CN101495104A - 含有淀粉的包衣组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有水性介质和分散其中的淀粉及控制淀粉被水性介质溶胀的成膜剂的包衣组合物。还提供了含有该包衣组合物的制剂。该制剂可用于治疗或诊断结肠疾病。

Description

含有淀粉的包衣组合物

技术领域

本发明涉及包衣组合物及其用途，例如在制备用于结肠药物输送的制剂中的用途。

发明背景

通过口服给予主要在胃和小肠中吸收的药物和直肠给予很少成功地到达升结肠的药物均很难治疗诸如炎症性肠病、结肠直肠癌、便秘和感染等结肠疾病和疾病状态。结肠药物输送已用于克服这些限制。任何将药物特异性靶向结肠的***均具有显著的优势，减少所需的口服剂量并降低诸如皮质类固醇等药物的显著副作用。

进入体循环的疫苗、蛋白和治疗性多肽的口服给药还受限于胃的酸性环境中的显著降解和小肠中的酶降解。相反，结肠具有较低的酶活性以及接近中性的pH，因此已用作这些物质进入体循环的入口。

能够使用时间依赖性***、pH依赖性***或基于结肠的酶活性的***以实现将活性化合物靶向结肠。基于结肠的酶活性的***似乎在药物释放的位点提供高特异性，这是由于该***依赖于由结肠微生物区系对生物可降解聚合物的特异性降解。这些生物可降解聚合物，主要是多糖，可以是包衣的一部分或仅为基质形成材料。该包衣***便利地提供更高的药物含量。

基于玻璃状形式和结晶形式的直链淀粉的包衣组合物是公知的。玻璃状形式的直链淀粉被认为是耐胰α-淀粉酶的降解，但仍然经过结肠酶的发酵。该组合物通常包含直链淀粉的水分散体。由于直链淀粉被水性介质所溶胀，因此该组合物还包含控制直链淀粉溶胀的物质。通常，该物质是不溶于水的聚合物，如乙基纤维素。

Milojevic等(J.Control.Release，38，75-84，1995)描述了从光皮种型豌豆的淀粉中提取直链淀粉的复杂方法，最终得到直链淀粉-丁-1-醇配合物。然后该直链淀粉配合物的水分散体与乙基纤维素水分散体在高温下(通常为70℃)以不同的w/w比混合。这样的高温是熔解所述配合物并得到直链淀粉溶液所必需的。玻璃状或结晶状的直链淀粉膜的形成依赖于薄膜包衣工艺中的干燥速度。

US 6534549描述了通过将直链淀粉-丁-1-醇配合物的水分散体与溶于与水混溶的有机溶剂中的乙基纤维素的溶液相混合而形成的直链淀粉包衣组合物，所述与水混溶的有机溶剂例如乳酸乙酯。在这些分散体中，直链淀粉与乙基纤维素的比例为1∶2至3∶2并且溶剂体系包含至少50％w/w的有机溶剂。通常，用于该方法的温度无需高于60℃并经常能够是环境温度。

US 2005/0220861描述了使用含有玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯的组合物来包衣含有强的松龙间磺苯甲酸钠的小丸。该组合物由以下方法获得：加热与用癸二酸二丁酯增塑的乙基纤维素水分散体相混合的玻璃状直链淀粉的水溶液或水/醇溶液，从而得到无定形形式的直链淀粉。

虽然直链淀粉已用于多种包衣组合物中，但其必须是以玻璃状或无定形的形式使用，这需要冗长且复杂的操作。依然亟需在结肠中提供特异性释放并能够简单且容易制备的包衣组合物。

发明概述

本发明至少部分基于这样的发现，含有淀粉的包衣组合物特别适用于治疗剂和诊断剂的结肠输送。淀粉被结肠微生物区系特异性地降解，这使得其成为将药物输送至结肠中的理想的选择。此外，不同于直链淀粉，淀粉无需处理成玻璃状形式或无定形形式。为了避免活性剂在到达结肠前释放，本发明的组合物还包含帮助形成膜并控制淀粉溶胀的试剂。

因此，本发明的第一方面提供含有水性介质和分散其中的淀粉及控制该淀粉被该水性介质溶胀的成膜剂的包衣组合物。

本发明的第二方面提供用任一前述权利要求所述的组合物包衣的制剂。

另一方面是治疗或诊断结肠疾病或疾病状态的方法，包括给予本发明的制剂。

本发明还提供制备本发明组合物的方法，其包括将水性介质、淀粉和控制淀粉被水性介质溶胀的成膜剂相混合。

本发明还提供治疗与结肠有关的局部疾病的方法，其包括给予本发明的制剂。作为实例，局部疾病包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌和阿米巴病。

本发明的包衣组合物在药物释放的位点提供特异性。采用多种活性成分，本发明的制剂可用于结肠疾病和疾病状态的局部治疗或用于输送旨在被结肠粘膜吸收的蛋白和肽及疫苗。因此，本发明可在炎性肠病、结肠直肠癌、便秘和感染的治疗中找到用途。可改变包衣厚度以靶向，例如在小肠末端或近侧结肠、横结肠或末端结肠的药物释放或吸收。本发明的制剂可允许一种或多种活性成分的控制释放。

附图的简要说明

图1显示由未包衣的小丸和用10％w/w癸二酸二丁酯增塑的

包衣的(总重量的增加为8％、16％和24％)小丸在pH 1.2下的药物释放。

图2显示用含有(总重量的增加为8％、16％和24％)和10％w/w癸二酸二丁酯的组合物包衣的小丸在pH 7.2下的药物释放。

图3显示用含有1∶4和1∶5的比例的

的组合物、以不同的包衣重量增加进行包衣的小丸在pH 1.2下的药物释放。

图4显示用含有1∶4和1∶5的比例的

和的组合物、以不同的包衣重量增加进行包衣的小丸在pH 7.2下的药物释放。

图5显示用含有1∶5的比例的

和

的组合物包衣的(总重量的增加为24％)小丸在pH 1.2和pH 7.2下的药物释放。

图6显示用

包衣的(总重量的增加为25％)小丸在pH 1.2和pH 7.2下的药物释放。

图7显示用1∶2和1∶5的比例的

和包衣(总重量的增加分别为30％和24％)的小丸在模拟的胃液中的药物释放。

图8显示用1∶2和1∶5的比例的

和

包衣(总重量的增加分别为30％和24％)的小丸在模拟的胃液中的药物释放。

图9显示用1∶2和1∶5的比例的

和

包衣(总重量的增加分别为30％和24％)的小丸在模拟的肠液中的药物释放。

图10显示用1∶2和1∶5的比例的

和

包衣(总重量的增加分别为30％和24％)的小丸在模拟的肠液中的药物释放。

图11显示用1∶2和1∶5的比例的

和

包衣(总重量的增加分别为30％和24％)的小丸在模拟的胃液(SGJ)中释放2小时、然后在模拟的肠液(SIF)中释放4小时以及在模拟的结肠液(SCF)中释放18小时的药物释放。

图12显示用1∶2和1∶5的比例的

或

和

(总重量的增加分别为30％和24％)的小丸在模拟的肠液(SIF)中释放4小时然后在模拟的结肠液(SCF)中释放20小时的药物释放。

多种实施方案的描述

本发明的包衣组合物包含水性介质和分散其中的淀粉及控制所述淀粉被所述水性介质溶胀的成膜剂。

所述水性介质可以是本领域中公知的任何合适的介质，并且可任选地包含非水性(例如有机的)介质。在具体的实施方案中，所述介质是水或水/醇(例如水/乙醇)混合物。

淀粉是分散于所述水性介质中的。本文使用的术语“淀粉”包括含有直链淀粉和支链淀粉的碳水化合物。能够使用具有不同的直链淀粉∶支链淀粉比的多种淀粉。所述淀粉可包含，例如，约10％至约80％的直链淀粉和约20％至约90％的支链淀粉。优选的淀粉包含约50％至约30％的支链淀粉。还值得提及的是高直链淀粉的淀粉，即分别含有相对大量的直链淀粉和少量的支链淀粉的淀粉。特别值得提及的是含有至少40％直链淀粉的淀粉，更特别地至少50％的直链淀粉，更特别地至少60％的直链淀粉且尤其是至少70％的直链淀粉。合适的淀粉的实例包括

(含有约70％直链淀粉的玉米淀粉)和

(含有约50％直链淀粉的玉米淀粉)，它们均可得自National Starch和ChemicalCompany。

在水性介质存在下，淀粉通常经历显著程度的溶胀。如果淀粉过于溶胀，活性成分可能会在制剂到达结肠前释放。因此，本发明的包衣组合物还包含控制淀粉溶胀的成膜剂。该试剂通常是抑制淀粉溶胀的试剂，但可存在这样的情况：使用促进淀粉溶胀的试剂是所期望的。合适的试剂包括基本上不溶于水的物质。特别值得提及的是基本上不溶于水的聚合物，具体的实例是乙基纤维素和低渗透性的聚甲基丙烯酸酯(例如

RS或类似的)。诸如乙基纤维素的试剂可以以分散体的形式，尤其是水分散体的形式使用。

所述组合物还可包含增塑剂以促进包衣的形成、控制包衣的孔隙率和改善包衣的机械性能。许多不同的增塑剂是公知的，其实例包括诸如柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、三醋精和癸二酸二丁酯的二羧酸酯和三羧酸酯。

所述包衣组合物能够简单地通过将水性介质、淀粉和成膜剂混合而制得。

为了解释说明，本发明的包衣组合物可如下制备。首先将淀粉分散于水或另一水性介质中，形成淀粉分散体。该步骤可在约室温至约100℃，例如约75℃至约85℃，特别是约80℃的温度下进行。必要时冷却所得分散体(例如冷却到至少约60℃至约70℃)。然后将所述成膜剂加入该淀粉分散体中。该步骤可通过加入分散体形式的，例如水分散体形式的成膜剂而实现。值得提及的是乙基纤维素在水或水/乙醇混合物中的分散体。在一实施方案中，将含有所述成膜剂和增塑剂的水分散体加入所述淀粉分散体。此处可使用含有乙基纤维素和癸二酸二丁酯的水分散体。值得提及的是含有乙基纤维素、癸二酸二丁酯和一种或多种稳定剂(例如来自Colorcon的

分散体)的水分散体。

然后该包衣组合物可用于药物制剂或其它(例如诊断)制剂。本领域中合适的包衣方法，例如流化床和包衣锅法，是众所周知的。本发明一特别的优势在于，包衣在应用后通常无需熟化。

包衣的厚度也影响活性物质从剂型中释放的速率。取决于活性物质在剂型中的溶解度，使用较厚的包衣时释放通常较慢。当使用高溶解性的活性物质时也需要使用较厚的包衣以制备能够充分控制活性物质在结肠中释放的剂型。

通过常规试验能够得到合适的厚度，但作为指导意见，可以说通常优选约10μm至60μm的厚度，尤其是约20μm至约50μm。在很多情况下，包衣的厚度应至少为30μm。特别值得提及的是包衣厚度为约30μm至约60μm，例如约40μm至约50μm。能够最优化包衣的厚度以确保活性成分在靶位处的特异性释放。改变包衣厚度还可以使不同溶解度的活性化合物能够靶向结肠。

包衣厚度还能够被定义为总重量的增加，即包衣时制剂重量增加的百分比。其通常为10％至40％。特别地，可使用总重量的增加为约15％至约40％的包衣，更优选约20％至约35％的包衣。

活性成分的溶出曲线还能够通过改变存在于所述包衣组合物中的组分的比例来控制。这样，能够使药物释放在上胃肠道中最小化而在结肠中最大化。在多种情况下，所述组合物包含相对较小比例的淀粉和相对较大比例的成膜剂是所期望的。因此，例如，淀粉对成膜剂的比例可以是约1∶1至约1∶6。特别地，该比例为约1∶2至约1∶5，例如约1∶4至约1∶5。

强酸性的胃液可与包衣相互作用，使淀粉难以被消化。在这种情况下，使用抑制所述制剂在胃中溶出的另外的肠溶衣可能是所期望的。可使用本领域中公知的任何合适的肠溶衣。值得提及的是在pH 5.5或更高的pH下溶解的肠溶衣。特别值得提及的是含有甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的水分散体的肠溶衣(例如Kollicoat MAE 30DP)。

通常本发明的制剂是适于口服给药的固体形式。合适的形式包括丸剂、片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂和挤出物形式。丸剂可以基本上是球形的，通常具有约0.1mm至约5.0mm的直径，例如约0.5mm至约5.0mm，特别是约0.5mm至约2.5mm，更特别地，约0.8mm至约1.5mm。

所述制剂可包含一种或多种活性成分。本文使用的术语“活性成分”包括食品、药物和其它治疗剂、诊断剂及导电组分，且没有限制。特别值得提及的是用于人类医学或兽医学中的治疗或诊断的化合物或组合物。治疗剂包括药物、疫苗、蛋白和治疗性多肽。这些试剂可以是容易被结肠吸收的或可用于局部治疗结肠疾病。值得提及的是氨基水杨酸盐(例如巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和柳氮磺吡啶)和皮质类固醇类(氢化可的松、布***和***龙)。可选地或另外地，所述制剂可包含一种或多种诊断剂。诊断剂包括，例如，适用于X射线和NMR成像技术的试剂。可选的诊断领域包括将可能引起过敏症的食品组分输送至结肠以诊断***反应。所述活性剂或每一活性剂通常存在于用本发明组合物包衣的核中。

本发明的制剂可包含活性成分，该活性成分用淀粉和溶胀控制剂包衣，并且适于以通过允许有用量的活性成分在结肠中释放的方式能够抵抗或控制淀粉在上胃肠道的溶胀。通常，该制剂具有阻止淀粉与上(结肠前)GI道中的液体接触的包衣。在一实施方案中，合适地，该制剂还包含稀释剂、赋形剂和/或载体。

本发明在制备包含诸如多肽、蛋白和诸如寡核苷酸的核酸分子的药物中，例如疫苗，可具有特别的应用。由于限制蛋白和多肽被胃肠(GI)道吸收的生物学障碍，包括pH变化性、酶降解和膜外排，经口输送蛋白、多肽和诸如寡核苷酸的核酸分子是个难题。因此，本发明提供能够靶向结肠的组合物，结肠比GI道的其它部分具有较低的蛋白水解活性并因此可特别用于基于多肽、蛋白或核酸分子的药物。因此，在本发明的一实施方案中，所述组合物包含选自多肽、蛋白、诸如寡核苷酸的核酸分子或其组合的活性成分。

一具体的活性成分是5-氨基水杨酸(5-ASA)，其为口服用于治疗结肠病症的药物。当口服给予游离的5-ASA时，因为胃和小肠使该药物失活和/或吸收了该药物，因此极少量的该药物能够到达结肠。本发明提供含有5-ASA的组合物，其能够被口服给药并在结肠中缓慢释放大量活性成分。优选以小球体形式提供5-ASA，该小球体是与微晶纤维素混合并适当地滚圆，并且可加入少部分的诸如膨润土的无机粘合剂，但不是必需的。

可改变制剂中的所述活性成分或每一活性成分的实际剂量水平，从而获得有效地达到所期望的对特定的患者、组合物和给药方式的治疗反应的量。所选剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的疾病状态的严重性和所治疗的患者的状况及先前的病史。然而，从低于为实现所期望的疗效所需的化合物剂量水平开始并逐渐增加剂量直至达到所期望的效果是在本领域技术范围内。

活性成分的示例性剂量水平是约0.01至约500mg每公斤患者体重每天，其能够以单次剂量或多剂量给药。特别地，剂量水平可以是约0.1至约250mg/kg每天，如约0.5至约100mg/kg每天。适当的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg每天，约0.05至100mg/kg每天，或者约0.1至50mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg每天。对于口服给药，制剂可含有1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根据症状调节给予待治疗的患者的剂量。制剂可以以每天1至4次的方案给药，优选每天一次或两次。可调整剂量方案以提供最佳的治疗反应。

应当理解，所述活性成分或每一活性成分可与适于其特别用途的载体物质相混合。因此，所述制剂，尤其是其核，还可包含一种或多种：a)诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸的填充剂或增容剂；b)诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶的粘合剂；c)诸如甘油的保湿剂；d)包括诸如铁氧化物、硫酸钡和碳酸钙的无机化合物的崩解剂；e)诸如蜡的溶解阻滞剂；f)诸如季铵盐化合物的吸收促进剂；g)诸如十六醇和甘油单硬脂酸酯的湿润剂；h)诸如高岭土和膨润土的吸收剂；i)诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物的润滑剂。该制剂还可包含缓冲剂。

本发明还包括淀粉在制备用于在结肠中释放一种或多种活性成分的药物或诊断制剂中的用途。

在一实施方案中，所述药物包括多肽、蛋白或诸如寡核苷酸的核酸分子或其组合。优选地，所述药物包含通常在到达结肠前在上GI道中分解的活性物质。

在一实施方案中，所述药物是用于治疗为结肠局部疾病的病症。作为实例，该局部疾病可选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌和阿米巴病。

应当理解，本发明的主旨包括但不限于如上所述的具有包含淀粉的包衣的药物和诊断制剂，其中所述淀粉不是玻璃状或无定形的但部分或基本上是结晶的，例如部分结晶。

本发明还包括保护药物制剂或诊断制剂免受上GI道的酶的影响同时允许被结肠酶进攻的方法，其包括对所述制剂应用含有淀粉的包衣材料。

以下实施例示例性说明本发明。

实施例

实施例1：包衣小丸的制备

载药小丸的制备

通过挤出滚圆法制备含有50％的模型药物5-氨基水杨酸(5-ASA)和微晶纤维素(

PH 101)的多个小丸。将5-ASA、微晶纤维素(50∶50w/w)和所需蒸馏水混合以形成湿块，然后将其挤出并滚圆以形成多个小丸。然后将该多个小丸在室温下在多孔托盘上干燥48小时，过筛得到大小为1.00至1.40mm的多个小丸。

淀粉包衣的制备

将

分散于水中并在80±5℃下加热。用对应于淀粉干重的10％w/w癸二酸二丁酯对所得分散体增塑。通过改变包衣分散体中的淀粉的量尝试多种包衣厚度。

淀粉-乙基纤维素包衣的制备

在连续搅拌的条件下将

淀粉或

淀粉分散于水中并在80±5℃的温度下加热。使所得分散体冷却，然后在连续搅拌下加入乙基纤维素()分散体直至所述分散体完全混合。通过改变包衣分散体中的

的量制备具有不同厚度的包衣。制备出含有1份和4或5份用10％癸二酸二丁酯(对应于聚合物的干重)增塑的乙基纤维素分散体(

)的分散体。

乙基纤维素包衣的制备

在与淀粉-乙基纤维素分散体相同的条件下由通过在70℃下混合相同量的蒸馏水制备乙基纤维素分散体。

小丸的包衣

使用Wurster流化床包衣法、用上述分散体将5-ASA小丸包衣。在整个包衣过程中将分散体保持在70℃。包衣参数为：投料量30g，入口温度60℃，产物温度45℃-50℃，出口温度40-45℃，流速0.7-0.8ml/min，喷嘴直径1.00直径，雾化气压2.2至2.4巴。在60℃下将包衣的小丸在流化床中干燥10分钟。无需膜包衣的熟化。

实施例2：药物释放研究

通过USP桨法使用溶出度仪测定5-ASA从实施例1的包衣小丸中的释放。所有的测试均在搅拌桨转速为100rpm下、维持在37±1℃下的900ml溶出介质中进行3次。使用的溶出介质为：(a)0.1N HCl(pH 1.2)，(b)磷酸盐缓冲液(pH 7.2)，(c)模拟的胃液，(d)模拟的肠液和(e)模拟的结肠液。溶出曲线如图1至图12所示。

用淀粉包衣的小丸

图1和图2显示用淀粉和增塑剂包衣的小丸分别在pH 1.2和pH 7.2下的溶出曲线。由于淀粉被水溶剂高度溶胀，在这些条件下，这些丸剂释放了显著量的药物。

用乙基纤维素包衣的小丸

图6显示用乙基纤维素包衣的小丸的溶出曲线。该图示例性说明没有淀粉的乙基纤维素膜不释放任何药物。

用淀粉和乙基纤维素包衣的小丸

图3和图4显示用淀粉、乙基纤维素和增塑剂包衣的小丸分别在pH 1.2和pH 7.2下的溶出曲线。评价了淀粉∶乙基纤维素的比例的作用以及总重量的增加的作用。发现相对于淀粉的量，增加乙基纤维素的量显著降低溶出速率。增加总重量的增加具有类似作用。淀粉∶乙基纤维素的比例为1∶5且总重量的增加为24％的包衣导致在所测的每一pH下最低的药物溶出速率。

图5示出使用具有不同量的直链淀粉的淀粉的作用。

还在分别含有胃蛋白酶和胰酶的模拟的胃液(SGJ；B.P.2005，附录XII-B-A187)和模拟的肠液(SIF)中评价所选的制剂。如图7至图10所示，在测试的8小时中，在这些液体中仅观察到微不足道的药物释放。

然后使用在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中地衣芽孢杆菌α-淀粉酶(α-淀粉酶的浓度为50U/ml至500U/ml)模拟结肠环境。在该测试中，将小丸保持在模拟的胃液(SGJ)中2小时，接着在模拟的肠液(SIJ)中4小时以及在结肠模拟液(SCF)中18小时，或者在SIJ中4小时接着在SCF中20小时，目的是评价酸对包衣制剂的影响。

图11显示将特定的丸剂从SGF转移到SIF然后再到模拟的结肠液中(SCF)的结果。当用比例为1∶5的

和包衣的(总重量的增加为24％)小丸被置于SGF然后转移至SIF时，药物释放被抑制了。

如图12所示，当所述制剂被置于SIF中然后置于SCF中20小时时观察到不同的曲线。在这种情况下，与图11相比，在SCF中的药物释放高，表明可能在包衣的组分与SGF的较低pH之间发生了某种相互作用。

总之，含有1份

和5份

、总重量的增加为24％的包衣分散体抑制在胃和小肠的模拟环境中的药物释放。在结肠酶存在下，5-ASA的释放很高，这使得该***对于将药物输送至结肠是可行的。

Claims (30)

1.包衣组合物，其含有水性介质和分散其中的淀粉及控制所述淀粉被所述水性介质溶胀的成膜剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性介质是水。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述水性介质包含水和醇(例如乙醇)。

4.如前述任一权利要求所述的组合物，其中所述淀粉包含约10％至约80％的直链淀粉和约20％至约90％的支链淀粉。

5.如前述任一权利要求所述的组合物，其中所述淀粉包含约30％至约80％的直链淀粉。

6.如权利要求5所述的组合物，其中所述淀粉包含约50％至约70％的直链淀粉。

7.如前述任一权利要求所述的组合物，其中所述成膜剂抑制所述淀粉被所述水性介质溶胀。

8.如前述任一权利要求所述的组合物，其中所述成膜剂基本上是不溶于水的。

9.如权利要求8所述的组合物，其中所述成膜剂是基本上不溶于水的聚合物。

10.如权利要求9所述的组合物，其中所述成膜剂包含乙基纤维素。

11.如前述任一权利要求所述的组合物，其中所述淀粉对所述成膜剂的比例为约1∶1至约1∶6。

12.如前述任一权利要求所述的组合物，其还含有增塑剂。

13.如权利要求12所述的组合物，其中所述增塑剂为癸二酸二丁酯。

14.用前述任一权利要求所述的组合物包衣的制剂。

15.如权利要求14所述的制剂，其含有至少一种活性成分。

16.如权利要求15所述的制剂，其包含含有至少一种活性成分的核，其中所述核用所述组合物包衣。

17.如权利要求15或16所述的制剂，其中所述活性成分是药物、疫苗、蛋白或多肽。

18.如权利要求15至17中任一权利要求所述的制剂，其中所述活性成分是诊断剂。

19.如权利要求14至18中任一权利要求所述的制剂，其还包含外部的肠溶衣。

20.如权利要求19所述的制剂，其中所述肠溶衣包含共聚物，所述共聚物通过使包括甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的单体聚合而获得。

21.权利要求15至19中任一权利要求所述的制剂，其用于治疗或诊断。

22.如权利要求21所述的制剂，其用于治疗或诊断结肠疾病或结肠疾病状态。

23.如权利要求15至22中任一权利要求所述制剂，其为控释制剂。

24.治疗或诊断结肠疾病或结肠疾病状态的方法，其包括给予权利要求15至23中任一权利要求所述的制剂。

25.制备权利要求1至13中任一权利要求所述的组合物的方法，其包括将水性介质、淀粉和控制所述淀粉被所述水性介质溶胀的成膜剂相混合。

26.如权利要求25所述的方法，其包括将含有淀粉的分散体与含有所述成膜剂的分散体混合。

27.如权利要求26所述的方法，其中每一分散体均为水分散体。

28.如权利要求26或27所述的方法，其中含有所述成膜剂的所述分散体还包含增塑剂。

29.如权利要求25至28中任一权利要求所述的方法，其还包括用所述组合物包衣制剂。

30.权利要求15至23中任一权利要求所述的制剂在治疗或诊断结肠疾病或结肠疾病状态中的用途。

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