CN101495483A - 异奎宁环衍生物和使用了该异奎宁环衍生物的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法 - Google Patents

Abstract

本发明提供可以容易地合成奥塞米韦、其类似体的异奎宁环衍生物。具体来说，本发明提供由式(1)或与其具有镜像关系的结构表示的异奎宁环衍生物(式(1)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，X是卤素)。

Description

异奎宁环衍生物和使用了该异奎宁环衍生物的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法

技术领域

本发明涉及异奎宁环衍生物和使用了该异奎宁环衍生物的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法。

背景技术

一直以来，1-环己烯-1-羧酸衍生物、特别是奥塞米韦(Oseltamivir)((3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙基酯)及其盐是病毒神经氨酸酶的强力的阻害剂，作为流感的特效药受到关注。该奥塞米韦例如专利文献1所记载的那样，通过将(-)-奎尼酸、(-)-莽草酸作为起始原料，经过多阶段的工序来合成。另外，使用与其不同的起始原料来合成奥塞米韦的方法公开在非专利文献1、2中。

专利文献1：国际专利公开98/07685号

非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，2006，vol128，p6310-6311

非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.，2006，vol128，p6312-6313

发明内容

但是，专利文献1中公开的奥塞米韦的合成方法中，起始原料是不容易获得的天然物，因此不能说适合大量生产。另外，非专利文献1，2的合成方法，从不使用天然物作为起始原料的观点出发，可以说比专利文献1优异，但是由于使用昂贵的试药、很难操作的试药，因此不能说一定适合大量生产。另外，代替奥塞米韦的新的1-环己烯-1-羧酸衍生物的合成，从开发安全性更高、活性更高的医药的方面出发是重要的，其中调节能够廉价地提供与获得这样的新的医药相应的合成中间体的环境是必要的。

本发明鉴于上述课题，其目的之一是提供能够容易地合成1-环己烯-1-羧酸衍生物的异奎宁环衍生物。另外，提供1-环己烯-1-羧酸衍生物的新的制法，也是目的之一。

为了实现上述目的的至少一个，本发明者对使用奥塞米韦的逆合成的方法的合成路线进行了探索，结果考虑到某种异奎宁环衍生物有可能对奥塞米韦、其类似体的合成是有用的，因此实际地合成了该异奎宁环衍生物，发现使用该异奎宁环衍生物可以获得奥塞米韦，从而完成了本发明。

即，本发明的异奎宁环衍生物，是下述化1的式(1)或与其具有镜像关系的结构所表示的化合物、下述化2的式(2)或与其具有镜像关系的结构所表示的化合物、或下述化3的式(3)或与其具有镜像关系的结构所表示的化合物。这些异奎宁环衍生物，可以作为用于合成1-环己烯-1-羧酸衍生物(例如奥塞米韦)的中间体被利用。另外，由于可以将廉价的吡啶作为起始原料，因此适合大量合成。

【化1】

(式(1)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，X是卤素)

【化2】

(式(2)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，R⁷是羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取代基的羟基氨基，X是卤素)

【化3】

(式(3)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，R⁷是羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取代基的羟基氨基，Z是-CH₂-或-C(＝O)-)

另外，在本说明书中，在下述中，只要没有特别的限定，在记作“式(1)”的情况下，意味着除了式(1)的结构之外还包括式(1)的镜像关系的结构。对式(2)、(3)等，也是同样的。

本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法可以包括下述工序，

(a1)：将式(2)所示的异奎宁环衍生物的-OH保护或变换为离去基后，将-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b2)：将上述工序(a1)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子和β位的X脱离，形成不饱和键的工序。

另外，本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，可以包括下述工序，即，将式(2)所示的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子与β位的X脱离，形成不饱和键的工序。此时，在将式(2)所示的异奎宁环衍生物的-OH基保护或取代成离去基后，切断该异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键。

进而，本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法还可以包括：

(a2)将式(3)所示的异奎宁环衍生物(其中Z为-C(＝O)-)的-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b2)将上述工序(a2)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，伴随环氧的开环，在形成了该内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键的工序。

进而，另外，本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法可以包括下述工序，即，将式(3)所示的异奎宁环衍生物(其中Z是-C(＝O)-)的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，伴随环氧的开环，在形成了该内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键的工序。

具体实施方式

在本发明的式(1)～(3)所示的异奎宁环衍生物中，A可以是氮原子的保护基，可以列举出例如烷氧基羰基。作为烷氧基羰基的具体例，可以列举出苄基氧基羰基(Cbz)基、叔丁氧基羰基(Boc)基、8，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基、叔戊基氧基羰基(Aoc)基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-氯-苄基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯基氧基羰基等。另外，作为烷氧基羰基以外的保护基，可以列举出苯磺酰基、甲磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲酰基和具有取代基的这些基团等。

在本发明的式(1)～(3)所示的异奎宁环衍生物中，作为R¹～R⁶可以采用的无取代烷基，可以列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等的链状烷基；环戊基、环己基、环庚基等的环状烷基等。另外，作为R¹～R⁶中可以采用的取代烷基，可以列举出无取代烷基的至少一个碳上具有烷基、环烷基、芳基、烷氧基等作为取代基的取代烷基等。这里，作为烷基、环烷基，可以列举出已经例示的基团，作为芳基，可以列举出苯基、萘基、蒽基、菲基等，作为烷氧基，可以列举出例如甲氧基、乙氧基等。作为R¹～R⁶中可以采用的无取代芳基，可以列举出例如苯基、萘基、蒽基、菲基等，作为取代芳基，可以列举出在无取代芳基的至少一个碳上具有烷基、环烷基、芳基、烷氧基等作为取代基的基团等。另外，以烷基、环烷基、芳基、烷氧基等为取代基的情况，可以列举出已经例示的基团。

在本发明的式(2)或式(3)所示的异奎宁环衍生物中，作为R⁷中可以采用的取代氨基，除了例如甲基氨基、乙基氨基、苯基氨基等的伯氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二苯基氨基等的仲氨基等之外，可以列举出羟基氨基(HO-NH-)、取代羟基氨基(RO-NH-，R为烷基等)。作为R⁷中可以采用的取代肼基，可以列举出例如单甲基肼基、二甲基肼基等。

在本发明的式(1)或式(2)所示的异奎宁环衍生物中，作为X中可以采用的卤素，没有特别的限定，可以列举出例如氯、溴、碘等。其中，优选溴。

本发明的式(1)所示的异奎宁环衍生物的制造方法，例如如下述化4的合成路线所示，可以包括下述工序：

通过使式(11)所示的1，2-二氢吡啶衍生物与式(12)所示的丙烯醛进行第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，来获得式(13)所示的具有甲酰基的异奎宁环衍生物的工序，

对上述甲酰基进行氧化，来获得式(14)所示的具有羧基的异奎宁环衍生物的工序，

通过进行利用该羧基的分子内的内酯化反应，来获得式(15)所示的具有内酯的异奎宁环衍生物的工序，

将氮原子的相邻的亚甲基氧化，来获得式(1)所示的异奎宁环衍生物的工序。

【化4】

在该制造方法中，式(11)所示的1，2-二氢吡啶衍生物，通过进行例如吡啶的氢化反应和在氮原子上导入保护基A的反应来获得。另外，式(13)所示的具有甲酰基的异奎宁环衍生物，可以通过使式(11)所示的1，2-二氢吡啶衍生物与式(12)所示的丙烯醛的第尔斯-阿尔德反应在例如MacMillan催化剂(2，2，3-三甲基-5-苯基甲基-4-咪唑烷酮盐酸盐的5S体或5R体)的存在下进行来获得。在该第尔斯-阿尔德反应中，除了式(13)所示的内型异构体之外，还生成外型异构体，在从式(14)的具有羧基的异奎宁环衍生物变换为式(15)的具有内酯的异奎宁环衍生物的工序中，仅由内型异构体获得生成物(内酯)，外型异构体作为羧酸而残留，因此可以通过分液操作容易地分离内型异构体和外型异构体。这里，MacMillan催化剂可以由市售的廉价的D-或L-苯基丙氨酸来容易地合成。另外，MacMillan催化根据5S体或5R体，由式(13)所示的绝对构型和与式(13)具有镜像关系的绝对构型的任一者来决定。进而，式(14)所示的具有羧基的异奎宁环衍生物是通过使用例如亚氯酸钠等的氧化剂将式(13)的异奎宁环衍生物的甲酰基进行氧化来获得的。式(15)所示的异奎宁环衍生物通过将式(14)的异奎宁环衍生物用例如碘内酯化反应或其类似反应(例如代替碘而使用溴的反应)进行分子内内酯化来获得。式(15)所示的异奎宁环衍生物，可以通过使用例如氧化钌(IV)等进行氧化，变换为式(1)所示的异奎宁环衍生物。这里，氧化钌(IV)能够循环利用，因此使用氧化钌(IV)的氧化反应适于工业化。

另外，本发明的式(2)所示的异奎宁环衍生物的制造方法可以采用例如化4那样，使亲核剂与式(1)所示的异奎宁环衍生物的内酯的羰基碳反应，从而制造式(2)所示的异奎宁环衍生物的方法。进而，本发明的式(3)所示的异奎宁环衍生物的制造方法，可以采用例如化4所示那样，使亲核剂与式(15)所示的异奎宁环衍生物的内酯的羰基碳反应，从而制造式(3)所示的具有环氧的异奎宁环衍生物(Z是-CH₂-)，用氧化钌等将其氧化，由此制造式(3)所示的异奎宁环衍生物(Z是-C(＝O)-)的方法。

本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法可以包括：

(a1)将式(2)所示的异奎宁环衍生物的-OH保护或变换为离去基后，将-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b1)将上述工序(a1)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子和β位的X脱离，形成不饱和键的工序。

这里，在工序(a1)中将-OH用保护基保护的情况下，可以在工序(b1)中形成不饱和键后，进行脱保护，返回为-OH，在该状态下通过光延反应(Mitsunobu反应)来形成氮丙啶或将-OH变换为离去基，利用形成了内酰胺的氮原子，使离去基脱离，形成氮丙啶，然后，将氮丙啶利用醇或醇盐进行开环，在1-环己烯的3位导入烷氧基。另一方面，在工序(a1)中将-OH变换为离去基的情况下，可以在工序(b1)中形成不饱和键的同时或在形成后，利用形成了内酰胺的氮原子，使离去基脱离形成氮丙啶，然后利用醇或醇盐，将氮丙啶开环，在1-环己烯的3位导入烷氧基。另外，式(2)所示的异奎宁环衍生物可以通过切断式(1)所示的异奎宁环衍生物的形成内酯的氧原子与羰基碳的键那样来获得。

例如、在下述化5所示的合成路线中，将式(1)所示的异奎宁环衍生物的形成内酯的氧原子与羰基碳的键用氨、肼、水、醇切断，形成分别具有氨基羰基、肼基羰基、羧基、烷氧基羰基的异奎宁环衍生物(参照式(2))，然后将OH基用保护基(例如乙酰基、苯甲酰基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)等)保护或变换为离去基(例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)。另外，关于具有氨基羰基的化合物，在醇的存在下通过霍夫曼重排(Hofmann重排)变换为烷氧基羰基氨基，关于具有肼基羰基、羧基、烷氧基羰基的化合物，在将这些基团暂时变换为-CON₃，然后将其在醇的存在下通过库尔提斯重排(Curtius重排)变换为烷氧基羰基氨基。另外，也可以在不存在醇的条件下进行这些重排，使其脱碳酸，从而变换为无取代的氨基。然后，将形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键用乙醇钠等的亲核剂在碱性条件下切断，使得在切断的同时进行脱HX，获得1-环己烯-1-羧酸衍生物。另一方面，在使用醇在酸性条件下切断的情况下，通过在切断后重新用碱进行处理，进行脱HX，由此获得1-环己烯-1-羧酸衍生物。这样获得的1-环己烯-1-羧酸酯可以容易地变换为奥塞米韦或其类似体。

【化5】

本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，也可以包括下述工序，即，将式(2)所示的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子和β位的X脱离，形成不饱和键的工序。

这里，在上述工序中，可以不将式(2)所示的异奎宁环衍生物的-OH基进行保护或转换为其它基团，将该异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，但是也可以将式(2)所示的异奎宁环衍生物的-OH基保护或变换为离去基后，将该异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断。另外，在将-OH用保护基保护了的情况下，可以在上述工序中形成不饱和键之后，进行脱保护，返回为-OH，在该状态下通过光延反应(Mitsunobu反应)，形成氮丙啶或者将-OH变换为离去基，利用形成了内酰胺的氮原子，使离去基脱离形成氮丙啶，然后将氮丙啶用醇或醇盐进行开环，在1-环己烯的3位导入烷氧基。另一方面，在将-OH变换为离去基的情况下，可以在上述工序中形成不饱和键的同时或形成后，利用形成了内酰胺的氮原子，使离去基脱离形成氮丙啶，然后利用醇或醇盐，将氮丙啶开环，在1-环己烯的3位导入烷氧基。另外，在欲将-COR⁷变换为无取代或取代氨基的情况下，在内酰胺开环后的任一阶段，利用霍夫曼重排、库尔提斯重排即可。另外，式(2)所示的异奎宁环衍生物，可以通过将式(1)所示的异奎宁环衍生物的形成内酯的氧原子与羰基碳的键切断来获得。

例如、下述化6所示的合成路线中，将式(1)所示的异奎宁环衍生物的形成内酯的氧原子与羰基碳的键用氨、肼、水、醇切断，形成分别具有氨基羰基、肼基羰基、羧基、烷氧基羰基的异奎宁环衍生物(参照式(2))，然后将OH基用保护基(例如乙酰基、苯甲酰基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)等)保护或者变换为离去基(例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)。但是，也可以使OH基保持游离的状态。然后将形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键用乙醇钠等的亲核剂在碱性条件下切断，使得在切断的同时进行脱HX，获得1-环己烯-1-羧酸衍生物。另一方面，在使用醇在酸性条件下切断的情况下，通过在切断后重新用碱处理，来进行脱HX，获得1-环己烯-1-羧酸衍生物。此时，在-OH基游离的情况下，用保护基保护或变换为离去基。另外，关于具有氨基羰基的化合物，在醇的存在下通过霍夫曼重排(Hofmann重排)，变换为烷氧基羰基氨基。另一方面，关于具有肼基羰基、羧基、烷氧基羰基的化合物，将各基团暂时变换为-CON₃，将其在醇的存在下通过库尔提斯重排(Curtius重排)变换为烷氧基羰基氨基。这样获得的1-环己烯-1-羧酸酯可以容易地变换为奥塞米韦或其类似体。另外，也可以将这些重排在不存在醇的条件下进行，通过脱碳酸，变换为无取代的氨基。

【化6】

本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法可以包括：

(a2)将式(3)所示的异奎宁环衍生物(其中Z是-C(＝O)-)的-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b2)将上述工序(a2)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，伴随环氧的开环，在形成了该内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键的工序。

这里，可以在工序(b2)中形成不饱和键后，通过光延反应(Mitsunobu反应)形成氮丙啶或将-OH变换为离去基，利用形成了内酰胺的氮原子，使离去基脱离形成氮丙啶，然后将氮丙啶利用醇或醇盐开环，在1-环己烯的3位导入烷氧基。

例如在下述化7的上段所示的合成路线中，将式(3)所示的异奎宁环衍生物的-CO₂H变换为-CON₃，将其在醇的存在下通过库尔提斯重排，变换为烯丙基氧基羰基氨基那样的烷氧基羰基氨基。然后，将形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键利用乙醇钠等的亲核剂在碱性条件下切断，在切断同时伴随环氧的开环，在形成了内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键，从而获得1-环己烯-1-羧酸衍生物。另一方面，在使用醇在酸性条件下切断的情况下，在切断后重新用碱处理，在使环氧开环的同时形成不饱和键，可以获得1-环己烯-1-羧酸衍生物。这样获得的1-环己烯-1-羧酸酯可以容易地变换为奥塞米韦或其类似体。

本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法可以包括下述工序，即，将式(3)所示的异奎宁环衍生物(其中Z为-C(＝O)-)的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，伴随环氧的开环，在形成了该内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键的工序。

这里在上述工序中形成不饱和键后，将-COR⁷通过重排反应变换为无取代或者取代氨基。另外，然后通过光延反应(Mitsunobu反应)形成氮丙啶或将-OH变换为离去基，利用形成了内酰胺的氮原子，使离去基脱离形成氮丙啶，然后将氮丙啶利用醇或醇盐开环，在1-环己烯的3位导入烷氧基。

例如在下述化7的下段所示的合成路线中，先将形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，然后通过库尔提斯重排将羧基变换为氨基。

【化7】

实施例1

【化8】

依据化8，下面说明具体的试验顺序。在氩气氛下，将吡啶(10a)(12.1mL，150mmol)溶剂在甲醇(500mL)中，冷却至-78℃后，加入硼氢化钠(6.79g，180mmol)。用12分钟滴加氯甲酸苄基酯(21.4mL，150mmol)。期间产生白色沉淀。滴加结束后，进而在-78℃搅拌12分钟后，将反应液的温度升温至0℃，加入盐酸(1M水溶液、500mL)，停止反应。在减压下，将反应液浓缩至约三分之一体积，用乙酸乙酯-1M盐酸分液。将水层用乙酸乙酯萃取2次，然后将合并的有机层依次用饱和小苏打水、饱和食盐水洗涤。使用无水硫酸钠来干燥有机层，然后在减压下浓缩，由此以淡黄色的油状物质的形式获得二氢吡啶(11a)31g。

所获得的二氢吡啶(11a)不进行精制地用于接下来的反应。即，将二氢吡啶(11a)(31g，144mmol)溶解在乙腈-水混合溶剂(95∶5，370mL)中，在氩气氛下，依次加入丙烯醛(12a)(30.0mL，449mmol)和D-苯基丙氨酸来源的MacMillan催化剂(5R体，3.82g，15.0mmol)，进而加入乙腈-水混合溶剂(95∶5，80mL)，在室温搅拌约10小时，进行第尔斯-阿尔德反应。将反应液用***和水稀释，转移到分液漏斗中，分取水层，然后将该水层用***萃取。将合并的有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。使用无水硫酸钠，将有机层干燥，然后在减压下浓缩，由此以黄色的油状物质的形式获得具有甲酰基的异奎宁环衍生物(13a)。将该油状物质溶解在叔丁醇-水混合溶剂(3∶1，300mL)中，然后使用冰浴来冷却反应液，同时加入2-甲基-2-丁烯(80mL，748mmol)、和磷酸二氢钠二水合物(34.9g，224mmol)，然后分5次加入亚氯酸钠(33.8g，374mmol)。在冰冷却下搅拌10分钟后，取下冰浴，在室温搅拌50分钟。然后再次使用冰浴来冷却反应液，将硫代硫酸钠加入到反应溶液中，停止反应。将反应液用乙酸乙酯-1M盐酸分液后，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，在减压下，浓缩至约五分之一的体积。将浓缩的有机层用饱和小苏打水充分萃取，获得含有具有羧基的异奎宁环衍生物(14a)的水溶液。该水溶液直接用于接下来的反应。即，在该水溶液中加入二氯甲烷(约300mL)，在室温下激烈搅拌，同时滴加溴直至其颜色消失。然后，加入亚硫酸钠，停止反应。将反应液用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得胶状物质。用硅藻土过滤后，用柱色谱(33％乙酸乙酯-己烷)精制后，在乙酸乙酯-己烷中在70℃饱和，冷却至室温后，加入少量种，从而结晶化。将所获得的结晶用冰冷却的乙酸乙酯洗涤，获得具有内酯的异奎宁环衍生物(15a)(3.64g，Y.6.6％)淡黄色结晶。该异奎宁环衍生物(15a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)7.38(s，5H)，5.20(m，2H)，5.01(t，J＝5.2Hz，(2/3)1H)，4.91(t，J＝5.2Hz，(2/3)1H)，4.86(m，(1/3)1H)，4.85(m，(1/3)1H)，4.28(d，J＝11.2Hz，1H)，4.05(d，J＝11.2Hz，1H)，3.33(d，J＝11.2Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.50(br s，(1/3)1H)，2.44(br s，(2/3)1H)，2.26(dd，J＝13.5，11.2Hz，1H)，2.03(d，J＝13.5Hz，1H).所获得的化合物被观测为来源于Cbz基的内旋异构体的混合物(约2∶1)。

实施例2

【化9】

如化9所示，将异奎宁环衍生物(15a)(3.91g，10.7mmol)分散到乙酸乙酯(11mL)中，在氩气氛下，加入二碳酸二叔丁基酯(7.01g，32.1mmol)和钯-碳(湿式、10％，2.39g)，然后在氢气氛下，激烈搅拌约11小时。用硅藻土过滤除去钯-碳后，将滤液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(25-30％乙酸乙酯-己烷)精制。将所获得的油状物质溶解到少量的乙酸乙酯中后，通过稍许振荡，使其结晶化，用己烷稀释后，滤取，获得保护基由Cbz基变换为Boc基的异奎宁环衍生物(16a)白色结晶(3.11g，Y.87.4％)。该异奎宁环衍生物(16a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)4.95(t，J＝5.3Hz，(2/3)1H)，4.89(d，J＝5.3Hz，(2/3)1H)，4.86(d，J＝5.1Hz，(1/3)1H)，4.76(t，J＝5.1Hz，(1/3)1H)，4.26(d，J＝3.6Hz，1H)，3.94(d，J＝11.2Hz，1H)，3.25(d，J＝11.2Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.48(br s，(1/3)1H)，2.42(br s，(2/3)1H)，2.26(dd，J＝14.4，10.8Hz，1H)，2.01(d，14.4Hz，1H)，1.50(s，9H).所获得的化合物被观测为来源于Boc基的内旋异构体的混合物(约2∶1)。

另外，使氯甲酸苯酯与吡啶(10a)反应，合成N-苯基氧基羰基二氢吡啶，然后依据实施例1，通过进行第尔斯-阿尔德反应、氧化反应、内酯化反应，来合成具有内酯的异奎宁环衍生物(代替化合物(15a)的Cbz基，而具有苯基氧基羰基的化合物)，使其与KOt-Bu反应，也可以获得氮原子的保护基变换为叔丁基(t-Bu基)的异奎宁环衍生物(16a)。

实施例3

【化10】

如化10所示那样，对异奎宁环衍生物(16a)(1.56g，4.69mmol)，在氩气氛下，加入1，2-二氯乙烷(24.0mL)、水(12.0mL)，然后加入二氧化钌n水合物(116mg，0.469mmol)、过碘酸钠(3.01g，14.07mmol)，加热至80℃，搅拌1小时40分钟。这里，追加过碘酸钠(1.36g，6.36mmol)，进而在80℃搅拌1.5小时，冷却至室温，滴加2-丙醇30滴，停止反应。将反应液用乙酸乙酯稀释，将沉淀物进行硅藻土过滤后，转移到分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得氮原子邻接的亚甲基被变换为羰基碳的异奎宁环衍生物(17a)的粗生成物(1.83g)白色的固体物质。该异奎宁环衍生物(17a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.51(dd，J＝5.3，5.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝5.3，0.9Hz，1H)，4.26(dd，J＝3.9，0.9Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.88(ddd，J＝10.6，5.0，0.7Hz，1H)，2.42(ddd，J＝15.4，10.6，2.3Hz，1H)，2.25(ddd，J＝15.4，2.7，0.7Hz，1H)，1.58(s，9H)。：¹³C NMR(CDCl₃)：δ(ppm)174.1，166.9，150.1，85.3，79.9，53.6，47.5，43.4，34.8，27.9，26.2。

实施例4

【化11】

如化11所示那样，将异奎宁环衍生物(17a)溶解在THF中，用5小时吹入氨气。在反应液中吹入氩气后，在减压下浓缩，获得具有羟基和氨基羰基的异奎宁环衍生物(18a)的粗生成物(1.65g)白色结晶。该异奎宁环衍生物(18a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.20-5.95(brs，1H)，5.85-5.60(brs，1H)，4.91(m，1H)，4.84(dd，J＝3.2，2.8Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.08(t，J＝3.2Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.92(ddd，J＝11.0，6.9，3.2Hz，1H)，2.37(ddd，J＝14.2，11.0，4.2Hz，1H)，2.29(ddd，J＝14.2，6.9，2.0Hz，1H)，1.56(s，9H)。：¹³CNMR(CDCl₃)：δ(ppm)175.6，168.5，149.8，84.8，79.0，55.6，50.6，48.5，41.8，28.0，27.5。

实施例5

【化12】

如化12所示那样，将异奎宁环衍生物(18a)(1.61g，4.43mmol)溶解在吡啶(30mL)中，加入乙酸酐(15mL)、和4-二甲基氨基吡啶(5.5mg，45mmol)，搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，获得黄色胶状物质。将其用柱色谱(80-100％乙酸乙酯-己烷)精制，获得羟基被乙酰基保护了的异奎宁环衍生物(19a)白色结晶(1.45g，3.58mmol，Y.80.0％(3阶段))。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.75-5.60(brs，1H)，5.50-5.30(brs，1H)，5.35(dd，J＝3.4，3.0Hz，1H)，5.18(dd，J＝3.7，3.2Hz，1H)，4.13(dd，J＝3.0，2.8Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，2.65(ddd，J＝14.9，6.8，2.1Hz，1H)，2.20(ddd，J＝14.9，10.8，4.3Hz，1H)，2.07(s，3H)，1.60(s，9H)。

实施例6

【化13】

如化13所示那样，对异奎宁环衍生物(19a)(1.41g，3.48mmol)、二乙酰氧基碘苯(3.35g，10.44mmol)，在氩气氛下，加入1，2-二氯乙烷(70mL)、烯丙基醇(4.73mL，69.6mmol)，加热至80℃，搅拌2小时。这里，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠，停止反应后，转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得具有烯丙基氨基甲酸酯基的异奎宁环衍生物(20a)的粗生成物(3.65g)。将其用柱色谱(乙酸乙酯-己烷20-50％)精制，由此获得淡黄色的固体(1.20g，2.60mmol，Y.74.7％)。该异奎宁环衍生物(20a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.91(m，1H)，5.54(s，1H)，5.31(d，J＝17.4Hz 1H)，5.24(d，J＝11.0Hz，1H)，5.15(brd，J＝8.2Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.58(d，J＝5.5Hz，2H)，4.21(m，1H)，4.04(s，1H)，2.98(brs，1H)，2.74(ddd，J＝14.7，10.6，3.7Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.70-1.50(m，1H)，1.56(s，9H)。

实施例7

【化14】

如化14所示那样，将异奎宁环衍生物(20a)(360mg，0.780mmol)溶解在乙醇(2mL)中，冷却至0℃后，加入乙醇钠(1M乙醇溶液、1.56mL，1.56mmol)。在0℃搅拌5分钟后，在室温下进一步搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释反应液后，用稀盐酸停止反应。用乙酸乙酯萃取反应液，将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)精制，获得在3位具有羟基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(21a)淡黄色泡状物质(178mg、Y.59.4％)。该1-环己烯-1-羧酸衍生物(21a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.80(s，1H)，5.90(m，1H)，5.31(br s，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.22(d，J＝10.6Hz，1H)，5.18(br s，1H)，4.57(m，2H)，4.30(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(m，1H)，3.57(dd，J＝19.5，8.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝17.4，5.2Hz，1H)，2.23(m，1H)，1.44(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例8

【化15】

如化15所示那样，在火焰干燥的试验管中，在氩气氛下，加入三苯基膦(205mg，0.780mmol)、四氢呋喃(7.2mL)，冷却至0℃。向其中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，355mL，0.780mmol)，然后加入异奎宁环衍生物(21a)(120mg，0.312mmol)的四氢呋喃(3.6mL)溶液，搅拌1小时20分钟。向其中加入三苯基膦(85mg)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，140mL)，进而搅拌30分钟，然后加入三苯基膦(87mg)，进而搅拌40分钟，进行光延反应。将反应液在减压下浓缩，用柱色谱(乙酸乙酯-己烷20-22％)精制，获得具有氮丙啶的1-环己烯-1-羧酸衍生物(22a)(67.2mg，0.183mmol，Y.58.7％)。该1-环己烯-1-羧酸衍生物(22a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)7.21(t，J＝3.7Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.30(d，J＝17.4Hz，1H)，5.22(d，J＝11.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.56(brd，J＝4.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)，3.12(d，J＝5.5Hz，1H)，2.99(d，J＝5.5，4.6Hz，1H)，2.73(d，J＝17.4Hz，1H)，2.39(d，J＝17.4Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.45(s，9H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例9

【化16】

如化16所示那样，将1-环己烯-1-羧酸衍生物(22a)(66.0mg，180μmol)在氩气氛下，溶解在3-戊醇(3.6mL)中，然后冷却至0℃，用15分钟滴加三氟化硼二乙基醚络合物(3-戊醇溶液、0.1M、2.7mL)。搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，停止反应。将反应液用乙酸乙酯萃取2次，将所获得的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得粗生成物(83mg)。将其用硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯-己烷)精制，获得在3位具有1-乙基丙氧基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(23a)(37.4mg，82.3μmol，Y.45.7％)。该1-环己烯-1-羧酸衍生物(23a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.80(s，1H)，5.89(m，1H)，5.64(d，J＝8.2Hz，1H)，5.28(brd，J＝16.5Hz，1H)，5.28(d，J＝10.1Hz，1H)，4.65-4.45(m，1H)，4.54(brs，2H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)，3.94(d，J＝5.5Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，3.41(quintet，J＝5.5Hz，1H)，2.75(dd，J＝18.3，8.3Hz1H)，2.34(dd，J＝18.3，8.3Hz，1H)，1.55(dq，J＝7.3，5.5Hz，4H)，1.42(s，9H)，1.28(t，J＝7.3，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，6H)。

实施例10

【化17】

如化17所示那样，将1-环己烯-1-羧酸衍生物(23a)(37.4mg，82.3μmol)在氩气氛下，溶解在二氯甲烷(1.6mL)中，冷却至0℃。向其中加入三氟乙酸(244μL，3.29mmol)，然后搅拌1小时30分钟。将反应液在减压下浓缩，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)精制，获得在4位具有氨基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(24a)(30.9mg)。该1-环己烯-1-羧酸衍生物(24a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.83(s，1H)，5.92(m，2H)，5.45-5.25(brs，1H)，5.31(d，J＝17.2Hz，1H)，5.21(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(brd，J＝4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.41(quintet，J＝5.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝9.4，6.9Hz，1H)，2.83(dd J＝17.9，4.8Hz，1H)，2.27(dd，J＝17.9，7.8Hz，1H)，1.57(dq，J＝7.5，5.9Hz，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，6H)。

实施例11

【化18】

如化18所示那样，将1-环己烯-1-羧酸衍生物(24a)(30.9mg，87.2μmol)溶解在吡啶中，加入乙酸酐。然后，加入4-二甲基氨基吡啶(0.2mg，1.6μmol)，搅拌1小时，将反应液在减压下浓缩。将所获得的粗生成物用硅胶薄层色谱(50％乙酸乙酯-己烷)精制，获得在4位具有乙酰基氨基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(25a)白色结晶(26.5mg，66.8μmol，Y.76.7％)。该1-环己烯-1-羧酸衍生物(25a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.81(s，1H)，5.89(m，1H)，5.62(brd，J＝8.4Hz，1H)，5.55(d，J＝9.3Hz，1H)，5.28(d，J＝17.2Hz，1H)，5.20(d，J＝10.5Hz，1H)，4.54(m，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11(q，J＝9.0Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.86(m，1H)，3.38(quintet，J＝5.7Hz，1H)，2.77(dd，J＝18.1，4.8Hz，1H)，2.36(dd，J＝18.1，9.0Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.52(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(dt，J＝8.8，7.2Hz，6H)。

实施例12

【化19】

如化19所示那样，将1-环己烯-1-羧酸衍生物(25a)(25.2mg，63.6μmol)、四(三苯基膦)钯(16.8mg，14.5μmol)在氩气氛下，溶解在乙醇(1mL)中，向其中加入吡咯烷(12μL，140μmol)，搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩后，溶解在乙酸乙酯中，用盐酸(1mol/L)萃取2次，将所获得的水层在小苏打中饱和后，用二氯甲烷萃取3次。这里，将所获得的有机层用饱和食盐水洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，由此获得在5位具有游离的氨基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(26a)(18.9mg，60.5μmol，Y.95.1％)。该1-环己烯-1-羧酸衍生物(26a)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.79(s，1H)，5.70(brd，J＝7.3Hz，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，4.20(m，1H)，3.55(m，1H)，3.34(quintet，J＝6.0Hz，1H)，3.24(m，1H)，2.76(dd，J＝17.4，4.6Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.05(s，3H)，1.51(m，4H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90(dt，J＝7.3，4.6Hz，6H)。

实施例13

【化20】

如化20所示那样，将1-环己烯-1-羧酸衍生物(26a)(18.9mg，60.5μmol)溶解在乙醇(450mL)中，加入磷酸(乙醇1M溶液、60.5mL)，在减压下浓缩，获得结晶。将其用乙酸乙酯洗涤，从乙醇中重结晶。将所获得的结晶用丙酮洗涤2次，由此获得白色结晶形式的磷酸盐(27a)(3.3mg，8.0μmol，Y.7.6％)。该磷酸盐(27a)的波谱数据如下，其与奥塞米韦的标准品的波谱数据一致。另外，关于化合物(25a)，(26a)，也与由奥塞米韦的标准品衍生的化合物的波谱数据一致。另外，化合物(25a)的旋光度与奥塞米韦的标准品的5位的氨基衍生为烯丙基氨基甲酸酯基的化合物的旋光度一致，因此确认具有如各化学式所表示的绝对构型。

¹H NMR(D₂O)：δ(ppm)6.91(s，1H)，4.38(brd，J＝8.3Hz，1H)，4.31(m，2H)，4.11(dd，J＝11.9，9.5Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.02(dd，J＝17.2，5.8Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.14(s，3H)，1.70-1.45(m，4H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(t，J＝7.8Hz，3H)，0.90(t，J＝7.8Hz，3H)。

另外，化21所示那样，将具有内酯的异奎宁环衍生物(17a)用酸进行水解，然后，在乙酸酐和乙酸钠的存在下加热，由此获得具有嗪的环己烷二羧酸衍生物，将其用氨进行分解，也可以衍生为在3位具有乙酰氧基、在4位具有乙酰氨基、在5位具有氨基羰基的1-环己烯-1-羧酸衍生物。

【化21】

实施例14

【化22】

如化22所示那样，作为MacMillan催化剂，使用L-苯基丙氨酸来源的5S体，进行第尔斯-阿尔德反应，除此之外，依据实施例1～3进行反应，获得异奎宁环衍生物(17b)白色结晶。该异奎宁环衍生物(17b)是上述的异奎宁环衍生物(17a)的镜像异构体，其波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.51(dd，J＝5.5，4.6Hz，1H)，5.05(d，J＝5.5Hz，1H)，4.26(d，J＝3.6Hz，1H)，3.19(dt，J＝3.6，1.4Hz，1H)，2.88(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，2.42(ddd，J＝14.7，10.1，1.4Hz，1H)，2.25(dd，J＝14.7，1.4Hz，1H)，1.58(s，9H)。

实施例15

【化23】

如化23所示那样，将异奎宁环衍生物(17b)的内酯依据实施例4进行开环，由此获得具有羟基和氨基羰基的异奎宁环衍生物(18b)。该波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.95(brs，1H)，5.66(brs，1H)，4.89(ddd，J＝10.1，3.7，2.8Hz，1H)，4.85(t，J＝2.8Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.08(t，J＝2.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝1.8，2.8Hz，1H)，2.91(ddd，J＝8.2，3.7，2.8Hz，1H)，2.38(ddd，J＝11.0，4.6，3.7Hz，1H)，2.29(ddd，J＝14.7，4.6，3.7Hz，1H)，1.56(s，9H)。

然后，对异奎宁环衍生物(18b)(7.0mg，20μmol)，在氩气氛下，加入乙醇(0.2mL)，然后加入氢化钠(1.5mg，38μmol)。搅拌13分钟，然后加入乙酸，停止反应，在减压下浓缩。将其用二氯甲烷稀释后，依次加入饱和食盐水、饱和小苏打水、食盐，分取有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得粗生成物(5.5mg)。将其用制备薄层色谱(7.5％甲醇-二氯甲烷精制，由此获得1-环己烯-1-羧酸衍生物(28b)(2.2mg，7.1μmol，36％)。该羧酸衍生物(28b)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)6.82(s，1H)，5.99(brs，1H)，5.50(brs，1H)，5.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.21(t，J＝7.3Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.01(m，1H)，2.73(dd，J＝5.5，18.4Hz，1H)，2.62(m，1H)，1.44(s，1H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例16

【化24】

如化24所示那样，将异奎宁环衍生物(18b)(87.6mg，241μmol)在氩气氛下，溶解在二氯甲烷(2.5mL)中，加入三乙基胺(106μL，759μmol)、甲磺酰氯(25.7μL，359μmol)，搅拌12分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，转移到分液漏斗中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用食盐使其饱和，加入少量的甲醇，然后分取有机层。将水层用二氯甲烷萃取7次，将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得粗生成物(122mg)。将所获得的粗生成物用硅胶薄层色谱(7.5％甲醇-二氯甲烷)精制，由此获得具有甲磺酰氧基和氨基羰基的异奎宁环衍生物(29b)白色结晶(84.1mg，76.5％)。该异奎宁环衍生物(29b)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.82(brs，1H)，5.58(brs，1H)，5.21(dd，J＝3.7，2.8Hz，1H)，5.14(dd，J＝3.7，3.6Hz，1H)，4.25(dd，J＝3.6，2.8Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.04(dd，J＝3.7，2.8Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.76(ddd，J＝14.7，6.4，2.8Hz，1H)，2.17(ddd，J＝14.7，11.0，3.7Hz，1H)，1.61(s，9H)。

实施例17

【化25】

如化25所示那样，在异奎宁环衍生物(29b)(17.5mg，39.8μmol)、二乙酰氧基碘苯(39.3mg，119μmol)中，在氩气氛下，加入1，2-二氯乙烷(0.8mL)和烯丙基醇(55μL，796μmol)，加热至80℃，搅拌1小时30分钟。这里，冷却至室温，将反应液用二氯甲烷稀释后，转移到分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠5水合物。分取有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得粗生成物(26.7mg)。将其用硅胶薄层色谱(二氯甲烷)精制，由此获得具有甲磺酰氧基和烯丙基氨基甲酸酯基的异奎宁环衍生物(30b)无色油状物质(17.1mg，86％)。该异奎宁环衍生物(30b)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.91(m，1H)，5.34-5.22(m，2H)，5.29-5.22(m，1H)，4.97(s，1H)，4.59(d，J＝5.5Hz，2H)，4,25(m，1H)，4.22(dd，J＝2.8，1.4Hz，1H)，3.19(s，1H)，3.00(m，1H)，2.76(ddd，J＝14.6，11.0，4.6Hz，1H)，1.64(ddd，14.6，6.4，1.8Hz)，1.56(s，9H)。

实施例18

【化26】

如化26所示那样，在异奎宁环衍生物(30b)(4.7mg，9.5μmol)中，在氩气氛下，加入乙醇(0.1mL)，然后用6分钟滴加乙醇钠(乙醇溶液、0.2M、90.5μL)。搅拌1分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次加入饱和食盐水、1M盐酸、食盐，分取有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，将所获得的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得粗生成物(3.0mg)。将其用硅胶薄层色谱(20％乙酸乙酯-己烷)精制，由此获得具有氮丙啶的1-环己烯-1-羧酸衍生物(22b)油状物质(2.6mg、7.1μmol)。该羧酸衍生物(22b)是上述的羧酸衍生物(22a)的镜像异构体，其波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)5.51(dd，J＝5.5，4.6Hz，1H)，5.05(d，J＝5.5Hz，1H)，4.26(d，J＝3.6Hz，1H)，3.19(dt，J＝3.6，1.4Hz，1H)，2.88(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，2.42(ddd，J＝14.7，10.1，1.4Hz，1H)，2.25(dd，J＝14.7，1.4Hz，1H)，1.58(s，9H)。

实施例19

【化27】

如化27所示那样，依据实施例9～11，在具有氮丙啶的1-环己烯-1-羧酸衍生物(22b)的3位导入1-乙基丙氧基，除去保护了4位的氨基的Boc基，形成游离的氨基，将该游离的氨基用乙酰基保护，由此获得在3位具有1-乙基丙氧基、在4位具有乙酰氨基、在5位具有烯丙基氧基羰基氨基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(25b)油状物质。该羧酸衍生物(25b)与由奥塞米韦的标准品(authentic sample)衍生的化合物的质子NMR一致。

实施例20

【化28】

如化28所示那样，将异奎宁环衍生物(15b)(14mg，38μmol)溶解在甲醇中，加入氢氧化钠的1M水溶液(0.2mL、153μmol)，在50℃搅拌4小时。然后，用盐酸停止反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，由此获得具有环氧的异奎宁环衍生物(31b)(11mg，Y.95％)。该异奎宁环衍生物(31b)的波谱数据如下。

¹H NMR(CDCl₃)：δ(ppm)7.37(m，4H)，5.16(s，2H)，5.07(t，J＝4.1Hz，1/2(1H))，4.96(t，J＝3.7Hz，1/2(1H))，3.55(t，J＝4.6Hz，1/2(1H))，3.50(t，J＝4.6Hz，1/2(1H))，3.40-3.32(m，3H)，2.72(m，1H)，2.49(m，1H)，2.29(m，1H)，1.68(m，1H)。

另外，通过如化29所示的合成路线，可以由异奎宁环衍生物(31b)经过氨基被Boc基保护的异奎宁环衍生物(32b)、氮原子邻接的碳被氧化为羰基碳的异奎宁环衍生物(33b)、羧基被变换为取代氨基的异奎宁环衍生物(34b)，来合成在3位具有羟基、在4位具有苄基氧基羰基氨基、在5位具有用烯丙基氧基羰基保护的氨基的1-环己烯-1-羧酸衍生物(35b)。

【化29】

实施例21

【化30】

如化30所示那样，由实施例2中获得的异奎宁环衍生物(16a)，经过5阶段的反应，来合成具有氮丙啶的1-环己烯-1-羧酸衍生物(22a)。下面进行详细说明。

在异奎宁环衍生物(16a)(507mg，1.53mmol)、二氧化钌n水合物(37.8mg，0.153mmol)中，在氩气氛下，加入1，2-二氯乙烷(8.0ml)、水(4.0ml)，加入过碘酸钠(1.31g，6.12mmol)，加热至80℃，搅拌2小时40分钟。这里，冷却至0℃，然后滴加30滴2-丙醇，停止反应。将沉淀物进行硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得白色的固体物质形式的氮原子邻接的亚甲基变换为羰基碳的异奎宁环衍生物(17a)的粗生成物。然后，将该异奎宁环衍生物(17a)溶解在THF中，用3小时30分钟吹入氨气体。在反应液中吹入氩气后，在减压下浓缩，获得白色结晶形式的具有羟基和氨基羰基的异奎宁环衍生物(18a)的粗生成物。然后，将该异奎宁环衍生物(18a)在氩气氛下，溶解在二氯甲烷(16ml)中，加入三乙基胺(0.700ml，5.02mmol)、甲磺酰氯(144ml，1.86mmol)，搅拌12分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，转移到分液漏斗中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用食盐使其饱和后，分取有机层。将水层用二氯甲烷萃取2次，将所获得的有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得具有甲磺酰氧基和氨基羰基的异奎宁环衍生物(29a)的粗生成物。通过将所获得的粗生成物用柱色谱(3-10％甲醇-二氯甲烷)进行精制，来获得异奎宁环衍生物(29a)的白色结晶(589mg，1.34mmol，3阶段87.6％)。

在这样获得的异奎宁环衍生物(29a)(588mg，1.34mmol)中，在氩气氛下，依次加入1，2-二氯乙烷(27ml)、二乙酰氧基碘苯(1.33mg，4.03mmol)、烯丙基醇(1.83mL，26.8mmol)，加热至80℃，搅拌1小时30分钟。这里，冷却至室温，将反应液用二氯甲烷稀释后，转移到分液漏斗中，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液。分取有机层，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，将水层用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。将其在减压下浓缩，由此获得具有甲磺酰氧基和烯丙基氨基甲酸酯基的异奎宁环衍生物(30a)的粗生成物(1.33g)。将其用柱色谱(50％乙酸乙酯-己烷)进行精制，由此获得该异奎宁环衍生物(30a)的泡状白色固体(452mg，0.909mmol，67.8％)。

在这样获得的异奎宁环衍生物(30a)(452mg，0.909mmol)中，在氩气氛下，加入乙醇(9.0ml)，然后冷却至0℃，用3分钟滴加乙醇钠(乙醇溶液、1.0M、1.82ml)。搅拌10分钟，然后加入乙醇钠(乙醇溶液、1.0M、0.3ml)，搅拌6分钟。这里，加入乙醇钠(乙醇溶液、1.0M、0.2ml)，搅拌6分钟，然后进而加入乙醇钠(乙醇溶液、1.0M、0.2ml)，搅拌7分钟。这里，加入乙醇钠(乙醇溶液、1.0M、0.16ml)，搅拌6分钟后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤。将水层用二氯甲烷萃取2次，将所获得的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，由此获得粗生成物(382mg)。将其用柱色谱(33％乙酸乙酯-己烷)进行精制，由此获得具有氮丙啶的1-环己烯-1-羧酸衍生物(22a)277mg(0.757mmol，83.3％)。另外，在实施例18中，在后处理时使用盐酸，但是由于使用盐酸有时会使氮丙啶开环而使再现性不好，因此这里不使用盐酸。因此，再现性、收率都比实施例18改善。然后，依据实施例19将具有氮丙啶的1-环己烯-1-羧酸衍生物(22a)衍生为奥塞米韦(25a)(参照化18)。

工业可利用性

本发明可以用于药品领域特别是医药领域。具体来说，可以用于合成1-环己烯-1-羧酸衍生物(例如奥塞米韦)。

Claims (12)

1.一种异奎宁环衍生物，由式(1)或与其具有镜像关系的结构表示，

式(1)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，X是卤素。

2.一种异奎宁环衍生物，由式(2)或与其具有镜像关系的结构表示，

式(2)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，R⁷是羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取代基的羟基氨基，X是卤素。

3.一种异奎宁环衍生物，由式(3)或与其具有镜像关系的结构表示，

式(3)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，R⁷是羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取代基的羟基氨基，Z是-CH₂-或-C(＝O)-。

4.根据权利要求1～3的任一项所述的异奎宁环衍生物，作为用于制造1-环己烯-1-羧酸衍生物的合成中间体被利用。

5.根据权利要求4所述的异奎宁环衍生物，上述1-环己烯-1-羧酸衍生物是奥塞米韦。

6.一种1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，包括：

(a1)在将权利要求2所述的异奎宁环衍生物的-OH保护或变换为离去基后，将-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b1)将上述工序(a1)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子和β位的X脱离，形成不饱和键的工序。

7.一种1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，包括：将权利要求2所述的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子和β位的X脱离，形成不饱和键的工序。

8.根据权利要求7所述的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，在上述工序中，在将权利要求2所述的异奎宁环衍生物的-OH基保护或取代成离去基后，切断该异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键。

9.根据权利要求6～8的任一项所述的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，权利要求2所述的异奎宁环衍生物使用下述化合物，即，通过将权利要求1所述的异奎宁环衍生物的形成内酯的氧原子与羰基碳的键切断而获得的化合物。

10.一种1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，包括：

(a2)将权利要求3所述的异奎宁环衍生物(其中Z是-C(＝O)-)的-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b2)将上述工序(a2)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，伴随环氧的开环，在形成了该内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键的工序。

11.一种1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，包括将权利要求3所述的异奎宁环衍生物(其中Z是-C(＝O)-)的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，伴随环氧的开环，在形成了该内酰胺的羰基碳的α位和β位形成不饱和键的工序。

12.根据权利要求6～11的任一项所述的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法，上述1-环己烯-1-羧酸衍生物是奥塞米韦。