CN101508774A - 支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种化工技术领域的支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,包括如下步骤:将二官能度单体溶于水、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中形成溶液,其中二官能度单体的重量百分比为9.7103%~37.471%,水的重量百分比为0~89.4214%,余量为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜;在氮气或者惰性气体的保护下,将三官能度单体加入到步骤一所得的溶液中,其中三官能度单体与二官能度单体的摩尔比为1∶1,水浴;将步骤二水浴后的溶液冷却、蒸干后透析,或者将溶液浓缩后沉淀,然后真空干燥,最后得到阳离子超支化聚合物。本发明的方法可制备支化结构可控、低细胞毒性的超支化阳离子聚合物,本发明的方法更为简便、结构更容易控制,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工技术领域的制备方法,具体是一种支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法。
背景技术
目前,基因转染采用的载体主要有病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体高效但安全性差,因此近年来包括阳离子脂质体、阳离子聚合物和纳米粒子等在内的非病毒载体得到越来越广泛的关注。其中,阳离子聚合物具有低免疫原性、低毒性、基因载荷量大、靶向性强、合成简便、结构可控、易于修饰、储存稳定等优点。基于分子设计,人们已经成功合成了线形、支化、超支化和树枝状等结构的阳离子聚合物基因载体。超支化阳离子聚合物具有高度支化的三维网络结构,分子末端带有大量官能团,溶解性能良好且合成过程简单。与线性阳离子聚合物相比,超支化阳离子聚合物能更为有效地压缩DNA;另一方面,超支化阳离子聚合物毒性比结构完美的树状大分子低,且转染效率高。可见,分子支化拓扑结构的可控合成对制备安全、高效、稳定的基因转染载体具有重要意义。
经对现有技术的文献检索发现,Fréchet等人在《Science》(科学,1995年,第269卷,1080-1083页)及Yan等人在《Macromolecular Rapid Communications》(大分子快讯,2000年,第21卷,557-561页)报道了改变催化剂和单体的加料比,分别得到了线形和高度支化聚合物;Yan等人在《Macromolecules》(大分子,2003年,第36卷,9667-9669页)报道了通过改变反应温度方便地实现3-乙基-3-羟甲基环氧丁烷阳离子开环聚合的支化控制,而Hong等人在《Journal of theAmerican Chemical Society》(美国化学学会杂志,2007年,第129卷,5354-5355页)报道了通过改变温度分别得到一系列支化结构不同的阳离子聚合物;Yan等人还在《Macromolecules》(大分子,2001年,第34卷,156-161页)上报道了通过改变线形单体和支化单体的加料比来调节阳离子聚合产物的支化结构;Zhu等人在《Angewandte Chemie International Edition》(德国应用化学,2006年,第45卷,87-90页)和《Macromolecules》(大分子,2008年,第41卷,465-470页)上报道了在聚合反应体系中引入超分子相互作用,通过改变超分子主体的含量来调控超支化阳离子聚合产物的支化结构。尽管目前已经可以利用各种聚合方法和合成技巧来巧妙地控制聚合产物的支化结构,但这些方法或多或少存在合成繁琐、适用面不广、成本较高、难以用于制备阳离子聚合物等缺点。如果能有效控制超支化阳离子聚合物的支化程度,就可以深入研究结构与转染性能之间的相互关系,从而为超支化阳离子聚合物基因载体在基因转染中的应用创造有利条件。因此,寻求新颖、高效、便捷的控制阳离子聚合产物支化结构的合成方法仍是基因转染载体制备的重要方向。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法。本发明的方法可制备支化结构可控、低细胞毒性的超支化阳离子聚合物,本发明的方法更为简便、结构更容易控制,适于工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的,本发明涉及一种支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,包括如下步骤:
步骤一,将二官能度单体溶于水、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中形成溶液,其中二官能度单体的重量百分比为9.7103%~37.471%,水的重量百分比为0~89.4214%,余量为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜;
步骤二,在氮气或者惰性气体的保护下,将三官能度单体加入到步骤一所得的溶液中,其中三官能度单体与二官能度单体的摩尔比为1:1,水浴;
步骤三,将步骤二水浴后的溶液冷却、蒸干后透析,或者将溶液浓缩后沉淀,然后真空干燥,最后得到阳离子超支化聚合物。
步骤一中,所述二官能度单体选自双烯类单体、双丙烯酰胺类单体、双丙烯酸酯类单体或者二乙烯基醚类单体中的任一种单体。
步骤二中,所述三官能度单体选自氨乙基哌嗪、N-乙基乙二胺、N-甲基-1,3-丙二胺。
步骤二中,所述水浴的温度为40℃~60℃。
步骤二中,所述水浴的时间为36~240小时。
步骤三中,所述沉淀,使用的沉淀剂为丙酮。
本发明利用反应物不同官能团的反应活性差异,辅以温度控制,通过简单调节溶剂的配比,合成具有不同支化结构的超支化阳离子聚合产物,本发明制备的超支化聚合物可作为DNA的载体,实现基因的有效转染。
本发明具有的有益效果:与现有控制聚合物支化结构的各种方法相比较,本发明的方法可制备支化结构可控、低细胞毒性的超支化阳离子聚合物,本发明的方法更为简便、结构更容易控制,适于工业化生产。
附图说明
图1为以水和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,二乙烯基砜和氨乙基哌嗪反应合成的超支化聚砜胺(PSA)支化度曲线图;
图2为以水和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺和氨乙基哌嗪在60℃下反应合成的聚酰胺胺(PMMA)的支化度曲线图;
图3为以水和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺和氨乙基哌嗪在60℃下反应得到的聚酰胺胺的紫外吸收图;
图4为以水和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺和氨乙基哌嗪反应合成的聚酰胺胺和绿色荧光蛋白复合的电泳照片;
图5为图2中所述聚酰胺胺系列中B作为基因载体转染绿色荧光蛋白后荧光显微镜照片;
图6为以水和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺和氨乙基哌嗪反应合成的聚酰胺胺用MTT法测得细胞相对存活率图。
具体实施方式
以下实例将结合附图对本发明作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
步骤一,在50毫升的反应瓶中加入1.182克二乙烯基砜,加入8毫升水和2毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺)使之完全溶解;
步骤二,密封步骤一中的反应瓶,通氮气保护后,用注射器或恒压分液漏斗向反应瓶中滴加1.292克氨乙基哌嗪,60℃水浴,搅拌反应120小时;
步骤三,冷却,将溶液减压蒸干,透析,真空干燥,得到聚砜胺。
改变水与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的比例,可制备一系列超支化聚砜胺。如图1所示,图中,A、B、C、D、E、F、G、H、I、J十个点分别代表当水在水与DMF总体积中所占的比例为100%、80%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、0%时所制备的聚砜胺的支化度值;本实施例所得到的产物的支化度见图1中B点。
实施例2
步骤一,在25毫升的反应瓶中加入0.771克N,N-亚甲基双丙烯酰胺,加入3毫升水和2毫升DMF使之充分溶解;
步骤二,密封步骤一中的反应瓶,通氮气保护后,用注射器或恒压分液漏斗向反应瓶中滴加0.646克氨乙基哌嗪,60℃水浴,搅拌反应36小时;
步骤三,冷却,将溶液浓缩后,用丙酮进行沉淀,将沉淀产物溶解后再次用丙酮沉淀,重复上述过程1~2次,真空干燥,得到聚酰胺胺。
改变水与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的比例,可制备一系列超支化聚砜胺。如图2所示,图中,A、B、C、D、E、F六个点分别代表当水在水与DMF总体积中所占的比例为100%、80%、60%、50%、20%、0%时所制备的聚砜胺的支化度值。本实施例所得到的产物的支化度见图2中C点;图2中,A、C、D、F所代表的制备的超支化聚酰胺的紫外吸收如图3中(a)、(b)、(c)、(d)四条曲线所示;图2中A、B、C、D、E、F所代表的制备的超支化聚酰胺与绿色荧光蛋白复合的电泳照片如图4所示,图4中,N:P ratio为超支化聚酰胺胺中总氮元素含量与绿色荧光蛋白中总磷元素含量的摩尔比;图2中B所代表的制备的超支化聚酰胺作为基因载体转染绿色荧光蛋白后荧光显微镜照片如图5所示,图5中(a)图为可见光源,(b)图为荧光光源;图2中A、B、C、D、E、F所代表的制备的超支化聚酰胺的细胞毒性实验结果如图6所示,图6中对照体系为阳离子聚合物基因载体研究中普遍采用的商业化的聚乙烯亚胺(PEI),分子量为25K,支化度为3%左右。
实施例3
步骤一,在50毫升的反应瓶中加入1.182克二乙烯基砜,加入10毫升DMSO(二甲基亚砜)使之完全溶解;
步骤二,密封步骤一中的反应瓶,通氩气保护后,用注射器或恒压分液漏斗向反应瓶中滴加1.292克氨乙基哌嗪,40℃水浴,搅拌反应144小时;
步骤三,冷却,将溶液蒸干,透析,真空干燥,得到聚砜胺。
本实施例所得到的产物的支化度为0.113。
Claims (6)
1、一种支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一,将二官能度单体溶于水、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中形成溶液,其中二官能度单体的重量百分比为9.7103%~37.471%,水的重量百分比为0~89.4214%,余量为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜;
步骤二,在氮气或者惰性气体的保护下,将三官能度单体加入到步骤一所得的溶液中,其中三官能度单体与二官能度单体的摩尔比为1:1,水浴;
步骤三,将步骤二水浴后的溶液冷却、蒸干后透析,或者将溶液浓缩后沉淀,然后真空干燥,最后得到阳离子超支化聚合物。
2、根据权利要求1所述的支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,其特征是,步骤一中,所述二官能度单体选自双烯类单体、双丙烯酰胺类单体、双丙烯酸酯类单体或者二乙烯基醚类单体中的任一种单体。
3、根据权利要求1所述的支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,其特征是,步骤二中,所述三官能度单体选自氨乙基哌嗪、N-乙基乙二胺、N-甲基-1,3-丙二胺。
4、根据权利要求1所述的支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,其特征是,步骤二中,所述水浴的温度为40℃~60℃。
5、根据权利要求1所述的支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,其特征是,步骤二中,所述水浴的时间为36~240小时。
6、根据权利要求1所述的支化结构可控的阳离子超支化聚合物的制备方法,其特征是,步骤三中,所述沉淀,使用的沉淀剂为丙酮。
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