CN101456886B - 瑞香樱草糖-芫花黄素和瑞香属植物的用途 - Google Patents

瑞香樱草糖-芫花黄素和瑞香属植物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素(Daphne primeverosyl-Genkwanine，DPG)，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物在制备治疗白血病的药物中的用途。本发明也提供了含有式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的药物组合物。

Description

瑞香樱草糖-芫花黄素和瑞香属植物的用途
技术领域
本发明涉及植物药物领域。更具体地涉及瑞香属植物和从瑞香属植物中提取的瑞香樱草糖-芫花黄素(Daphneprimeverosyl-Genkwanine，DPG)的用途。 
背景技术
随着医学的发展与进步，白血病的治疗水平也有了很大提高，人们不仅仅满足于病人的完全缓解，而致力于最终使病人长期无病存活乃至痊愈的研究，目前白血病的治疗方法有化疗、中西医结合治疗、和造血干细胞移植等。 
化疗是使用化学制剂杀灭白血病细胞，使病人达到长期存活乃至治愈的目的。白血病的类型很多，对不同的白血病类型应选择不同的化疗方案。目前，化疗的成功率较低，失败的原因有化疗期内因感染和出血引起早期死亡，或白血病细胞耐药而无效果。 
对于中西医结合治疗，无论是单纯中医中药治疗，还是中西医药联合使用，效果都不是十分理想。 
造血干细胞移植(HSCT)可以说是一个最根本的治疗白血病的方法。但它存在很大的风险，主要有两点：一是HSCT中存在许多移植相关并发症，二是HSCT后仍有白血病复发问题：主要的移植相关并发症有：肝静脉闭塞病，其发病率为25％，死亡率为80％，移植物抗宿主病，发病率10％-80％。HSCT后白血病复发率大约为15％-50％。 
因此，本领域迫切需要提供一种可有效治疗白血病等克隆性恶性血液病的物质和方法。 
发明内容
本发明旨在提供如式I的化合物，或含有式I化合物的植物提取物，或含有式I化合物的原药材的新用途。 
本发明的第二个目的，是提供一种药物组合物。 
本发明的第三个目的，是提供一种治疗白血病的方法。 
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素(Daphne primeverosyl-Genkwanine，DPG)，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材在制备治疗白血病的药物中的用途， 
Figure DEST_PATH_GDA00002476901500011
在另一优选例中，所述的白血病选自耐药性急性白血病，慢性粒细胞白血病，骨髓增生异常综合症(MDS),或终末期多发性骨髓瘤(Kahler′s disease)。 
在另一优选例中，所述的瑞香属植物选自金边瑞香(Daphne odora Thunb),芫花(Daphne genkwaSieb.et Zucc)，白瑞香(Daphne papyracea Wall.ex Steud)，或云南瑞香(Daphne yunnanensis H.F.Zhou)；更优选瑞香属植物的全草粉末。 
在另一优选例中，所述的醇提物选自甲醇或乙醇提取物。 
在另一优选例中，所述的醇提物由下述步骤获得： 
(a)将瑞香属植物全草粉末用甲醇和/或乙醇提取获得。 
在另一优选例中，在步骤(a)后还包括步骤： 
(b)将步骤(a)得到的醇提物用氯仿浸泡、离心得到沉淀物；和 
(c)将沉淀物用水漂洗后得到醇提物。 
在另一优选例中，所述的药物为选自口服胶囊，粉剂，片剂，酊剂，贴剂，膏剂，汤药，注射剂，缓释剂，药酒，或口服液的剂型。 
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有： 
(i)作为活性成分的如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素(Daphneprimeverosyl-Genkwanine，DPG)，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材；和 
Figure DEST_PATH_GDA00002476901500021
(ii)药学上可接受的载体。 
在另一优选例中，所述活性成分的重量为占有组合物总重量的1-99%。 
在另一优选例中，所述的瑞香属植物选自金边瑞香(Daphne odora Thunb),芫花(Daphne genkwaSieb.et Zucc)，白瑞香(Daphne papyracea Wall.ex Steud)，或云南瑞香(Daphne yunnanensis H.F.Zhou)；所述的醇提物选自甲醇或乙醇提取物。 
在本发明的第三方面，提供了一种制备治疗白血病的药物的方法，它包括步骤：将如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素(Daphne primeverosyl-Genkwanine，DPG)，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材和药学上可接受的载体混合得到。 
在本发明的第四方面，提供了一种治疗白血病的方法，所述的方法是对患者施用如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素(Daphneprimeverosyl-Genkwanine，DPG)，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材。 
据此，本发明提供了一种可有效治疗白血病等克隆性恶性血液病的物质和方法。 
 
图1显示了L1210小鼠白血病细胞系的情况。 
图2显示了DPG对L1210小鼠白血病细胞系的影响。 
图3显示了人胚正常成纤维细胞(HLF)的情况。 
图4显示了DPG对人胚正常原纤维细胞(HLF)的影响。 
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现瑞香属植物的全草对人类恶性血液病有病理学上的阳性效应。进一步地，发明人发现可以从上述的瑞香属植物中提取得到一种化学结构式如式I的化合物(5-0-β-OH-樱草糖-芫花黄素，Daphne primeverosyl-Genkwanine，DPG)，它对白血病细胞具有明显的抗增殖和促凋亡作用，能够抑制白血病细胞的生长。 
Figure DEST_PATH_GDA00002476901500031
如本文所用，“全草”是指瑞香属植物的全草，包括植物的根、茎、枝、叶，所述的瑞香属植物优选金边瑞香(Daphne odora Thunb),芫花(Daphne genkwaSieb.et Zucc)，白瑞香(Daphne papyracea Wall.ex Steud)，或云南瑞香(Daphne yunnanensis H.F.Zhou)。 
如本文所用，“全草粉末”或“全草粉剂”可互换使用，是指将瑞香属植物的全草晒干后，粉碎成50-200目的颗粒物，优选70-150目，更优选90-120目。 
如本文所用，所述的“瑞香属植物药材”可以是瑞香属植物的全株，也可以是所述植物的局部，如根、茎、枝、叶、花、和/或果实等。 
本发明提供的瑞香属植物全草粉末可用于治疗白血病，使用方法为每日口服3次，每次2剂/50kg体重，每剂1克,每日总量6克。医生可根据疾病和病人的具体情况作相应的调整。 
本发明提供瑞香属植物的提取物，所述的提取物选自甲醇或乙醇提取物。可以使用本领域常规的方法获得，一种优选的方法是在全草粉末中加入乙醇，回流提取、离心后，取乙醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末。一种更佳的方 法是在全草粉末中加入乙醇，回流提取、离心后，取乙醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末；加入氯仿，浸泡过夜，次日离心，弃去氯仿；再加入氯仿洗涤一次，离心取沉淀物；减压抽干氯仿，得到固体，用蒸馏水漂洗两次，烘干得到精制提取物(DPG)。 
本发明提供的醇提物和/或DPG可用于治疗白血病，使用方法为每日3次，每次2剂/50kg体重，每剂10毫克醇提物或DPG，每日总量60毫克。医生可根据疾病和病人的具体情况作相应的调整。 
本发明所治疗的白血病包括耐药性急性白血病，慢性粒细胞白血病，骨髓增生异常综合症和终末期多发性骨髓瘤(Kahler′s disease)。 
本发明的天然瑞香属植物属瑞香科，桃金娘目，约70种，分布于欧洲、北非和亚洲温带和亚热带地区至大洋洲，我国有35种，大部产西南部和西北部，他处少见，有些种类的韧皮纤维为制纸的原料，有些供观赏。 
所属科瑞香科在我国主要品种种名如下： 
尖瓣瑞香Daphne acutiloba Rehd. 
橙黄瑞香Daphne auran thiaca Diels 
藏东瑞香Daphne bholua Buch.-Ham.ex D.Don 
短管瑞香Daphne brevituba H.F.Zhou 
小叶瑞香Daphne championii Benth. 
少花瑞香Daphne depauperata H.F.Zhou 
峨眉瑞香Daphne emeiensis C.Y.Chang 
啮蚀瓣瑞香Daphne erosiloba C.Y.Chang 
白脉瑞香Daphne esquirolii Levl. 
短瓣瑞香Daphne feddei Levl. 
川西瑞香Daphne gemmata E.Pritz. 
芫花Daphne genkwa Sieb.et Zucc. 
绢毛瑞香Daphne holosericea(Diels)Hamaya 
雷山瑞香Daphne leishanensis H.F.Zhou 
长瓣瑞香Daphnelongilobata(Lecomte)Turrill 
大花瑞香Daphne macrantha Ludlow 
瘦叶瑞香Daphne modesta Rehd. 
长梗瑞香Daphne pedunculata H.F. Zhou 
紫花瑞香Daphne purpurascens S.C.Huang 
凹叶瑞香Daphne retusa Hemsl. 
喙果瑞香Daphne rhynchocarpa C.Y.Chang 
甘青瑞香Daphne tangu tica Maxim. 
细花瑞香Daphne tenuiflora Bur. 
九龙瑞香Daphne tripartite H.F. Zhou 
西畴瑞香Daphne xichouensis H.F. Zhou 
本发明优选的品种是金边瑞香(Daphne odora Thunb)，芫花(DaphnegenkwaSieb.et Zucc)，白瑞香(Daphne papyracea Wall.ex Steud)，或云南瑞香(Daphne yunnanensis H.F. Zhou)。 
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。 
本发明的主要优点在于： 
1、本发明提供的治疗白血病的方法可逆转，延长或阻止白血病的复发； 
2、本发明提供的治疗白血病的方法可防止白血病多药耐药； 
3、本发明提供的治疗白血病的方法毒副作用小。 
4、本发明所提供的治疗多发性骨髓瘤的方法，不仅可诱使取得缓解，且止痛效果明显。 
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。 
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 
实施例1 
制备全草粉末I 
采用金边瑞香Daphne odora Thunb全草，晒干后，经粉碎成100目颗粒物，得到全草粉末I。 
实施例2 
制备全草粉末II 
采用芫花Daphne genkwa Sieb.et Zucc全草，晒干后，经粉碎成100目颗粒物，得到全草粉末II。 
实施例3 
制备全草粉末III 
采用白瑞香Daphne papyracea Wall.ex Steud.全草，晒干后，经粉碎成100目颗粒物，得到全草粉末III。 
实施例4 
制备全草粉末IV 
采用云南瑞香Daphne yunnanensis H.F.Zhou，晒干后，经粉碎成100目颗粒物，得到全草粉末IV。 
实施例5 
制备醇提物I 
称取50克全草粉末I，加入200毫升乙醇，回流提取2小时。离心，取乙醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物I。 
实施例6 
制备醇提物II 
称取50克全草粉末II，加入200毫升甲醇，回流提取2小时。离心，取 甲醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物II。 
实施例7 
制备醇提物III 
称取50克全草粉末III，加入200毫升甲醇，回流提取2小时。离心，取甲醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物III。 
实施例8 
制备醇提物IV 
称取50克全草粉末IV，加入200毫升乙醇，回流提取2小时。离心，取乙醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物IV。 
实施例9 
制备DPG(No.1) 
称取50克全草粉末I，加入200毫升乙醇，回流提取2小时。离心，取乙醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物I。 
加入50毫升氯仿，浸泡过夜。次日离心，弃去氯仿；再加入20毫升氯仿洗涤一次，离心取沉淀物。减压抽干氯仿，得到固体，用蒸馏水漂洗两次，烘干得到精制提取物(DPG(No.1))。 
实施例10 
制备DPG(No.2) 
称取50克全草粉末II，加入200毫升甲醇，回流提取2小时。离心，取甲醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物II。 
加入50毫升氯仿，浸泡过夜。次日离心，弃去氯仿；再加入20毫升氯仿洗涤一次，离心取沉淀物。减压抽干氯仿，得到固体，用蒸馏水漂洗两次，烘干得到精制提取物(DPG(No.2))。 
实施例11 
制备DPG(No.3) 
称取50克全草粉末III，加入200毫升甲醇，回流提取2小时。离心，取 甲醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物III。 
加入50毫升氯仿，浸泡过夜。次日离心，弃去氯仿；再加入20毫升氯仿洗涤一次，离心取沉淀物。减压抽干氯仿，得到固体，用蒸馏水漂洗两次，烘干得到精制提取物(DPG(No.3))。 
实施例12 
制备DPG(No.4) 
称取50克全草粉末IV，加入200毫升乙醇，回流提取2小时。离心，取乙醇萃取液，减压抽干，得到固体粉末即醇提物IV。 
加入50毫升氯仿，浸泡过夜。次日离心，弃去氯仿；再加入20毫升氯仿洗涤一次，离心取沉淀物。减压抽干氯仿，得到固体，用蒸馏水漂洗两次，烘干得到精制提取物(DPG(No.3))。 
实施例13 
有效成分的鉴定 
标准品DPG购自SIGMA，采用从4个不同种但同一属的瑞香植物提取的DPG精制品，即实施例9-12制得的DPG(No.1-4)，进行薄板层析分析。 
薄板层析的具体条件： 
硅胶G板，点样后，层析液：正丁醇∶醋酸∶水＝4∶1∶1。 
发现层析斑点呈单一性，而且迁移位置与对照品一致，分子量与对照品完全一致。 
化学性质分析：标准品和4个不同种但同一属的瑞香植物提取的DPG精制品，即实施例9-12制得的DPG(No.1-4)对比，均呈细粒针状结晶粉末，不溶于***、氯仿或水，但溶于甲醇或乙醇。性质完全相同。 
实施例14 
临床药理学初步观察 
使用实施例1制得的全草粉剂I治疗慢性粒细胞白血病加速期患者(志愿者)2例，一例无效，另一例获部分缓解。骨髓白血病原始细胞从18％降至7.5％。当时的给药方法是：口服全草粉剂I，每次1g，每天3次，连用14天为1疗程。 
用实施例1制得的全草粉剂I分别治疗难治和复发性急性白血病3例(ALL2例，AGL1例)(志愿者)，内1例AGL获部分缓解；1例ALL好转，1例ALL无效。 
结果表明，瑞香全草粉剂已显示出对人类恶性血液病有病理学上的阳性效应，对耐药性急性白血病和慢性粒细胞白血病服用后有抗原始细胞效应，白血病细胞明显减少，血象改善，获部分或完全缓解。 
对终末期多发性骨髓瘤(Kahler’s病)不仅可以止痛，且血象改善，Ig单克隆副蛋白下降。 
实施例15 
醇提物的效果 
采用实施例5制备的醇提取物I进行细胞试验，观察对L1210小鼠白血病细胞系的体外生物效应。发现醇提取物I可明显的促凋亡作用，能够抑制白血病细胞的生长。 
同时，还采用采用HLF(人胚正常原纤维细胞)进行试验，发现醇提取物I对正常人细胞无抑制作用。 
实施例16-18 
醇提物的效果 
用实施例6-8制备的醇提物II-IV重复实施例15中的细胞试验，同样发现醇提物II-IV具有明显的促凋亡作用，能够抑制白血病细胞的生长，且对于正常细胞无影响。 
实施例19 
DPG的作用 
采用实施例9制备的DPG(No.1)进行细胞试验，观察对L1210小鼠白血病细胞系的体外生物效应。 
其中图1为对照：不加DPG，37℃培养3天； 
图2为添加2ug/ml DPG，37℃培养3天。 
发现DPG可明显的促凋亡作用，能够抑制白血病细胞的生长。 
同时，还采用采用HLF(人胚正常成纤维细胞)进行试验，发现DPG对正常人细胞无抑制作用(图3，4)。 
采用实施例9制备的DPG(No.1)治疗终末期多发性骨髓瘤，骨髓瘤细胞从37％降至4.5％。给药方法是：口服全DPG(No.1)，每次10毫克，每天3次，连用14天为1疗程。Ig单克隆副蛋白(M-蛋白)恢复正常，止骨痛明显。 
实施例20-22 
DPG的作用 
将实施例10-12制备的DPG(No.2-4)重复进行实施例19中的体外细胞试验，结果表明，标准品和4个不同种但同一属的瑞香植物提取的DPG精制品DPG(No.1-4)具有相同的抑制白血病生长的作用，且作用剂量一致。 
实施例23 
初步毒理学研究 
大白鼠亚急性毒性实验 
取全草粉剂I，喂食白鼠，剂量为0.5mg/kg/天，连服15天，证明无毒性。DPG(No.1)喂食白鼠，剂量为0.5mg/kg/天，连服15天，同样证明无毒性。 
小白鼠急性毒性实验 
取高浓度悬液(全草粉剂I)，剂量同上，1次给予服用，证明无毒性。DPG(No.1)喂食白鼠，剂量为0.5mg/kg/天，连服15天，同样证明无毒性。 
在以上大鼠实验中，证明瑞香全草粉剂单一剂量超过临床使用的每天剂量的数千倍也未见明显急性毒性效应。 
实施例24-26 
初步毒理学研究 
用实施例2-4及实施例10-12制备得到的全草粉剂II-IV和DPG(No.2-4)重复实施例23的试验，结果类似。 
实施例27 
药物组合物 
配方一： 
全草粉剂I1克 
姜黄素    0.2克 
赋型剂    0.3克 
压成片剂制成 
配方二： 
醇提物I   100毫克 
姜黄素    0.2克 
赋型剂    0.3克 
压成片剂制成 
配方三： 
醇提物III 100毫克 
青蒿素    0.2克 
赋型剂    0.3克 
压成片剂制成 
配方四： 
DPG(No.2)10毫克 
青蒿素   0.2克 
赋型剂   0.3克 
压成片剂制成 
配方五： 
DPG(No.3)10毫克 
溶解于150微升异丙醇(助溶剂) 
注射水  2毫升 
过滤除菌得到注射剂 
以上配方给大约10名患有耐药性急性白血病，慢性粒细胞白血病，MDS和Kahler′s病的志愿者使用后，病情都有改善。 
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 

Claims (12)

1.一种如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材在制备治疗骨髓增生异常综合症或多发性骨髓瘤的药物中的用途，
Figure FDA00002476901400011
。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的多发性骨髓瘤是终末期多发性骨髓瘤。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的瑞香属植物选自金边瑞香,芫花，白瑞香，或云南瑞香。
4.如权利要求1或3所述的用途，其特征在于，所述的瑞香属植物是瑞香属植物的全草粉末。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的醇提物选自乙醇提取物。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的醇提物由下述步骤获得：
(a)将瑞香属植物全草粉末用乙醇提取获得。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，在步骤(a)后还包括步骤：
(b)将步骤(a)得到的醇提物用氯仿浸泡、离心得到沉淀物；和
(c)将沉淀物用水漂洗后得到醇提物。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物为选自口服胶囊，粉剂，片剂，酊剂，贴剂，膏剂，汤药，注射剂，缓释剂，药酒，或口服液的剂型。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物是一种药物组合物，所述药物组合物含有：
(i)作为活性成分的如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材；和
Figure FDA00002476901400021
(ii)药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述活性成分的重量为占有组合物总重量的1-99%。
11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的瑞香属植物选自金边瑞香,芫花，白瑞香，或云南瑞香；所述的醇提物选自甲醇或乙醇提取物。
12.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物通过以下方法制备，所述方法包括步骤：将如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物的醇提物，或含有如式I所示的瑞香樱草糖-芫花黄素的瑞香属植物药材和药学上可接受的载体混合。
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