CN101486686B - 具有喹喔啉母环的两种化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新化合物及其制备领域,本发明提供具有喹喔啉母环的两种化合物为:3-甲基-2-乙氧基羰基-喹喔啉-1,4-二氧化物(化合物1)和2-乙酰基-3-苯基-喹喔啉-1,4-二氧化物(化合物2)及其制备方法。现有的喹喔啉药物广泛使用于畜禽的抗菌促生长中,但是长期使用会出现药物残留和生殖毒性等方面的问题,本发明的两种喹喔啉类化合物具有抗菌能力强,毒性低的有益效果。本发明的具有喹喔啉母环的两种化合物可用于畜禽的促生长、抗菌药物或饲料或添加剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物及其制备方法,尤其涉及喹喔啉类化合物及其制备方法。
背景技术
喹喔啉类药物广泛用于畜禽的抗菌促生长中,如现在已经上市的痢菌净、喹乙醇、喹烯酮、喹胺醇、卡巴氧等,但是长期使用效果来看,均已经出现药物残留、生殖毒性等方面的问题,所以需要进一步来研制新药来代替。
发明内容
本发明的目的之一为提供抗菌活性强、毒性低的两种喹喔啉类化合物。
本发明的目的之二为提供这两种喹喔啉类化合物的制备方法。
两种喹喔啉类化合物的制备工艺:
BFO的合成
将18.3g(0.133mol)邻硝基苯胺和0.42g(0.0013mol)四丁基溴化铵溶于70g甲苯中,加入25.3g(0.266mol)的50%氢氧化钠水溶液,在15-20℃下继续搅拌,慢慢滴入127g(0.185mol)次氯酸钠水溶液(有效氯含量为5.2%),约一小时滴加完毕,然后在15-20℃下继续搅拌3小时,分去水相,得苯并呋咱-1-氧化物得甲苯溶液,在真空下小心蒸去甲苯,得17.4g的苯并呋咱-1-氧化物(BFO)。
化合物1的合成
BFO加乙酰乙酸乙酯,其中BFO:乙酰乙酸乙酯摩尔比为1∶0.8,水浴40-80℃使BFO融解,同时每1molBFO加入40-60ml三乙胺,振摇后室温放置2-3天,析出结晶,抽滤,用少量水冲洗二次,收集结晶,干燥,反应母液放置室温下可继续析出结晶,用丙酮重结晶得到纯品。熔点136-137℃,淡黄色针状结晶化合物1。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮中加入无水乙醇至完全溶解,水浴40-50℃,加入BFO至融解,苯甲酰丙酮与BFO摩尔比为0.8∶1,同时每1molBFO加入40-60ml三乙胺,振摇后室温放置,1小时后析出大量结晶,,抽滤,无水乙醇洗涤,干燥,得结晶。熔点198℃,金黄色纸状结晶化合物2。
化合物1的合成路线:
化合物2的合成路线:
经过上述工艺合成的产品进行红外光谱、质谱和核磁共振的谱学鉴定,解析分子结构,测试结果如下:
1、红外光谱(IR):仪器采用Nicolet NEXUS 670 FT-IR仪器,IR(KBr)cm-1:化合物1:1730-1740、1510-1520、1330、1285、1240-1250、1060、1010、1000、860、770;化合物2:1675、1597、1335、1076、952、810、762;
2、质谱(MS):仪器型号:HP-5998,EI-MS显示有化合物1:MS(m/z):248、232、203、187、159、143、129、102、43;化合物2:MS(m/z):280、247、219、187、159、143、105、77、51、39;
3、核磁共振(NMR):仪器采用INOVA-400MHz超导核磁共振仪,
1H NMR(DMSO-d6)δppm:
化合物1:
1.44(t,3H,CH2CH3),2.56(s,3H,CH3),4.55(dd,2H,CH2CH3),7.84(dd,2H,Ar),8.58(dd,2H,Ar);
化合物2:
2.48(s,3H,CH3),7.48(t,2H,Ar),8.532(dd,2H,Ar),7.86(dd,4H,-Ar),7.66(t,1H,-Ar);
13C NMR(DMSO-d6)δppm:
化合物1:
13.974、63.670、76.678、77、77.32、120.096、120.325、131.473、132.556、135.563、136.837、137.844、138.897、159.82:
化合物2:
14.18、76.687、77、77.32、120.216、129.176、129.456、129.458、131.481、132.549、134.296、135.280、136.929、137.997、138.699、139.576、186.602。
由此得出化合物1和化合物2的化学结构为:
化合物1:3-甲基-2-乙氧基羰基-喹喔啉-1,4-二氧化物
3-methyl-2-ethoxycarbonyl-quinoxaline-1,4-dioxde
化合物2:2-乙酰基-3-苯基-喹喔啉-1,4-二氧化物
2-acetyl-3-phenyl-quinoxaline-1,4-dioxde
两种喹喔啉类化合物的促生长作用
材料和方法
1.1材料
化合物1和化合物2由中国农业科学院兰州畜牧与药物研究所研制,纯度99%;喹烯酮,由山西芮城兽药厂生产,纯度大于98%;安卡红羽肉鸡,购于甘肃省种鸡场;试剂盒均由南京建成生化公司提供。紫外分光光度仪,HP2040A。
1.2添加不同的喹喔啉类添加剂对肉鸡生产性能、蛋白代谢的影响。
试验设计:
采用随机分组设计,各组基础日粮相同,选用1日龄健康安卡红羽肉鸡320只,平均体重为40.07±1.94g。随机分为4组,每组4个重复,每重复20只,雌雄各半,各组初始体重差异不显著,4组分别为,I:空白对照组,II:喹烯酮,III:化合物1,IV:化合物2。
1.3试验饲粮
实验期为42天,分为0-3周龄和4-6周龄2期。试验饲粮根据《安卡红羽肉鸡饲养管理手册》推荐配制各阶段基础饲粮配方。除豆粕、玉米、鱼干粉、麸皮的粗蛋白、钙和磷含量为实测值外,其它饲料组分的成分及能量价值均查自中国饲料成分及营养价值表。
试验结果:
1、不同浓度水平的化合物1和化合物2对肉鸡生产性能的影响
在本试验中,添加化合物1和化合物2的试鸡的平均日增重、采食量和饲料转化率都高于对照组,且50mg/kg和75mg/kg剂量组与对照组差异显著(p<0.05)。由本试验可以看到,化合物1和化合物2的50mg/kg和75mg/kg可提高日增重、采食量和饲料转化率,与其它喹喔啉添加剂相比,毒性下,无致畸、致癌、致突变性和光毒性。但随着添加剂量增大,各项指标有所下降。
2、不同浓度水平的化合物1和化合物2对氮的影响
添加化合物1和化合物2后,50mg/kg和75mg/kg组粗蛋白日食入量和表现利用率都显著高于对照组和100mg/kg组(p<0.05);添加组的日***蛋白质显著低于对照组(p<0.05)。因为化合物1和化合物2可以改变肠道微生物种类,抑制有害菌产生的毒物刺激肠道,减少肠壁细胞更新,使肠壁变薄,有利于对营养物质(特别是蛋白质)吸收利用。
3、不同浓度梯度化合物1和化合物2对肉鸡血浆白蛋白和总蛋白的影响
在本试验中添加不同浓度化合物1和化合物2后,添加组和未添加组差异不显著(p>0.05),化合物1和化合物2的50mg/kg组血浆总蛋白和白蛋白含量相对最高,为提高机体蛋白合成提供有利的内环境,从而增强蛋白利用率。本试验也充分说明,化合物1和化合物2毒性小,对肝脏分泌蛋白功能没有负面影响。
4、不同浓度梯度化合物1和化合物2对肉鸡小肠的影响;
添加不同水平化合物1和化合物2后,50mg/kg和75mg/kg组的小肠重量和小肠重/体重的值比对照组显著低(p<0.05),而小肠的长度各组之间差异不显著,本试验添加抗生素化合物1和化合物2后,降低小肠重量,主要是因为化合物1和化合物2乙酯肠道有害微生物产生的有毒物质对肠壁的刺激,减少肠壁细胞更新,且肠壁纤毛排列更有规律且更加纤细,肠壁固有层更薄,有助于减少维持需要的营养物质和能量,使更多的营养物质用于试鸡的生长发育。
5、不同浓度梯度化合物1和化合物2对肉鸡肌肉中RNA和DNA的影响
添加不同浓度化合物1和化合物2后,肉鸡肌肉中RNA的浓度明显都高于对照组(p<0.05);而DNA浓度各组之间差异不显著(p>0.05);添加化合物1和化合物2的试鸡肌肉中RNA/DNA的值显著高于对照组(p<0.05),而添加化合物1和化合物2的各组之间差异不显著(p>0.05)。因此认为,化合物1和化合物2可以影响代谢,增加肌肉中的RNA浓度和RNA/DNA值,从而导致蛋白质、细胞的形成和组成增多,促进肌肉蛋白合成增强,进而达到增加动物体重,促进生产。
不同浓度化合物1和化合物2实验证明,添加50mg/kg和75mg/kg化合物1和化合物2主要有以下几个作用:
1、饲养试验表明,提高日增重、增加采食量,提高饲料转化率;
2、消化代谢试验表明,化合物1和化合物2可提高饲料氮的利用率,增加氮沉积;
3、通过分析肌肉中RNA和DNA的浓度表明,化合物1和化合物2促进肌细胞的肥大性增生,增强肌肉的生物蛋白合成能力;
4、对小肠分析试验表明,化合物1和化合物2可改善小肠小肠组织结构,使肠壁变薄,增强对营养物质的吸收利用。
在试验过程中,50mg/kg的添加效果最为明显,而高剂量化合物1和化合物2对试鸡的生产性能影响并不显著,因此在实践中适宜的添加量可保证畜禽最大限度发挥生产性能,同时也可降低生产成本,得到最高的经济效益,是理想的促生长饲料添加剂。
体外抑菌试验:
试验为对化合物1及化合物2与喹烯酮的抑菌性进行对比,以下为最低抑菌浓度(MIC)单位为μg/ml。
药物 | 鸡大肠杆菌 | 猪大肠杆菌 | 鸡沙门氏菌 | 牛源金黄色葡萄球菌 | 猪胃肠沙门氏菌 | 绿脓杆菌 |
化合物1 | 12.5 | 50 | 6.25 | 50 | 50 | 50 |
化合物2 | 25 | 50 | 50 | 50 | 25 | 3.125 |
喹烯酮 | 50 | 50 | 50 | 25 | 50 | 50 |
以上数据表明,化合物1和化合物2在抗鸡大肠杆菌、鸡沙门氏菌、绿脓杆菌上具有良好的抗菌效果。
本发明化合物1和化合物2用于制备畜禽的促生长、抗菌的药物尤其是制备G-菌感染所致的肠道疾病的药物,还可以用于饲料、添加剂中。
化合物1和/或化合物2用于G-菌感染所致的肠道疾病的药物,可制备成5g、10g包装规格,拌入饲料或溶解在饮水中摄入,每日用量为50-100mg/kg动物体重。
化合物1和/或化合物2作为饲料添加剂,先将化合物1和/或化合物2制备成重量含量≤30%的预混剂,将预混剂添加于饲料中使用。
化合物1和/化合物2饲料中使用时,含量为50mg/kg饲料。
本发明的有益效果:
1、本发明利用Beruit反应得到化合物1和化合物2,通过研究设计出简单的合成路线,缩短研制周期,节约费用。
2、化合物1和化合物2是新的化合物,与已有的喹烯酮相比具有更强促生长作用、更强的抗菌活性,更低的毒性等优点。
具体实施方式
BFO的合成
将18.3g(0.133mol)邻硝基苯胺和0.42g(0.0013mol)四丁基溴化铵溶于70g甲苯中,加入25.3g(0.266mol)的50%氢氧化钠水溶液,在15-20℃下继续搅拌,慢慢滴入127g(0.185mol)次氯酸钠水溶液(有效氯含量为5.2%),约一小时滴加完毕,然后在15-20℃下继续搅拌3小时,分去水相,得苯并呋咱-1-氧化物得甲苯溶液,在真空下小心蒸去甲苯,得17.4g的苯并呋咱-1-氧化物(BFO)。
实施例1
化合物1的合成
BFO 7g,加乙酰乙酸乙酯10g,水浴80℃使BFO融解,同时加三乙胺50ml,振摇后室温放置2-3天,析出结晶,抽滤,用少量水冲洗二次,收集结晶,干燥,产量7g,收率55%,反应母液放置室温下可继续析出结晶,合并收率可达65%。粗制品可用丙酮重结晶。熔点136-137℃,淡黄色针状结晶。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮8g溶于20ml无水乙醇中,水浴50℃,加入BFO 7g融解,同时加入三乙胺50ml,振摇后室温放置,1小时后析出大量结晶,,抽滤,无水乙醇洗涤,干燥,产量10g,产率71%,熔点198℃,金黄色纸状结晶。
实施例2
化合物1的合成
BFO 7g,加乙酰乙酸乙酯10g,水浴40℃使BFO融解,同时加三乙胺40ml,振摇后室温放置2-3天,析出结晶,抽滤,用少量水冲洗二次,收集结晶,干燥,产量7g,收率55%,反应母液放置室温下可继续析出结晶,合并收率可达65%。粗制品可用丙酮重结晶。熔点136-137℃,淡黄色针状结晶。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮8g溶于20ml无水乙醇中,水浴40℃,加入BFO 7g融解,同时加入三乙胺40ml,振摇后室温放置,1小时后析出大量结晶,,抽滤,无水乙醇洗涤,干燥,产量10g,产率71%,熔点198℃,金黄色纸状结晶。
实施例3
化合物1的合成
BFO 7g,加乙酰乙酸乙酯10g,水浴60℃使BFO融解,同时加三乙胺60ml,振摇后室温放置2-3天,析出结晶,抽滤,用少量水冲洗二次,收集结晶,干燥,产量7g,收率55%,反应母液放置室温下可继续析出结晶,合并收率可达65%。粗制品可用丙酮重结晶。熔点136-137℃,淡黄色针状结晶。
化合物2的合成
苯甲酰丙酮8g溶于20ml无水乙醇中,水浴45℃,加入BFO 7g融解,同时加入三乙胺60ml,振摇后室温放置,1小时后析出大量结晶,,抽滤,无水乙醇洗涤,干燥,产量10g,产率71%,熔点198℃,金黄色纸状结晶。
实施例4
制备治疗G-菌感染所致的肠道疾病的药物
将经实施例1-3合成工艺合成出来的化合物1或化合物2取5g,拌入动物饲料中,按每日用量为50-100mg/kg动物体重。
实施例5
制备饲料添加剂
将化合物1或化合物2制备成重量含量为30%的预混剂,将预混剂添加于饲料中,按167mg/kg饲料使用。
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