯基(alkenylene)、任选被取代的C2-6亚炔基(alkynylene)、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16)-;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基氧基;
m、n、p和q各自独立地是整数0、1或2;
A是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基、任选被取代的5-至14-元非芳香杂环、任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-至14-元芳香杂环;条件是R1、R2、R3、R4和R5中的3个基团是-X-A;以及R1、R2、R3、R4和R5中其余2个基团独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在一实施方案中,下述化合物排除在式(I)化合物范围之外:(1)当Q是O时;R1和R5是氢;以及R2、R3和R4是苯基;(2)当Q是O时;R1和R4是氢;以及R2、R3和R5是苯基;以及(3)当Q是O时;R1和R2是氢;以及R3、R4和R5是苯基。
在另一优选实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的1,2-二氢吡啶化合物是式(II)化合物:
其中Q是NH、O或S;
X1、X2和X3各自独立地是单键、任选被取代的C1-6亚烷基、任选被取代的C2-6亚烯基、任选被取代的C2-6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16);
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
m、n、p和q各自独立地是整数0、1或2;
A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基、任选被取代的5-至14-元非芳香杂环、任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-至14-元芳香杂环;以及R17和R18各自独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中X1、X2和X3各自独立地是单键、任选被取代的C1-6亚烷基、任选被取代的C2-6亚烯基或任选被取代的C2-6亚炔基。取代基可以是一个或多个-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-和-N(R15)-CS-N(R16)-;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基氧基(alkoxy);
m、n、p和q各自独立地是整数0、1或2;
A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基、任选被取代的5-至14-元非芳香杂环、任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-至14-元芳香杂环。
本发明的1,2-二氢吡啶化合物的取代基可以是一个或多个羟基;卤素;腈;硝基;C1-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基[其中烷基、烯基和炔基可以独立地任选被一个或多个选自下述的基团取代:羟基、腈、卤素、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基氨基、二(C2-6烯基)氨基、C2-6炔基氨基、二(C2-6炔基)氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基、N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基、芳烷基氧基、TBDMS氧基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基、C2-6烯基羰基氧基、C2-6炔基羰基氧基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N-C2-6烯基氨甲酰基和N-C1-6炔基氨甲酰基];C1-6烷氧基;C2-6烯基氧基;C2-6炔基氧基[其中烷基氧基、烯基氧基和炔基氧基可以独立地任选被一个或多个选自下述的基团取代:C1-6烷基氨基、芳烷基氧基和羟基];C1-6烷基硫基;C2-6烯基硫基;C2-6炔基硫基[其中烷基硫基、烯基硫基和炔基硫基可以独立地任选被一个或多个选自下述的基团取代:羟基、腈、卤素、C1-6烷基氨基、芳烷基氧基、TBDMS氧基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基和C1-6烷基氨甲酰基];任选被取代的羰基[其可以被下述基团取代:C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基氨基、二(C2-6烯基)氨基、C2-6炔基氨基、二(C2-6炔基)氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6炔基氨基和N-C2-6烯基-N-C2-6炔基氨基];任选被取代的氨基[其可以被一个或两个选自下述的基团取代:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基和C2-6炔基羰基];C1-6烷基磺酰基;C2-6烯基磺酰基;C2-6炔基磺酰基;C1-6烷基亚磺酰基;C2-6烯基亚磺酰基;C2-6炔基亚磺酰基;甲酰基;任选被取代的C3-8环烷基;任选被取代的C3-8环烯基[其中环烷基和/或环烯基可以独立地任选被一个或多个选自下述的基团取代:羟基、卤素、腈、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和芳烷基];5-至14-元非芳香杂环[其可以任选被一个或多个选自下述的基团取代:羟基、卤素、腈、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和芳烷基];C6-14芳香烃环[其可以任选被一个或多个选自下述的基团取代:羟基、卤素、腈、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和芳烷基];以及5-至14-元芳香杂环[其可以任选被一个或多个选自下述的基团取代:羟基、卤素、腈、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和芳烷基]。
在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基或任选被取代的5-至14-元非芳香杂环。在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-至14-元芳香杂环。在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地是苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基(dioxinyl)、金刚烷基(adamantyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基;其中任何一个任选具有取代基。在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地选自:
其中每一个可以任选被取代。在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地被羟基、卤素、氨基或腈取代。在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地是羟基、卤素、氨基、腈或硝基。在另一实施方案中,本发明提供了式(II)化合物,其中Q是氧。
在另一实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)化合物,其中X1、X2和X3各自独立地是单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-O-或-CO-。在另一实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)化合物,其中X1、X2和X3各自是单键。在另一实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)化合物,其中R17和R18各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一实施方案中,本发明提供了式(I)或(II)化合物,其中R17和R18各自是氢。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,卤素原子是指氟、氯、溴、碘等,优选的原子包括氟、氯和溴。对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C1-6烷基是指具有1-6个碳的烷基,其实例包括直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(1-甲基丙基)、叔丁基、异戊基、正戊基、叔戊基(1,1-二甲基丙基)、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基(新戊基)、1-乙基丙基、2-甲基丁基、正己基、异己基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C2-6烯基是指具有2-6个碳的烯基,其实例包括乙烯基、1-乙基乙烯基(1-丁烯-2-基)、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基(2-丁烯-2-基)、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基(1-丁烯-1-基)、2-丁烯基(2-丁烯-1-基)、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-己二烯基、1,6-己二烯基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C2-6炔基是指具有2-6个碳的炔基,其实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁烯基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己二炔基、1,6-己二炔基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C1-6烷基氧基是指具有1-6个碳的烷氧基,其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C2-6炔基氧基是指具有2-6个碳原子的炔基氧基,其实例包括乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-甲基-2-丙炔氧基、1-乙基-2-丙炔氧基、1-乙炔基-2-丙炔氧基、1-戊炔氧基、1-己炔氧基、1,3-己二炔氧基、1,6-己二炔氧基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C2-6烯基氧基是指具有2-6个碳的烯基氧基,其实例包括乙烯氧基、1-乙基乙烯氧基(1-丁烯-2-基氧基)、烯丙氧基(2-丙烯氧基)、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基(2-丁烯-2-基氧基)、2-甲基-2-丙烯氧基、1-甲基-2-丙烯氧基(1-丁烯-3-基氧基)、1-丁烯氧基(1-丁烯-1-基氧基)、2-丁烯氧基(2-丁烯-1-基氧基)、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1,3-己二烯氧基、1,6-己二烯氧基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C3-8环烷基是指由3-8个碳原子组成的环烷基,其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C3-8环烯基是指由3-8个碳原子组成的环烯基,其实例包括环丙烯-1-基、2-环丙烯-1-基、环丁烯-1-基、2-环丁烯-1-基、1,3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,4-环戊二烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1,3-环己二烯-1-基、1,4-环己二烯-1-基、1,5-环己二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基、环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、4-环戊烯-1-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,4-环戊二烯-1-基、1,5-环戊二烯-1-基、1,6-环戊二烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、2,5-环戊二烯-1-基、2,6-环戊二烯-1-基、3,5-环戊二烯-1-基、1,3,5-环庚三烯-1-基、1,3,6-环庚三烯-1-基、1,4,6-环庚三烯-1-基、2,4,6-环庚三烯-1-基、环辛烯-1-基、2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基、4-环辛烯-1-基、1,3-环辛二烯-1-基、1,4-环辛二烯-1-基、1,5-环辛二烯-1-基、1,6-环辛二烯-1-基、1,7-环辛二烯-1-基、2,4-环辛二烯-1-基、2,5-环辛二烯-1-基、2,6-环辛二烯-1-基、2,7-环辛二烯-1-基、3,5-环辛二烯-1-基、3,6-环辛二烯-1-基、1,3,5-环辛三烯-1-基、1,3,6-环辛三烯-1-基、1,3,7-环辛三烯-1-基、1,4,6-环辛三烯-1-基、1,4,7-环辛三烯-1-基、1,5,7-环辛三烯-1-基、2,4,6-环辛三烯-1-基、2,4,7-环辛三烯-1-基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,5-至14-元非芳香杂环是指含有一个或多个选自氮、硫和氧中的杂原子的单环、二环或三环5-至14-元非芳香杂环。其具体实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑烷基、噁唑烷基等。另外,非芳香杂环还包括由吡啶酮环和非芳香稠合环衍生的基团(例如由酞酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等衍生的基团)。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,C6-14芳香烃环和芳基是指由6-14个碳原子组成的芳香烃环、单环和稠合二环、三环等。其具体实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、甘菊环烃基(azulenyl)、庚间三烯并庚间三烯(heptalenyl)、联苯基、indathenyl、苊基、芴基、phenalenyl、菲基、蒽基、环戊并环辛烯基、苯并环辛烯基等。
对于本发明的1,2-二氢吡啶化合物,5-至14-元芳香杂环和杂芳基环是指含有一个或多个选自氮、硫和氧中的杂原子的单环、二环或三环5-至14-元芳香杂环。其具体实例包括(1)含有氮的芳香杂环,例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、***基、四唑基、苯并***基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异戊二烯基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基(phthalazyl)、萘啶基(naphthylidinyl)、喹喔啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基、肉啉基(cynnolinyl)、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、咔唑基、咔唑啉基(carbazolinyl)、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基或吡唑并吡啶基;(2)含有硫的芳香杂环,例如噻吩基或苯并噻吩基;(3)含有氧的芳香杂环,例如呋喃基、吡喃基、环戊并吡喃基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基;以及(4)含有两个或多个不同杂原子的芳香杂环,例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁二唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或pyridoxadinyl。
在另一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的1,2-二氢吡啶化合物优选为式(III)化合物:
其中X1、X2、X3、A1、A2、A3、R17和R18具有与上述式(II)化合物中相同的含义。
在另一实施方案中,本发明提供了式(III)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C6-14芳香烃环或5-至14-元芳香杂环。在另一实施方案中,本发明提供了式(III)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地是苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基(dioxinyl)、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基;其中每个可以任选被取代。在另一实施方案中,本发明提供了式(III)化合物,其中A1、A2和A3各自独立地选自:
其中每一个可以任选被取代。在另一实施方案中,本发明提供了式(III)化合物,其中取代基在A1、A2和A3上的结合位置位于分别与基团X1、X2和X3相连的碳原子的α-位。在另一实施方案中,本发明提供了式(III)化合物,其中X1、X2和X3是单键。在另一实施方案中,本发明提供了式(III)化合物,其中R7和R18是氢。
在一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的1,2-二氢吡啶化合物优选为化合物A:
化合物A的IUPAC名称是2-(2-氧代-1-苯基-5-吡啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯甲腈。化合物A还被称作3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
说明书上下文中,术语"化合物A"、"2-(2-氧代-1-苯基-5-吡啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯甲腈"和"3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮"意味着包括其可药用盐、其立体异构体、其立体异构体的可药用盐、其水合物、其可药用盐的水合物、其水合物的立体异构体和其可药用盐的水合物的立体异构体。在另一实施方案中,术语"化合物A"、"2-(2-氧代-1-苯基-5-吡啶-2-基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯甲腈"和"3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮"意味着包括其可药用盐、其水合物和其可药用盐的水合物。
在其它实施方案中,可用于本发明方法和组合物中的1,2-二氢吡啶化合物是3-(2-氰基苯基)-5-(2-甲基磺酰氨基苯基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-硝基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-氨基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲基磺酰氨基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲基氨基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-二甲基氨基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-[3-(5-甲氧甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-苯基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲氧羰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲基氨基羰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-羟苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲酰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-羟甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-氰基甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-乙酰氨基甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲基磺酰氨基甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-乙酰氧基甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-甲基噻吩基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-甲酰基噻吩-3-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-二乙氨基甲基噻吩-3-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-羟甲基噻吩-3-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苄基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-苯基-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1,5-二苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-甲氧苯基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(噻吩-3-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-氟苯基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(噻吩-2-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(3-糠基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-糠基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-甲氧羰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-苯基-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲氧苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氟-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(4-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氟-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲氧苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氟-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-甲氧苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-苯基-5-(2-吡啶基)-1-(3-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-甲酰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-甲酰基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-氯苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(噻吩-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-糠基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-甲苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-三氟甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(嘧啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-苄氧甲基吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-乙硫基吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-甲氧基吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-氯吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-氟吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-甲氧苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-苯基-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(噻吩-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2,6-二甲基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氟-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-羟苯基)-1-,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-二甲基氨基乙氧基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氯苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(3-二甲氨基丙氧苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-羟甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(4-氰基甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-氰基甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(6-二乙氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-羟基吡啶-6-基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-(2-氨基苯并噻唑-6-基)-3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-5-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(3-羟基吡啶-2-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-噻唑基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-6-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-(4-氨基苯基)-3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-(3-氨基苯基)-3-(2-氰基苯基)-5-(2-嘧啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-氨基甲苯-4-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-[3-(二甲基氨基乙氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-[3-(哌啶乙氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-[3-(吡咯烷乙氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-[3-(二异丙基氨基乙氧基)苯基]-5-(-2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-[3-(4-哌啶丁基-1-氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-(4-硝基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-苯基-5-(2-吡啶基)-3-(2-噻唑基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(2-嘧啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氟吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基-5-(2-嘧啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-(3-硝基苯基)-5-(2-嘧啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-硝基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-甲酰基噻吩-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-萘基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(1-萘基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-(2-氨基吡啶-6-基)-3-(2-氰基苯基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-(2-溴吡啶-6-基)-3-(2-氰基苯基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吗啉并吡啶-6-基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-(3-羟苯基)-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-[3-(4-哌啶基氧基)]苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-[3-(N-乙酰基哌啶-4-基-氧基)苯基]-3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-1-{3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基-氧基]苯基}-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-[3-(N-甲基哌啶-4-基-氧基)苯基]-3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-(2-硝基甲苯(nitrotoluen)-4-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-[2-(5-噁唑基)苯基]-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-[2-(5-噁唑基)噻吩-3-基]-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;以及3-(2-乙氧羰基乙烯基噻吩-3-基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮。
1,2-二氢吡啶化合物及制备1,2-二氢吡啶化合物的方法描述在US专利号6,949,571、US公开号2004/0023973和PCT公开号WO 03/047577、WO04/009553、WO 06/004100和WO 06/004107中,在此将其全部内容引入作为参考。
在一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的化合物是胆碱酯酶抑制剂。所述胆碱酯酶抑制剂可以是本领域已知的任何一种。术语"胆碱酯酶抑制剂"包括胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂的可药用盐、碱酯酶抑制剂的立体异构体和胆碱酯酶抑制剂的立体异构体的可药用盐。示例性胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、他克林、毒扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明、利伐斯的明、加兰他敏、胞磷胆碱、维吖啶、石杉碱(例如石杉碱A)、美曲磷酯、heptastigmine、腾喜隆(edrophonium)、苯羟基丙氨酸(phenserine)、tolserine、phenethylnorcymserine、奎洛斯的明、更斯的明、epastigmine、upreazine、3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)-1-丙酮、(2-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2,3-二氢-9-甲氧基-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮)等。在一实施方案中,所述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、他克林、加兰他敏或利伐斯的明。
在一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的优选胆碱酯酶抑制剂是式(IV)化合物:
其中J是(a)被取代或未被取代的选自下述的基团:(i)苯基、(ii)吡啶基、(iii)吡嗪基、(iv)喹啉基、(v)环己基、(vi)喹喔啉基(vii)呋喃基;(b)单价或二价基团,其中苯基可以具有一个或多个选自下述的取代基:(i)茚满基、(ii)茚满酮基、(iii)茚基、(iv)茚酮基、(v)茚满二酮基(indanedionyl)、(vi)四氢萘酮(tetralonyl)、(vii)苯并环庚酮基(benzosuberonyl)、(viii)茚满醇基(indanolyl)和(ix)C6H5-CO-CH(CH3)-;(c)由环酰胺化合物衍生的单价基团;(d)低级烷基;或(e)R21-CH=CH-,其中R21是氢或低级烷氧羰基;B是-(CHR22)r-、-CO-(CHR22)r-、-NR4-(CHR22)r-、-CO-NR5-(CHR22)r、-CH=CH-(CHR22)r-、-OCOO-(CHR22)r-、-OOC-NH-(CHR22)r-、-NH-CO-(CHR22)r-、-CH2-CO-NH-(CHR22)r-、-(CH2)2-NH-(CHR22)r、-CH(OH)-(CHR22)r-、=(CH-CH=CH)b-、=CH-(CH2)c-、=(CH-CH)d=、-CO-CH=CH-CH2-、-CO-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH(CH3)-CO-NH-CH2-、-CH=CH=CO-NH-(CH2)2-、-NH-、-O-、-S-、二烷基氨基烷基-羰基或低级烷氧羰基;R4是氢、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、苯基、被取代的苯基、苄基或被取代的苄基;R5是氢、低级烷基或苯基;r是0或者整数1-10;R22是氢或甲基,使得一个亚烷基可以没有甲基分支或者具有一个或多个甲基分支;b是整数1-3;c是0或者整数1-9;d是0或者整数1-5;T是氮或碳;Q是氮、碳或
q是整数1-3;K是氢、苯基、被取代的苯基、芳烷基,其中苯基可以具有取代基、肉桂酰基、低级烷基、吡啶基甲基、环烷基烷基、金刚烷甲基(adamantanemethyl)、呋喃基甲基、环烷基、低级烷氧羰基或者酰基;以及是单键或双键。
在式(IV)化合物中,J优选是(a)或(b),更优选(b)。在(b)的定义中,优选单价基团(2)、(3)和(5)和二价基团(2)。基团(b)优选包括下示结构式:
其中t是整数1-4;以及每个S独立地是氢或取代基,例如具有1-6个碳原子的低级烷基或具有1-6个碳原子的低级烷氧基。在这些取代基中,最优选甲氧基。苯基最优选在其上具有1-3个甲氧基。(S)t可以在与苯基两个相邻碳原子上形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。在上述基团中,最优选茚满酮基、茚满二酮基和茚基,它们任选在苯基上具有取代基。
在B的定义中,优选-(CHR22)r、-CO-(CHR22)r、=(CH-CH=CH)b-、=CH-(CH2)c-和=(CH-CH)d=(其中b是整数1-3;c是0或者整数1-9;d是0或者整数1-5)。最优选基团-(CHR22)r-,以及基团=CH-(CH2)c-,其中R22是氢以及r是整数1-3。B的优选基团可以与J的(b)、特别是(b)(2)相连。式(I)中含T和Q的环可以是5-、6-或7-元。优选Q是氮,T是碳或氮,以及q是2;或者Q是氮,T是碳,以及q是1或3;或者Q是碳,T是氮以及q是2。优选K是苯基、芳烷基、肉桂酰基、苯烷基或在苯基上具有取代基的苯烷基。
在一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的优选胆碱酯酶抑制剂是式(V)化合物:
其中R1是(1)被取代或未被取代的苯基;(2)被取代或未被取代的吡啶基;(3)被取代或未被取代的吡嗪基(pyrazyl);(4)被取代或未被取代的喹啉基;(5)被取代或未被取代的茚满基;(6)被取代或未被取代的环己基;(7)被取代或未被取代的喹喔啉基;(8)被取代或未被取代的呋喃基;(9)由具有被取代或未被取代的苯基的茚满酮衍生的单价或二价基团(10)由环酰胺化合物衍生的单价基团;(11)低级烷基;或者(12)R3-CH=C-,其中R3是氢原子或低级烷氧羰基;X是-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-、-N(R4)-(CH2)n-、-C(O)-N(R5)-(CH2)n-、-CH=CH-(CH2)n-、-O-C(O)-O-(CH2)n-、-O-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH=CH-CH=CO-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-C(O)-CH=CH-CH2-、-C(O)-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH(CH3)-C(O)-NH-CH2-、-CH=CH-C(O)-NH-(CH2)2-、二烷基氨基烷基羰基、低级烷氧羰基;n是整数0-6;R4是氢、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的苄基;以及R5是氢、低级烷基或苯基;R2是被取代或未被取代的苯基;被取代或未被取代的芳烷基;肉桂酰基;低级烷基;吡啶基甲基;环烷基烷基;金刚烷甲基;或呋喃甲酰甲基;以及是单键或双键。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,术语"低级烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。示例性"低级烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(amyl)、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基-丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。低级烷基优选是甲基、乙基、丙基或异丙基;更优选甲基。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,R1定义中被取代或未被取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、茚满基、环己基、喹喔啉基和呋喃基的取代基的实例包括具有1-6个碳原子的低级烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基;相应于上述低级烷基的低级烷氧基,例如甲氧基和乙氧基;硝基;卤素,例如氯、氟和溴;羧基;相应于上述低级烷氧基的低级烷氧羰基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丙氧基羰基和正丁氧基羰基;氨基;低级单烷基氨基;低级二烷基氨基;氨甲酰基;由具有1-6个碳原子的脂肪族饱和单羧酸衍生的酰氨基,例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基和特戊酰氨基;环烷氧基羰基,例如环己基氧基羰基;低级烷基氨基羰基,例如甲基氨基羰基和乙基氨基羰基;相应于上述低级烷基的低级烷基羰基氧基,例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基和正丙基羰基氧基;卤代低级烷基,例如三氟甲基;羟基;甲酰基;和低级烷氧基低级烷基,例如乙氧甲基、甲氧甲基和甲氧基乙基。上述取代基中的"低级烷基"和"低级烷氧基"包括由上述基团衍生的所有基团。可以有1、2或3个可以相同或不同的取代基。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,当取代基是苯基时,下式落入被取代的苯基范围之内:
其中G是-C(O)-、-O-C(O)-、-O-、-CH2-NH-C(O)-、-CH2-O-、-CH2-SO2-、-CH(OH)-或-CH2-S(→O)-;E是碳或氮;以及D是取代基。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,苯基的取代基(即"D")的优选实例包括低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤代低级烷基、低级烷氧基羰基、甲酰基、羟基和低级烷氧基低级烷基、卤素以及苯甲酰基和苄基磺酰基。可以有两个或更多个可以相同或不同的取代基。吡啶基的取代基的优选实例包括低级烷基和氨基以及卤素。吡嗪基的取代基的优选实例包括低级烷氧基羰基、羧基、酰氨基、氨甲酰基和环烷氧基羰基。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,至于R1,所述吡啶基优选是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基;所述吡嗪基优选是2-吡嗪基;所述喹啉基优选是2-喹啉基或3-喹啉基;所述喹喔啉基优选是2-喹喔啉基或3-喹喔啉基;以及所述呋喃基优选是2-呋喃基。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,单价或二价基团的实例衍生自具有(A)或(B)的未被取代或被取代的苯基的茚满酮:
其中m是整数1-4,每个A独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、氨甲酰基、由具有1-6个碳原子的脂肪族饱和单羧酸衍生的酰氨基、环烷氧基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基羰基氧基、卤代低级烷基、羟基、甲酰基或低级烷氧基低级烷基;优选氢、低级烷基或低级烷氧基;最优选茚满酮未被取代或者被1-3个甲氧基取代。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,由环酰胺化合物衍生的单价基团的实例包括喹唑啉酮、四氢异喹啉酮、四氢苯并二氮杂酮(tetrahydrobenzodiazepinone)和hexahydrobenzazocinone。单价基团可以是其结构式中具有环酰胺的任何一种,不限于上述具体实例。环酰胺可以是衍生自单环或稠合杂环的环酰胺。稠合杂环优选是通过与苯基稠合形成的杂环。在该情形中,苯基可以被具有1-6个碳原子的低级烷基优选甲基或者具有1-6个碳原子的低级烷氧基优选甲氧基取代。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,单价基团的实例包括下述:
在上式中,Y是氢或低级烷基;V和U各自是氢或低级烷氧基(优选二甲氧基);W1和W2各自是氢、低级烷基或低级烷氧基;以及W3是氢或低级烷基。式(j)和(l)中的右手环是7-元环,式(k)中的右手环是8-元环。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,R1最优选的实例包括衍生自具有未被取代或被取代的苯基的茚满酮的单价基团和衍生自环酰胺化合物的单价基团。对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,X最优选的实例包括-(CH2)n-、酰胺或者上式所示基团,其中n是2。因此,最优选式所示基团的任何一部分具有羰基或酰胺。
对于本文所述的胆碱酯酶抑制剂,上述R2定义中的描述"被取代或未被取代的苯基"和"被取代或未被取代的芳烷基"中涉及的取代基是与前面对R1定义中苯基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、茚满基、环己基、喹喔啉基或呋喃基相同的取代基。术语"芳烷基"意思是指未被取代的苄基或苯乙基等。吡啶基甲基的具体实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基和4-吡啶基甲基。R2的优选实例包括苄基和苯乙基。符号表示双键或单键。该化学键只有当R1是衍生自具有未被取代或被取代的苯基的茚满酮的二价基团(B)时才是双键,在其它情形中均是单键。
在一实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的优选胆碱酯酶抑制剂是式(VI)化合物:
其中r是整数1-10;每个R22独立地是氢或甲基;K是苯烷基或在苯基上具有取代基的苯烷基;每个S独立地是氢、C1-6低级烷基或C1-6低级烷氧基;t是整数1-4;q是整数1-3;条件是(S)t可以是与苯基上两个相邻碳原子相连的亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在其它实施方案中,式(VI)化合物是1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基茚基(ylidenyl))甲基-哌啶;1-苄基-4-((5-甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-苄基-4-((5,6-二乙氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-苄基-4-((5,6-亚甲二氧基(methnylenedioxy)-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-(间硝基苄基)-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-环己基甲基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-(间氟苄基)-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)丙基哌啶;1-苄基-4-((5-异丙氧基-6-甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-氧代茚满酮)-2-基)丙烯基哌啶;一种或多种前述化合物的可药用盐;一种或多种前述化合物的立体异构体;或者一种或多种前述化合物的立体异构体的可药用盐。
在其它实施方案中,用于本文所述方法和组合物中的式(VI)化合物优选是1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶;其如式(B)所示:
式(B)化合物被称作多奈哌齐,可以是多晶型物或多晶型结晶形式。例如多奈哌齐可以是多晶型物(II)、(III)、(IV)或(V)形式;优选多晶型物(III)形式。多奈哌齐可以是多晶型结晶(A)、(B)或(C)形式。多晶型物、多晶型结晶以及制备多晶型物和多晶型结晶的方法描述在U.S专利号5,985,864、6,140,321和6,245,911中,在此将其全部内容引入作为参考。
在另外的其它实施方案中,式(III)化合物是1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶盐酸盐,其还被称作多奈哌齐盐酸盐,其如式(B1)所示:
本发明化合物可能具有不对称碳原子,因此根据取代基可能具有立体异构体,后者落入本发明范围之内。例如多奈哌齐或其可药用盐可以是如日本专利申请号4-187674和4-21670中所述的形式,在此将其全部内容引入作为参考。
日本专利申请号4-187674描述了式(B2)化合物:
其可以是可药用盐例如盐酸盐形式。日本专利申请号4-21670描述了式(B3)化合物:
其可以是可药用盐例如盐酸盐形式;以及式(B4)化合物:
其可以是可药用盐例如盐酸盐形式;以及式(B5)化合物:
在说明书上下文中,术语"多奈哌齐"和"1-苄基-4-((5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基)甲基哌啶"意味着包括一种或多种下述物质(例如两种或多种的组合):可药用盐;立体异构体;多晶型物;和多晶型结晶。
本发明的胆碱酯酶抑制剂可以商购得到,也可以由本领域已知的方法制备得到,例如描述在例如U.S专利号4,895,841、5,985,864、6,140,321和6,245,911;WO 98/39000以及日本专利申请号4-187674和4-21670中的方法,在此将其全部内容引入作为参考。
用于本文所述方法和组合物中的抗偏头痛剂可以是本领域已知的任何一种。抗偏头痛剂包括例如5-羟色胺拮抗剂、非甾类抗炎药(NSAIDs)(例如COX-1抑制剂和/或COX-2抑制剂)、钙通道阻断剂、β-肾上腺素阻断剂、抗惊厥剂和抗抑郁剂(例如三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂)。其它示例性抗偏头痛剂包括PNU-142633、氨己烯酸、托吡酯、孟鲁司特(优选其钠盐)、加巴喷丁、吡罗昔康(优选吡罗昔康倍他环糊精)、丙戊酸盐(优选其半钠盐(semisodium salt))、双氯芬酸(优选钾盐)、噻加宾、肉毒杆菌毒素(botulinum)、奈比洛尔、赖洛普利、尼莫地平、替扎尼定、佐米曲坦、舒马普坦(优选其琥珀酸盐)、利扎曲坦(优选其苯甲酸盐)、苯噻啶、奥昔托隆、那拉曲坦、洛美利嗪(优选其盐酸盐)、吉培福林、氟桂利嗪、阿莫曲坦、阿吡必利、托芬那酸、migpriv、噻吗洛尔(优选其马来酸盐)、布克力嗪(优选其盐酸盐)、巴氯芬、美西麦角(优选其马来酸盐)、氟桂利嗪(优选其盐酸盐)、赛庚啶(优选其盐酸盐)、麦角胺(优选其酒石酸盐)、利多卡因(优选其盐酸盐)、吲哚拉明(优选其盐酸盐)、布托啡诺、KT 2962、BMS 181885、ADDS-麦角胺、NPS-1776、GW-468816、阿米替林、药物开发号6313、MT-500、多尼普曲坦(优选其甲磺酸盐)、ALX-0646、civamide、心得安、珠卡赛辛、CNS5161、沃氟匹坦、拉奈匹坦、达匹坦、加奈索酮、LY-53857、麦角克索(优选其马来酸盐)、舒马普坦、MT-400、氟西汀、(S)-氟西汀、二氢麦角胺(优选其甲磺酸盐)、托那博沙、IS-159、BIBN-4096、甲氧氯普胺、萘普生、MT-100(即甲氧氯普胺和萘普生的组合)、多他利嗪、夫罗曲普坦、依来曲普坦、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、阿米替林(amitryptiline)、多塞平、麦角制剂、咖啡因、咖啡角(例如咖啡因和麦角胺的组合)、可待因、哌替啶、异丙嗪、阿托品、***、硝苯地平、维拉帕米、氯丙嗪、锂、***、***、苯乙肼、甲灭酸、氟芬那酸、LY334370、吲哚美辛、氯醛比林、异美汀、布他比妥、酮咯酸、氯硝西泮、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、丙米嗪、去甲替林(nortripyline)、地尔硫卓、丙戊酸、双丙戊酸钠或赛庚啶。抗偏头痛剂可以商购得到,也可以由本领域已知的方法制备得到。
在其它实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)至少一种1,2-二氢吡啶化合物、(ii)至少一种胆碱酯酶抑制剂以及(iii)至少一种可药用赋型剂。本发明还提供了组合,其中含有治疗有效量的:(i)至少一种1,2-二氢吡啶化合物和(ii)至少一种胆碱酯酶抑制剂;其中所述化合物可以单独给药(例如同时、相继)至患者以治疗所述疾病或障碍。本发明提供了商品化包装(例如试剂盒),其中含有治疗有效量的:(i)至少一种1,2-二氢吡啶化合物,(ii)至少一种胆碱酯酶抑制剂;和(iii)用于同时、单独或相继使用(i)和(ii)治疗本文所述疾病和障碍的说明。所述1,2-二氢吡啶化合物可以是本文所述的任何一种。例如所述1,2-二氢吡啶化合物可以是式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、化合物A。所述胆碱酯酶抑制剂可以是本文所述的任何一种。例如所述胆碱酯酶抑制剂可以是式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(B)化合物、式(B1)化合物、式(B2)化合物、式(B3)化合物、式(B4)化合物或式(B5)化合物。在其它实施方案中,所述胆碱酯酶抑制剂可以是他克林、毒扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明、利伐斯的明,加兰他敏、胞磷胆碱、维吖啶、石杉碱(例如石杉碱A)、美曲磷酯、heptastigmine、腾喜隆、苯羟基丙氨酸(phenserine)、tolserine、phenethylnorcymserine、奎洛斯的明、更斯的明、epastigmine、upreazine、3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)-1-丙酮或(2-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2,3-二氢-9-甲氧基-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮。在一实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)多奈哌齐;(ii)3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮;和(iii)至少一种可药用赋型剂。所述药物组合物可以任选进一步含有至少一种抗偏头痛剂。
本发明提供了药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)至少一种1,2-二氢吡啶化合物、(ii)至少一种抗偏头痛剂以及(iii)至少一种可药用赋型剂。所述1,2-二氢吡啶化合物可以是本文所述的任何一种。例如所述1,2-二氢吡啶化合物可以是式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、化合物A。所述抗偏头痛剂可以是本文所述的任何一种。例如所述抗偏头痛剂可以是阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、非诺洛芬、ketaprofen、酮咯酸、氟比洛芬、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、萘普生、麦角胺、舒马普坦、佐米曲坦、利扎曲普坦、naratriptin、almotriptin、夫罗曲普坦、依立曲坦、阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、nortripytyline、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、venlafazine、曲唑酮、丁氨苯丙酮、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、噻吗洛尔、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、维拉帕米、双丙戊酸钠、加巴喷丁、丙戊酸或托吡酯。在一实施方案中,所述抗偏头痛剂是阿司匹林、布洛芬、扑热息痛或萘普生。在另一实施方案中,所述抗偏头痛剂是麦角胺、二氢麦角胺、舒马普坦,佐米曲坦、利扎曲普坦、那拉曲坦或阿莫曲坦。所述药物组合物可以任选进一步含有至少一种胆碱酯酶抑制剂。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗头痛的方法包括(i)降低头痛频率的方法,(ii)降低头痛严重程度的方法,(iii)降低头痛持续时间的方法,(iv)降低头痛频率和严重程度的方法,(v)降低头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗头痛的方法包括治疗由头痛引起的一种或多种症状。头痛可以是原发性头痛或继发性头痛。所述1,2-二氢吡啶化合物和所述胆碱酯酶抑制剂和/或抗偏头痛剂可以单独向患者给药,也可以以药物组合物形式给药。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中原发性头痛或继发性头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗原发性头痛或继发性头痛的方法包括(i)降低原发性头痛或继发性头痛频率的方法,(ii)降低原发性头痛或继发性头痛严重程度的方法,(iii)降低原发性头痛或继发性头痛持续时间的方法,(iv)降低原发性头痛或继发性头痛频率和严重程度的方法,(v)降低原发性头痛或继发性头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低原发性头痛或继发性头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低原发性头痛或继发性头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗原发性头痛或继发性头痛的方法包括治疗由原发性头痛或继发性头痛引起的一种或多种症状。所述1,2-二氢吡啶化合物和所述胆碱酯酶抑制剂和/或抗偏头痛剂可以单独向患者给药,也可以以药物组合物形式给药。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗偏头痛的方法包括(i)降低偏头痛频率的方法,(ii)降低偏头痛严重程度的方法,(iii)降低偏头痛持续时间的方法,(iv)降低偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗偏头痛的方法包括治疗由偏头痛引起的一种或多种症状。所述1,2-二氢吡啶化合物和所述胆碱酯酶抑制剂和/或抗偏头痛剂可以向患者单独给药,也可以以药物组合物形式给药。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中典型偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗典型偏头痛的方法包括(i)降低典型偏头痛频率的方法,(ii)降低典型偏头痛严重程度的方法,(iii)降低典型偏头痛持续时间的方法,(iv)降低典型偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低典型偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低典型偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低典型偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗典型偏头痛的方法包括治疗由典型偏头痛引起的一种或多种症状。"典型偏头痛"通常由神经症状状开始,例如视觉闪烁(visual scintillation)、刺眼锯齿状光线(dazzling zigzag lines)、畏光和盲点扩大(spreading scotomas)或者眩晕和耳鸣。典型偏头痛可能具有先兆症状,例如感觉情绪高涨(feelings of elation)、精力过度(excessive energy)、口渴、嗜糖和/或困倦。在其它时候,典型偏头痛可能有先兆症状,例如精神活动迟缓、感觉被迫(impending doom)和/或抑郁。在其它时候,可能没有先兆症状。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中普通型偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗普通型偏头痛的方法包括(i)降低普通型偏头痛频率的方法,(ii)降低普通型偏头痛严重程度的方法,(iii)降低普通型偏头痛持续时间的方法,(iv)降低普通型偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低普通型偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低普通型偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低普通型偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗普通型偏头痛的方法包括治疗由普通型偏头痛引起的一种或多种症状。"普通型偏头痛"通常是不受控制地头痛发作,可能伴随恶心和/或呕吐。与典型偏头痛不同的是,普通型偏头痛在头痛发作之前通常没有神经症状。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中偏头痛型脑梗死(complicated migraines)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗偏头痛型脑梗死的方法包括(i)降低偏头痛型脑梗死频率的方法,(ii)降低偏头痛型脑梗死严重程度的方法,(iii)降低偏头痛型脑梗死持续时间的方法,(iv)降低偏头痛型脑梗死频率和严重程度的方法,(v)降低偏头痛型脑梗死频率和持续时间的方法,(vi)降低偏头痛型脑梗死严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低偏头痛型脑梗死频率、严重程度和持续时间的方法。治疗偏头痛型脑梗死的方法包括治疗由偏头痛型脑梗死引起的一种或多种症状。"偏头痛型脑梗死"是指在头痛之前或同时伴随有神经症状(例如典型偏头痛所述的神经症状)的偏头痛。在偏头痛型脑梗死中,可能在身体一侧的嘴唇、脸、手、臂和/或腿出现麻木和麻感,有时还并发失语障碍。在一侧臂和/或腿可能变得虚弱或瘫痪,跟中风类似。这种麻木和虚弱可能在数分钟内从身体一部分缓慢蔓延至另一部分。"偏头痛型脑梗死"包括基底性偏头痛。在基底性(basilar)偏头痛中,视觉障碍和感觉异常出现在两侧,并且可能伴随着意识模糊、麻痹、昏迷、攻击性爆发(aggressive outburst)、眩晕、复视和/或发音困难。30%的偏头痛儿童出现基底性偏头痛。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中月经性偏头痛或月经前偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗月经性偏头痛或月经前偏头痛的方法包括(i)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛频率的方法,(ii)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛严重程度的方法,(iii)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛持续时间的方法,(iv)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低月经性偏头痛或月经前偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗月经性偏头痛或月经前偏头痛的方法包括治疗由月经性偏头痛或月经前偏头痛引起的一种或多种症状。"月经性偏头痛"是指通常出现在妇女***前大约两天直到妇女***后大约三天结束的偏头痛。在另一实施方案中,月经性偏头痛是指通常出现在妇女***前大约两天直到妇女***最后一天结束的偏头痛。月经性偏头痛可能在***期间任何时间出现或再次出现。"月经前偏头痛"是指通常出现在妇女***前大约七天直到妇女***前大约三天结束的偏头痛。月经前偏头痛可能出现或再次出现在***期间的任何时间。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛的方法包括(i)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛频率的方法,(ii)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛严重程度的方法,(iii)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛持续时间的方法,(iv)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛的方法包括治疗由眼型偏头痛或眼肌麻痹性偏头痛引起的一种或多种症状。"眼型偏头痛"是指通常伴随着明显视觉障碍的偏头痛。"眼肌麻痹性偏头痛"是指与眼部肌肉麻痹有关的偏头痛。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中闪电状偏头痛(fulguratingmigraines)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗闪电状偏头痛的方法包括(i)降低闪电状偏头痛频率的方法,(ii)降低闪电状偏头痛严重程度的方法,(iii)降低闪电状偏头痛持续时间的方法,(iv)降低闪电状偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低闪电状偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低闪电状偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低闪电状偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗闪电状偏头痛的方法包括治疗由闪电状偏头痛引起的一种或多种症状。"闪电状偏头痛"是指其特征在于突然开始并且严重的偏头痛。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中Harris偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗Harris偏头痛的方法包括(i)降低Harris偏头痛频率的方法,(ii)降低Harris偏头痛严重程度的方法,(iii)降低Harris偏头痛持续时间的方法,(iv)降低Harris偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低Harris偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低Harris偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低Harris偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗Harris偏头痛的方法包括治疗由Harris偏头痛引起的一种或多种症状。"Harris偏头痛"还被称作周期性偏头痛神经痛。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中偏瘫性偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗偏瘫性偏头痛的方法包括(i)降低偏瘫性偏头痛频率的方法,(ii)降低偏瘫性偏头痛严重程度的方法,(iii)降低偏瘫性偏头痛持续时间的方法,(iv)降低偏瘫性偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低偏瘫性偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低偏瘫性偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低偏瘫性偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗偏瘫性偏头痛的方法包括治疗由偏瘫性偏头痛引起的一种或多种症状。"偏瘫性偏头痛"是指与短暂性偏瘫有关的偏头痛形式。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中腹型偏头痛(abdominalmigraines)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗腹型偏头痛的方法包括(i)降低腹型偏头痛频率的方法,(ii)降低腹型偏头痛严重程度的方法,(iii)降低腹型偏头痛持续时间的方法,(iv)降低腹型偏头痛频率和严重程度的方法,(v)降低腹型偏头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低腹型偏头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低腹型偏头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗腹型偏头痛的方法包括治疗由腹型偏头痛引起的一种或多种症状。"腹型偏头痛"其特征在于没有明显原因就出现阵发性腹部疼痛。
本发明提供了治疗和/或预防有需要的患者中丛集性头痛(clusterheadaches)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(a)至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的(b);其中(b)是治疗有效量的(i)至少一种胆碱酯酶抑制剂;(ii)至少一种抗偏头痛剂;或(iii)至少一种胆碱酯酶抑制剂和至少一种抗偏头痛剂。治疗丛集性头痛的方法包括(i)降低丛集性头痛频率的方法,(ii)降低丛集性头痛严重程度的方法,(iii)降低丛集性头痛持续时间的方法,(iv)降低丛集性头痛频率和严重程度的方法,(v)降低丛集性头痛频率和持续时间的方法,(vi)降低丛集性头痛严重程度和持续时间的方法,以及(vii)降低丛集性头痛频率、严重程度和持续时间的方法。治疗丛集性头痛的方法包括治疗由丛集性头痛引起的一种或多种症状。"丛集性头痛"也被称作阵发性夜间头痛、偏头痛神经痛、组胺头痛和Horton综合征。丛集性头痛其特征在于通常在入睡后2或3小时内发作的持久性单侧眼眶痛。这种疼痛可能是剧烈和平稳的,同时伴随着流泪、鼻孔阻滞,随后出现鼻漏,有时还会瞳孔缩小、上睑下垂、面红和面颊水肿。
在其它实施方案中,本发明提供了治疗和/或预防恐慌发作(panic attack)和/或恐慌障碍的方法,所述方法包括给药治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的至少一种抗焦虑剂。所述抗焦虑剂可以是本领域任何一种。示例性抗焦虑剂包括苯并二氮杂类、氮螺杂癸二酮类(azaspirodecanediones)或哌嗪衍生物。示例性苯并二氮杂类包括***、阿普***、氯氮、氯硝西泮、氯酸盐(clorazepate)、哈拉西泮、lorpam、奥沙西泮及其衍生物和其可药用盐。示例性氮螺杂癸二酮包括丁螺环酮及其衍生物和其可药用盐。示例性哌嗪衍生物包括双羟萘酸羟嗪和盐酸羟嗪及其衍生物和其可药用盐。所述1,2-二氢吡啶化合物和抗焦虑剂可以是单独给药,也可以以组合物形式给药。
本发明提供了治疗和/或预防急性应急障碍(acute stress disorder)和/或一般性焦虑障碍的方法,所述方法包括给药治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物以及任选的至少一种抗焦虑剂。所述抗焦虑剂可以是本领域任何一种。示例性抗焦虑剂包括苯并二氮杂、氮螺杂癸二酮(azaspirodecanedione)或哌嗪衍生物。示例性苯并二氮杂包括***、阿普***、氯氮、氯硝西泮、氯酸盐、哈拉西泮、lorpam、奥沙西泮及其衍生物和其可药用盐。示例性氮螺杂癸二酮包括丁螺环酮及其衍生物和其可药用盐。示例性哌嗪衍生物包括双羟萘酸羟嗪和羟嗪盐酸盐及其衍生物和其可药用盐。所述1,2-二氢吡啶化合物和抗焦虑剂可以是单独给药,也可以以组合物形式给药。
本发明提供了使患者镇静的方法,所述方法包括给药治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物。在一实施方案中,本发明提供了在手术前使患者镇静的方法,所述方法包括给药治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物。在另一实施方案中,本发明提供了在有需要的患者中用于急性镇静进行手术麻醉的方法,所述方法包括给药治疗有效量的至少一种1,2-二氢吡啶化合物。
所述1,2-二氢吡啶化合物和其它的本发明化合物(例如胆碱酯酶抑制剂、抗偏头痛剂、抗焦虑剂)可以以含有常规无毒性可药用载体、佐剂和载体(视需要)的剂量单位制剂形式通过口服、局部、非肠道(parenteral)、吸入(鼻或口腔)或直肠给药。术语非肠道包括皮下、静脉内、肌内、鞘内、胸骨内注射或输注技术。
本发明1,2-二氢吡啶化合物(例如3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)的日剂量通常为大约30μg-10g,优选100μg-5g,或者在口服给药情形中更优选为100μg-100mg。对于注射给药,日剂量通常为大约30μg-1g,优选100μg-500mg,或者更优选100μg-30mg。化合物每天给药一次,或者每天分成数份给药。当用于剂量的上下文中时,所述重量数目是指1,2-二氢吡啶的重量,不包括其任意盐、抗衡离子和水合物等。因此,为了获得500毫克3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮的等价物,可能需要使用超过500毫克的化合物的可药用盐和/或水合物,这是因为可药用盐和/或水合物具有另外的重量。
本发明所述胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)的日剂量通常为大约0.1毫克-100毫克,优选1毫克-50毫克,更优选5毫克-25毫克。在其它实施方案中,日剂量为10毫克-20毫克;或5毫克-10毫克。化合物每天给药一次,或者每天分成数份给药。当用于剂量的上下文中时,所述重量数目是指本发明所述胆碱酯酶抑制剂的重量,不包括其任意盐、抗衡离子等。因此,为了获得10毫克多奈哌齐的等价物,可能需要使用超过10毫克的多奈哌齐盐酸盐,这是因为盐酸盐具有另外的重量。
本文所述的其它化合物(例如抗偏头痛剂、抗焦虑剂)可以以本领域熟知的剂量给药,参见例如The Physician′s Desk Reference、阐述化合物剂量的专利以及阐述化合物剂量的杂志。
在一实施方案中,给药方式是注射,例如皮下注射、肌内注射、静脉内注射或动脉内注射。注射制剂例如无菌注射用水性或油性混悬剂可以按照现有技术使用适宜的分散或润湿剂、助悬剂(例如甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、***胶、粉状黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯等)、pH调节剂、缓冲剂、增溶剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇(Macrogol)、蓖麻油脂肪酸的乙酯等)和防腐剂制备。无菌注射制剂还可以是在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂,例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受载体和溶剂有水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌的不挥发油通常也被用作溶剂或助悬溶媒。为此,可以使用任何一种温和的不挥发油,包括合成的甘油单或二酯,此外脂肪酸例如油酸也可以用于制备注射剂。这些制剂可以通过本领域已知的方法冻干。
用于口服给药的固体剂型可以包括香口胶(chewing gum)、胶囊剂、片剂、舌下片剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在这类固体剂型中,可以将活性化合物与一种或多种惰性稀释剂混合,例如乳糖或淀粉。在正通实践中,这类剂型还可以含有其它物质,包括润滑剂例如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形中,这些剂型还可以含有缓冲剂。片剂可以使用肠或膜包衣制备,优选膜包衣。
为了制备片剂,可以将化合物与本领域已知的可药用载体混合,例如辅料(vehicle)(例如乳糖、白糖、甘露醇、蔗糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素、硅酸等)、粘合剂(例如水、乙醇、myranol、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(例如干淀粉、海藻酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酰甘油单酯、淀粉、乳糖等)、吸收促进剂(例如季铵碱、十二烷基硫酸钠等)、润湿剂(例如甘油、淀粉等)、润滑剂(例如硬脂酸盐、聚乙二醇等)以及调味剂(例如甜味剂)。片剂可以是常规片剂、模制片剂、薄片等形式。
舌下给药是指在嘴里给药(例如舌下、颊和牙龈之间、舌和口腔顶部之间)。嘴里丰富的血管粘膜内层可以方便化合物向体内给药。
在其它实施方案中,固体剂型可以在可药用载体中包装成颗粒剂或散剂,当这些颗粒剂或散剂脱离包装后,喷散在食物上或者与液体例如水或液体(juice)混合,也可以将这些颗粒剂***胶囊。在该实施方案中,本文所述化合物可以与调味剂或甜味剂混合。包装材料可以是塑料的包衣纸或者防止水或湿度到达颗粒和/或粉末的其它任何材料。
用于口服给药的液体剂型可以包括可药用乳剂、溶液剂、舌下溶液剂、混悬剂和糖浆剂,其中含有本领域常用的惰性稀释剂,例如水。这类组合物还可以含有佐剂,例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。为了制得舌下溶液剂,可以将化合物与各种载体、赋形剂、pH调节剂等混合(例如水、糖、乳酸、乙酸、果糖、葡萄糖、糖精、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、皂土、黄蓍胶、明胶、阿司帕坦、山梨糖醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、人造调味剂和着色剂)。
对于吸入给药,可以将化合物由吹入器、喷雾器或压力包或者用于递送气溶胶(aerosol spray)的其它常规模式递送。压力包可以含义适宜的推进剂。或者,对于吸入给药,可以将化合物以干燥粉末组合物或者液体喷雾剂的形式给药。
用于直肠给药的栓剂可以通过将活性化合物与适宜的无刺激性赋型剂混合制备,例如在室温下为固体、在体温下为液体的可可脂和聚乙二醇。或者,可以制备灌肠剂用于直肠给药本文所述的化合物。
为了向表皮局部给药,可以将化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂或者活性成分的经皮贴剂形式。化合物还可以通过离子电渗疗法或渗透泵给药。软膏剂、霜剂和洗剂可以使用水或油性基质,同时加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂制备。或者,软膏剂、霜剂和洗剂还可以使用水或油基质制备,同时还可以含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或着色剂。对于霜剂或洗剂,化合物可以与一种或多种防腐剂(例如苄醇1%或2%(wt/wt))、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯化水、山梨糖醇溶液混合形成光滑、均匀的霜剂或洗剂。这类局部给药组合物可以含有聚乙二醇400。为了形成软膏剂,可以将化合物与一种或多种防腐剂(例如苄醇2%(wt/wt))、凡士林、乳化蜡和Tenox(II)(例如丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)混合。包扎材料的针织垫或滚例如纱布可以使用上述经皮给药组合物浸泡用于局部施用。
化合物还可以使用经皮***局部应用,例如一种使用本文所述化合物浸透的用树脂交联剂粘连的丙烯酸基质聚合物,然后将其层压成具有不可渗透性的衬垫。例如,化合物可以以经皮贴剂如持续释出经皮贴剂的形式给药。经皮贴剂可以包括任意的常规形式,例如粘着基质、聚合物基质、储库式贴剂、基质或单片(monolithic)类型的层压结构,它们通常由衬垫层、粘合剂、渗透促进剂和/或速率控制膜中的一种或多种组成。经皮贴剂通常具有释放衬里,在使用之前将其除去后,会曝露出粘性物/活性成分。经皮贴剂描述在例如U.S专利号5,262,165、5,948,433、6,010,715和6,071,531中,在此将其全部内容引入作为参考。
本发明提供了将化合物向患者通过鼻给药以治疗本文所述疾病和障碍。"通过鼻给药"或"鼻给药"是指将至少一种化合物与适合穿过患者鼻粘膜吸收的递送体系组合。通常,当与例如口服给药所需要的剂量相比时,通过鼻给药可以需要更低剂量的化合物。
化合物可以以例如鼻喷雾剂、鼻滴剂、鼻混悬剂、鼻凝胶剂、鼻软膏剂、鼻霜剂或鼻粉末剂形式给药。化合物还可以使用鼻棉塞或鼻海绵给药。可以将化合物通过常用体系引入至粘性基底中,例如天然树胶、甲基纤维素和衍生物、丙烯酸聚合物(聚羧乙烯)和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)。在该组合物中,可以加入本领域已知的多种其它赋形剂,例如水、防腐剂、表面活性剂、溶剂、粘合剂、抗氧化剂、缓冲剂、生物粘合剂、粘性增强剂以及调节pH和渗透性的赋形剂。
鼻递送体系可以采取各种形式,包括水性溶液、非水性溶液及其组合物。水性溶液包括例如水性凝胶剂、水性混悬剂、水性脂质分散体、水性乳剂、水性微乳剂及其组合物。非水性溶液包括例如例如非水性凝胶剂、非水性混悬剂、非水性脂质分散体、非水性乳剂、非水性微乳剂及其组合物。
在其它实施方案中,鼻递送体系可以是粉末制剂。粉末制剂(powderformulation)包括例如粉末混合物、粉末微球、包衣粉末微球、脂质分散体、及其组合物。优选粉末制剂是粉末微球。粉末微球优选由选自淀粉、甲基纤维素、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇海藻酸酯、***胶、壳聚糖以及其中两种或多种的混合物中的各种多糖和纤维素形成。
在某些实施方案中,向鼻粘膜递送的水性和/或非水性溶液的小滴或粉末的粒径可以为例如大约0.1微米至大约100微米,大约1微米至大约70微米;大约5微米至大约50微米;大约10微米至大约20微米。上述粒径可以使用本领域已知的适合容器或计量装置获得。示例性装置包括其中通过活塞运动实现递送的机械泵;其中通过向容器中手动泵入空气实现递送的压缩其它装置;其中通过在密闭容器中控制释出压缩气体实现递送的压缩气体(例如氮气)技术;其中将低沸点液体烃(例如丁烷)蒸发产生气压并压迫组合物通过计量阀门的液化推进技术等。粉末可以以例如置于随后放置在吸入或吹入装置中的胶囊中的形式给药。使针刺过胶囊从而在胶囊的顶部和底部制得小孔,然后输送空气来向外吹出粉末颗粒。粉末制剂还可以以惰性气体的喷雾(jet-spray)形式或者悬浮于液体有机流体中的形式给药。
在一实施方案中,本发明提供了通过鼻给药的药物组合物,其中含有至少一种化合物,所述化合物分散于提高化合物的溶解性的鼻递送体系中。提高溶解性的鼻递送体系可以包括下面的一种或其组合物:(i)二醇衍生物(例如丙二醇、聚乙二醇或其混合物);(ii)糖醇(例如甘露醇、木糖醇或其混合物);(iii)甘油;(iv)二醇衍生物(例如丙二醇、聚乙二醇或其混合物)和甘油;(v)抗坏血酸和水;(vi)抗坏血酸钠和水;或者(vii)偏亚硫酸钠和水。
在另一实施方案中,本发明提供了通过鼻给药的药物组合物,其中含有至少一种本文所述的化合物和鼻递送体系,其中鼻递送体系含有至少一种维持本文所述化合物pH的缓冲剂、至少一种可药用增稠剂和至少一种保湿剂(humectant)。鼻递送体系可以任选进一步含有表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、生物粘合剂、pH调节剂、等渗剂、增溶剂和/或其它可药用赋形剂。本文所述化合物可以任选分散于能够提高其溶解性的鼻递送体系中。
在另一实施方案中,本发明提供了通过鼻给药的药物组合物,其中含有至少一种本文所述的化合物和鼻递送体系,其中鼻递送体系含有至少一种增溶剂、至少一种可药用增稠剂和至少一种保湿剂。鼻递送体系可以任选进一步含有缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、生物粘合剂和/或其它可药用赋形剂。本文所述化合物可以任选分散于能够提高其溶解性的鼻递送体系中。
在另一实施方案中,本发明提供了通过鼻给药的药物组合物,其中含有至少一种本文所述的化合物和鼻递送体系,其中鼻递送体系含有至少一种维持化合物pH的缓冲剂、至少一种可药用增稠剂、至少一种保湿剂和至少一种表面活性剂。鼻递送体系可以任选进一步含有pH调节剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、生物粘合剂和/或其它可药用赋形剂。本文所述化合物可以任选分散于能够提高其溶解性的鼻递送体系中。
在又一实施方案中,本发明提供了通过鼻给药的药物组合物,其中含有至少一种本文所述的化合物和鼻递送体系,其中鼻递送体系含有至少一种可药用增稠剂、至少一种保湿剂、至少一种表面活性剂和至少一种增溶剂。鼻递送体系可以任选进一步含有缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、生物粘合剂和/或其它可药用赋形剂。化合物可以任选分散于能够提高其溶解性的鼻递送体系中。
在又一实施方案中,本发明提供了通过鼻给药的药物组合物,其中含有至少一种本文所述的化合物和鼻递送体系,其中鼻递送体系含有至少一种维持化合物pH的缓冲剂、至少一种可药用增稠剂、至少一种保湿剂、至少一种表面活性剂和至少一种增溶剂。鼻递送体系可以任选进一步含有缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、生物粘合剂和/或其它可药用赋形剂。本文所述化合物可以任选分散于能够提高其溶解性的鼻递送体系中。
选择具有可以使通过鼻粘膜的1,2-二氢吡啶化合物的吸收最大化pH的缓冲剂。缓冲剂的特定pH可以随特定的鼻递送制剂以及所选择的具体化合物改变而改变。适合用于本发明的缓冲剂包括乙酸盐(例如乙酸钠)、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠二水合物)、邻苯二甲酸盐、硼酸盐、醇溶蛋白、三乙醇胺、碳酸盐、磷酸盐(例如磷酸二氢钾、磷酸二钠)以及其中的两种或多种的混合物。
组合物的pH可以维持在大约3.0至大约10.0。具有pH小于大约3.0或者大于大约10.0的组合物可以增加刺激患者鼻粘膜的可能性。另外,优选组合物的pH维持在大约3.0至大约9.0。对于非水性鼻制剂而言,可以选择缓冲剂的适宜形式使得当该制剂被递送入哺乳动物的鼻腔时,在与例如鼻粘膜接触后可以获得所选择的pH范围。
用于本发明组合物中的增溶剂可以是本领域已知的任何一种,例如羧酸及其盐。示例性羧酸盐包括乙酸盐、葡萄糖酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或者其中的两种或多种的混合物。
本发明组合物的粘度可以使用可药用增稠剂维持在所希望的水平。例如,粘度可以至少1000cps;大约1000至大约10,000cps;大约2000cps至大约6500cps;或者大约2500cps至大约5000cps。可以用于本发明中的增稠剂包括例如甲基纤维素、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、***胶、壳聚糖以及其中的两种或多种的混合物。增稠剂的浓度取决于所选择的药物和所希望的粘度。这类增稠剂还可以用于粉末制剂中。
通过鼻给药的组合物还可以含有保湿剂以减轻或防止粘膜干燥,从而防止对粘膜的刺激。可以使用的适宜保湿剂包括例如山梨糖醇、矿物油、植物油和甘油;安慰剂(soothing agent);膜调节剂;甜味剂以及其中的两种或多种的混合物。保湿剂的浓度取决于所选择的药物。在一实施方案中,保湿剂可以以占组合物大约0.01%至大约20%重量的浓度范围出现在鼻递送体系中。
在其它实施方案中,鼻递送体系可以进一步含有促进化合物吸收的表面活性剂。适宜的表面活性剂包括非离子、阳离子和阴离子表面活性剂。示例性表面活性剂包括油酸、脂肪酸的聚氧乙烯衍生物、山梨糖醇酐的部分酯,例如Tweens(例如Tween 80、Tween 40、Tween 20)、Spans(例如Span 40、Span 80、Span 20)、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、fusieates、胆汁盐、辛苯聚醇以及其中的两种或多种的混合物。示例性阳离子表面活性剂包括具有一种或多种下述官能基团的长链烃的盐(例如C6-30或C10-20):羧酸盐、磺酸盐和硫酸盐。优选具有硫酸盐官能基团的长链烃的盐,例如十六十八烷基硫酸钠(sodium cetostearyl sulfate)、十二烷基硫酸钠和十四烷基硫酸钠。特别优选的阴离子表面活性剂是月桂基硫酸钠(即十二烷基硫酸钠)。表面活性剂可以以大约0.001%至大约50%重量,例如大约0.001%至大约20%重量的含量存在。
本发明药物组合物可以进一步含有等渗剂,例如氯化钠、右旋糖、硼酸、酒石酸钠或者其它无机或有机溶质。
本发明的鼻药物组合物可以任选组合pH调节剂使用。示例性pH调节剂包括硫酸、氢氧化钠、盐酸等。
为了延长贮存期限,可以向通过鼻给药的组合物中加入防腐剂。可以使用的适宜防腐剂包括苄醇、对羟苯甲酸酯、柳硫汞、三氯叔丁醇、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)或者其中的两种或多种的混合物。优选使用苯扎氯铵。通常防腐剂以至多大约2重量%的浓度存在。然而,防腐剂的精确浓度取决于预期用途,这可以由本领域技术人员方便地加以确认。
可以加入延长贮存期限的其它成分,例如抗氧化剂。抗氧化剂的某些实例包括偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸基棕榈酸酯等。通常抗氧化剂以占总组合物大约0.001%至大约5%重量的浓度存在于组合物中。
鼻递送体系可以按照描述在例如U.S专利号6,451,848、6,436,950和5,874,450及WO 00/00199中的方法制备,在此将其全部内容引入作为参考。
实施例
下面的实施例仅仅是用于示例性说明本发明的目的,而并不意味着对本发明主旨或范围构成限制。
实施例1
抗偏头痛剂通常使用角叉菜胶诱导的热痛觉过敏模型评价(Bingham等人,Experimental Neurology,167:65-73(2001);Daher等人,Life Sciences,76:2349-2359(2005))。化合物A(即3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮)对热痛觉过敏的抗偏头痛特性在下面的大鼠角叉菜胶诱导的炎性疼痛模型中评价。
实验使用雄性Wistar大鼠(5/组)。使用TAIL FLICK 7360(Ugo Basile,Italy)测定大鼠两只后爪的避开热有害性刺激的退缩潜伏期。将1%角叉菜胶注射入大鼠的右后爪足底。在角叉菜胶注射2小时后,向大鼠口服给药3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮或溶媒。在给药1、3和5小时后测定热刺激大鼠两只后爪的退缩潜伏期。
如图1所示,大鼠注射角叉菜胶的右后爪的退缩潜伏期有所缩短。如图2所示,大鼠左后爪的退缩潜伏期没有变化。结果表明,角叉菜胶在注射后爪中引起了炎性痛觉过敏反应,而在大鼠对侧后爪中没有引起痛觉过敏反应。在整个实验期间观察了角叉菜胶的作用。
图1还表明,3和6mg/kg的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮在给药1小时后抑制了所诱导的痛觉过敏,在给药3和5小时后效果下降。图2还表明,3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮没有改变大鼠对侧后爪的潜伏期,因此这说明3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮没有影响运动功能。上述动物模型结果预期了3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮可以治疗人的偏头痛和头痛。
实施例2
为了评价3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物在偏头痛预防和治疗中的效果和安全性,进行了随机双盲的安慰剂-对照、多中心平行组研究。
主要效力端点是评价23-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物在减轻偏头痛方面的效果,这是基于该化合物在治疗期间相对于基线期而言对每28天内偏头痛期出现频率的改变。将偏头痛期定义为偏头痛发作、结束或者在24小时内复发。如果偏头痛持续长于24小时,则认为是新的偏头痛期。
本研究的第二个目标在于评价23-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物在偏头痛患者中的安全性和耐受性;表征3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物在患者群中的药代动力学;确定3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物血浆浓度-应答关系;以及评价偏头痛严重程度的变化。第二效力是根据相对于1期而言一种或多种下述指标的降低来确定的:(a)在28天偏头痛期频率方面,降低至少50%的患者比例;(b)在3期期间每28天偏头痛期频率的变化;(c)偏头痛发作频率的变化;(d)每28天症状复原治疗所需天数的变化;(e)每28内出现偏头痛的总天数;(f)偏头痛发作的严重程度的变化;(g)偏头痛发作持续时间的变化;(h)患者的总体印象改变(Global Impression of Change)变化;以及(i)偏头痛失能评估(Migraine Disability Assessment(MIDAS))调查表评分的变化。
对于血浆浓度研究,通过建立群体药动学模型(计算了CMinSS、CMAXSS和AUC0-TauSS。还测定了适宜个体的药代动力学参数的后验估计。还评价了患者之间和访问者之间这些参数的变化。对接触-反应(每28天内偏头痛频率降低)关系的研究使用混合效应模型进行。
安全性通过不良事件的发生率以及物理学和神经学检查、生命体征、临床实验室测试、体重和心电图结果评价。
本研究为14周预期的随机双盲、安慰剂-对照多中心平行组研究,具有4周基线期以及研究结束时的4周单盲安慰剂安全期。本研究具有下述各期。1期是4周基线期,在该期间偏头痛频率的预期确定借助患者的偏头痛日记来确定。2期为至多1-10周的逐步增加剂量期,该期间由0.5-2.0mg/天的剂量开始,每天晚间给药一次。1-5周后,剂量升高至1.0-2.0mg/天,再1-5周后剂量升高至1.5-4.0mg/天。出现不能忍受的不良事件的患者服用降低一个剂量级的剂量。在该期期间,获得血液样本以测定血浆浓度。在2期,每隔2周进行一次临床访问。3期为4-12周的维持期,此间剂量由2期过程中服用的最后一个剂量不再发生变化。在每次访问时获得血浆浓度样本。在3期过程中,每隔4周进行一次临床访问。4期为4周,此间所有患者以单盲方式服用安慰剂。继续记录患者的偏头痛频率和特征。在3期结束后大约4周进行最后一次访问,同时获得血浆浓度样本。
患者是否合格按照Informed Consent的信号在筛选过程中确定。筛选评价包括病史、综合性物理学和神经学测验、生命体征、12-导联ECG、临床实验室测试、尿药筛选、竞争筛选(rival screen)以及MIDAS的给药。在筛选访问者的过程中,适合的患者被指导使用电子日记并被希望以每天为单位记录下偏头痛的出现和其它研究相关信息。此时,患者进入1期。
在成功进入1期并被证实符合所包括的所有标准且无排斥标准之后,允许患者开始本研究。出现少于4次或多于12次偏头痛、不能充分完成电子日记或者在1期不能顺从实验步骤的患者不被随机化。
随机患者作为具有任意种族的18-65岁大的男性或女性,其偏头痛历史(根据the Headache Classification Committee of the International HeadacheSociety(HIS,2004指南),有或没有先兆)为至少12个月且在50岁前发作,在筛选和1期之前3个月期间每个月出现4-12次偏头痛发作。患者的体重指数(BMI)在筛选时应该为19-40kg/m2(包括端值)。
在180名患者被募集进入本研究之后,以1:1的比例随机分组,安慰剂组90名患者,90名患者服用3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物。预期164患者将完成研究。本研究在美国的大约25个调查点进行。
在此将本文中引用的每篇专利、专利申请和出版物的全部内容引入作为参考。
本领域技术人员应该理解,只要不偏离附录权利要求书的主旨或范围,可以对本发明进行各种变型。
Claims (38)
1.在需要治疗偏头痛的患者中治疗偏头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮或者其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物。
2.权利要求1的方法,其中3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮的所述治疗有效量为30μg-10g。
3.权利要求1的方法,其中3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮的所述治疗有效量为100μg-100mg。
4.权利要求1的方法,其中所述偏头痛有或没有先兆。
5.权利要求1的方法,其中所述治疗偏头痛的方法包括治疗一种或多种选自眩晕、恶心、呕吐、疲劳、先兆、畏光和恐响中的偏头痛症状的方法。
6.权利要求1的方法,其中所述偏头痛是典型偏头痛、普通型偏头痛、偏头痛型脑梗死、月经性偏头痛、月经前偏头痛、眼型偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、闪电状偏头痛、Harris偏头痛或偏瘫性偏头痛。
7.权利要求1的方法,其中所述方法用于慢性治疗或急性治疗。
8.权利要求7的方法,其中所述偏头痛是发作性的或慢性的。
9.在有需要治疗头痛的患者中治疗头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物或者其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物:
其中:
Q是NH、O或S;
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基或-X-A;
X是单键、任选被取代的C1-6亚烷基、任选被取代的C2-6亚烯基、任选被取代的C2-6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16)-;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
m、n、p和q各自独立地是整数0、1或2;
A是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基、任选被取代的5-至14-元非芳香杂环、任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-至14-元芳香杂环;条件是R1、R2、R3、R4和R5中的3个基团是-X-A;以及R1、R2、R3、R4和R5中的其余2个基团独立地是氢、卤素或C1-6烷基。
10.权利要求9的方法,其中所述头痛是原发性头痛或继发性头痛。
11.权利要求10的方法,其中所述原发性头痛是偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、突发性偏头痛、因结膜充血和撕裂而发作的短时间持续性单侧神经痛样头痛、三叉神经自发性头痛、刺痛性头痛、咳嗽性头痛、用力所致头痛、与***活动有关的头痛、催眠性头痛、霹雳性头痛、连续性偏头痛或新生的每天持续性头痛。
12.权利要求10的方法,其中所述继发性头痛是归因于头和/或颈创伤的头痛;归因于颅和/或颈血管障碍的头痛;归因于非血管性颅内障碍的头痛;归因于一种或多种药物的头痛;归因于一种或多种药物停药的头痛;归因于感染的头痛;归因于体内稳态失衡的头痛;归因于面部结构和/或颅结构障碍的头痛或;或者归因于精神障碍的头痛。
13.权利要求9的方法,其中所述头痛是偏头痛。
14.权利要求13的方法,其中所述偏头痛有或没有先兆。
15.权利要求13的方法,其中所述治疗偏头痛的方法包括治疗一种或多种选自眩晕、恶心、呕吐、疲劳、先兆、畏光和恐响中的偏头痛症状的方法。
16.权利要求13的方法,其中所述偏头痛是典型偏头痛、普通型偏头痛、偏头痛型脑梗死、月经性偏头痛、月经前偏头痛、眼型偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、闪电状偏头痛、Harris偏头痛或偏瘫性偏头痛。
17.权利要求13的方法,其中所述方法用于慢性治疗或急性治疗。
18.权利要求13的方法,其中所述偏头痛是发作性的或慢性偏头痛。
19.权利要求9的方法,其中所述治疗有效量为30μg-10g。
20.权利要求9的方法,所述方法还包括给药治疗有效量的:(i)胆碱酯酶抑制剂;(ii)抗偏头痛剂;或(iii)胆碱酯酶抑制剂和抗偏头痛剂。
21.在有需要治疗头痛的患者中治疗头痛的方法,所述方法包括给药治疗有效量的:(i)式(III)化合物或者其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物;和(ii)式(VI)化合物或者其可药用盐;其中式(III)化合物是:
其中
X1、X2和X3各自独立地是单键、任选被取代的C1-6亚烷基、任选被取代的C2-6亚烯基、任选被取代的C2-6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16);
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基氧基;
m、n、p和q各自独立地是整数0、1或2;
A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基、任选被取代的5-至14-元非芳香杂环、任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-14-元芳香杂环;以及
R17和R18各自独立地是氢、卤素或C1-6烷基;以及
其中式(VI)化合物是:
其中
r是整数1-10;
每个R22独立地是氢或甲基;
K是苯烷基或在苯基上具有取代基的苯烷基;
每个S独立地是氢、C1-6低级烷基或C1-6低级烷氧基;
t是整数1-4;
q是整数1-3;
条件是(S)t可以是与苯基上两个相邻碳原子相连的亚甲二氧基或亚乙二氧基。
22.权利要求21的方法,其中式(III)化合物是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮或者其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物。
23.权利要求21的方法,其中式(III)化合物以30μg-10g的用量给药。
24.权利要求21的方法,其中式(VI)化合物是多奈哌齐或其可药用盐。
25.权利要求21的方法,其中式(VI)化合物以1mg-50mg的用量给药。
26.权利要求21的方法,其中所述头痛是偏头痛。
27.权利要求26的方法,其中所述偏头痛有或没有先兆。
28.权利要求26的方法,其中所述治疗偏头痛的方法包括治疗一种或多种选自眩晕、恶心、呕吐、疲劳、先兆、畏光和恐响中的偏头痛症状的方法。
29.权利要求26的方法,其中所述偏头痛是典型偏头痛、普通型偏头痛、偏头痛型脑梗死、月经性偏头痛、月经前偏头痛、眼型偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、闪电状偏头痛、Harris偏头痛或偏瘫性偏头痛。
30.权利要求26的方法,其中所述方法用于慢性治疗或急性治疗。
31.权利要求26的方法,其中所述偏头痛是发作性的或慢性偏头痛。
32.权利要求21的方法,其中将式(III)化合物、其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物;以及式(VI)化合物或者其可药用盐单独向患者给药。
33.权利要求21的方法,其中将式(III)化合物、其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物;以及式(VI)化合物或者其可药用盐以药物组合物形式向患者给药。
34.药物组合物,其中含有治疗有效量的:(i)式(III)化合物、其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物;以及(ii)式(VI)化合物或者其可药用盐;其中式(III)化合物是
其中
X1、X2和X3各自独立地是单键、任选被取代的C1-6亚烷基、任选被取代的C2-6亚烯基、任选被取代的C2-6亚炔基、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-N(R6)-、-N(R7)-CO-、-CO-N(R8)-、-N(R9)-CH2-、-CH2-N(R10)-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-N(R11)-S(O)m-、-S(O)n-N(R12)-、-CH2-S(O)p-、-S(O)q-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-N(R13)-CO-N(R14)-或-N(R15)-CS-N(R16);
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-6烷基氧基;
m、n、p和q各自独立地是整数0、1或2;
A1、A2和A3各自独立地是任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C3-8环烯基、任选被取代的5-至14-元非芳香杂环、任选被取代的C6-14芳香烃环或任选被取代的5-14-元芳香杂环;以及
R17和R18各自独立地是氢、卤素或C1-6烷基;以及
其中式(VI)化合物是:
其中
r是整数1-10;
每个R23独立地是氢或甲基;
K是苯烷基或在苯基上具有取代基的苯烷基;
每个S独立地是氢、C1-6低级烷基或C1-6低级烷氧基;
t是整数1-4;
q是整数1-3;
条件是(S)t可以是与苯基上两个相邻碳原子相连的亚甲二氧基或亚乙二氧基。
35.权利要求34的组合物,其中式(III)化合物是3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮、其可药用盐、其水合物或其可药用盐的水合物。
36.权利要求34的组合物,其中式(III)化合物以30μg-10g的用量存在。
37.权利要求34的组合物,其中式(VI)化合物是多奈哌齐或其可药用盐。
38.权利要求34的组合物,其中式(VI)化合物以1mg-50mg的用量存在。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090819 |