CN101454318A - 吡啶并嘧啶衍生物及其作为pde4抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中各基团如在本申请中所定义；涉及制备这种化合物的方法；并且涉及这种化合物在治疗PDE4介导的病症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术
药物活性的吡啶并嘧啶衍生物公开于EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068和WO 0045800中。
磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号传导路径的非活性核苷酸形式而发挥其作用。对PDEs的抑制引起了cAMP或cGMP的积聚，随后引起下游路径的活化。PDEs包括一大系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的同工型。另外，已就每个同工型描述了剪接变体(splice variant)。PDEs可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、10)或cGMP特异性的(PDE5、6、9)，或具有双重特异性(PDE1，2，3，11)。
由于GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用，在质膜的内叶(inner leaflet)由ATP生成cAMP。一旦生成cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，将cAMP降解成5’-AMP。浓度增加的cAMP主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)的活化来引起细胞的响应。PKA的特异性活性由PKA的亚细胞定位部分地调节，这限制了PKA对其附近底物的磷酸化。很难阐明由PKA活化所引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号级联放大(signalling cascade)开始时的多种组分。已显示的是，PDE4s在调节细胞脱敏、适应、信号沟通(cross-talk)、cAMP区划(compartmentalization)和反馈回路时发挥大量的作用，并且是cAMP稳态的主要调节剂。
cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括：1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝***；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。
已发现的是，PDE4在免疫和炎症细胞中是主导的cAMP代谢同工酶家族，并且气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。
在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病的PDE4选择性抑制剂，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支气管炎、COPD、关节炎和牛皮癣。已报道的是，多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶碱(denbufylline))在炎症动物模型(尤其是肺炎动物模型)中具有令人惊叹的作用。
咯利普兰 硫苯司特 登布茶碱
不幸的是，这些抑制剂的临床用途受限于PDE4相关的副作用，包括恶心、呕吐和胃酸分泌。近来已描述的是，第二代PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和AWD12-281)在呕吐动物模型中显著降低出现催吐副作用的风险，因而具有提高治疗比的潜力。
西洛司特 罗氟司特 AWD12-281
本发明公开了新的吡啶并嘧啶衍生物，所述氨基吡啶磺酰胺衍生物为人PDE4的抑制剂，由此可用于治疗。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其药用盐：
其中：
X为S、S(O)或S(O)2；
E为N或CE1；
T为C(O)或S(O)2；
W为(CH2)n；
Y为(CH2)p；
n和p独立为0或1；
m为0或1；
L为CH或N；
若L为CH，则J为NH；以及若L为N，则J不存在且T直接与L相连；
R1为C1-10烷基(任选被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷硫基)、C3-7环烷基(任选被羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基取代)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)R3、四氢吡喃基、C(O)NR24R25、S(O)2R26或NHS(O)2R27)；C1-6烷氧基；C2-4烯基(任选被苯基取代)；C3-6环烷基(任选被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代)；杂环基(任选被以下基团取代：氧代(oxo)、羟基、C1-6烷基、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、C(O)杂芳基或杂环基)；芳基或杂芳基；
R3为C1-6烷基或苯基；
上述R1和R3中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-10烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基(S(O)2(C1-4烷基))、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基(任选被苯基取代)、C3-10环烷基(其本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲二氧基(methylenedioxy)、OCH2CH2O、二氟亚甲二氧基、杂环基(任选被羟基、C1-4烷基、苯基或杂芳基取代)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意刚刚所述的苯基或杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
E1和G1独立为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；
q和r独立为0、1或2；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立为C1-10烷基{任选被以下基团取代：卤素、羟基或C1-6烷氧基，或各自如下所述任选被取代的苯基或杂芳基}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}或杂芳基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25也可为氢。
本发明的某些化合物可按不同的异构形式存在(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)。本发明涵盖所有这些异构体和它们各种比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。酸加成盐的其它实例有：硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸(saccharinate)、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-均三甲基苯磺酸盐和2-萘磺酸盐。
本发明的化合物可按溶剂化物(例如水合物)的形式存在，并且本发明涵盖所有这些溶剂化物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。卤素例如为氟或氯。
烷基部分为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。卤代烷基例如为C2F5、CF3或CHF2。烷氧基例如为甲氧基或乙氧基；以及卤代烷氧基例如为OCF3或OCHF2。
烯基例如为乙烯基或丙-2-烯基。炔基例如为炔丙基。
环烷基例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或者环烷基可与苯环稠合，形成例如茚满基。环烷氧基例如为环丙基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。环烷基烷氧基例如为(环丙基)甲氧基或2-(环丙基)乙氧基。
杂环基为包括非芳族的5或6元环，所述的5或6元环任选稠合于一个或多个其它非芳香性环上，以及任选与苯环或杂芳族环(诸如以下的杂芳环)稠合上，所述杂环基包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。例如，杂环基为氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异吲哚基、吗啉代、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氧杂-6-氮杂二环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯基、7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯基、6-硫杂-1，4-二氮杂二环[3.3.0]辛-4，7-二烯基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，4-二氮杂基(1，4-diazepinyl)、奎宁环基(quinuclidinyl)、9-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.4]壬-7-烯基、1，2-二氢喹唑啉基、2，4，10-三氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5，8-四烯基、2-氧杂-5-氮杂-二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯基、金刚烷基、四氢呋喃基或噻嗪烷基(thiazinanyl)(例如为S-二氧化基团的形式)。
羟基烷基例如为CH2OH；C1-6烷氧基(C1-6)烷基例如为CH3OCH2；以及C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基例如为CH3OCH2O。二烷基氨基烷基例如为(CH3)2NCH2或(CH3)(CH3CH2)NCH2。
芳基例如为苯基或萘基。芳基例如为苯基。
杂芳基例如为芳族5或6元环，其任选与一个或多个其它环稠合，所述环包括至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子；或为其N-氧化基团或其S-氧化基团或S-二氧化基团。杂芳基例如为呋喃基、噻吩基(也已知为thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、[1，2，3]-噻二唑基、[1，2，4]-***基、[1，2，3]-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也已知为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也已知为苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3-苯并***基、苯并噁唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、2，1，3-苯并噁二唑基(也已知为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也已知为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基或吡唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基)、二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶(例如1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基)、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基、[1，7]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、1，2，3-噻二唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶基或6，7-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基；或为其N-氧化基团或其S-氧化基团或S-二氧化基团。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，或其N-氧化物或其药用盐，其中：X为S、S(O)或S(O)2；E为N或CE1；T为C(O)或S(O)2；W为(CH2)n；Y为(CH2)p；n和p独立为0或1；m为0或1；L为CH或N；若L为CH，则J为NH；以及若L为N，则J不存在且T直接与L相连；R1为C1-10烷基(任选被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷硫基)、C3-7环烷基(任选被C1-4烷基取代)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)R3、四氢吡喃基、C(O)NR24R25、S(O)2R26或NHS(O)2R27)；C1-6烷氧基；C2-4烯基(任选被苯基取代)；C3-6环烷基(任选被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代)；杂环基(任选被以下基团取代：氧代、羟基、C1-6烷基、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、C(O)杂芳基或杂环基)；芳基或杂芳基；R3为C1-6烷基或苯基；上述R1和R3中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-10烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基(S(O)2(C1-4烷基))、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基(任选被苯基取代)、C3-10环烷基(其本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲二氧基、OCH2CH2O、二氟亚甲二氧基、杂环基(任选被羟基、C1-4烷基、苯基或杂芳基取代)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意刚刚所述的苯基或杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；E1和G1独立为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；q和r独立为0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立为C1-10烷基{任选被以下基团取代：卤素、羟基或C1-6烷氧基或各自如下所述任选被取代的苯基或杂芳基}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}或杂芳基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25也可为氢。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，或其N-氧化物或其药用盐，其中：X为S；E为N或CE1；T为C(O)或S(O)2；W为(CH2)n；Y为(CH2)p；n和p独立为0或1；m为0或1；L为CH或N；若L为CH，则J为NH；以及若L为N，则J不存在且T直接与L相连；R1为C1-6烷基(任选被以下基团取代：羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)或NHC(O)R3)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基或C1-6烷基取代)、杂环基(任选被C1-6烷基取代)、芳基或杂芳基；R3为C1-6烷基或苯基；上述R1和R3中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(其本身任选C1-4烷基或氧代取代)、亚甲二氧基、二氟亚甲二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意刚刚所述的苯基或杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；E1和G1独立为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；q和r独立为0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}或杂芳基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22和R23也可为氢。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中E为CE1。在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中E1为氢或卤素(例如氟)。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中n和p均为1。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中L为CH。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中L为CH，J为NH且T为C(O)。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Y和W均为CH2，L为CH，J为NH且T为C(O)。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中E1和G1独立为氢或卤素(例如氟)。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中G1为氢。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中n为0。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中n为1。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中m为1。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X为S。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为C1-6烷基(任选被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基取代)、芳基或杂芳基)、C3-7环烷基(任选被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基取代)，杂环基(任选被以下基团取代：氧代(oxo)、羟基、C1-6烷基、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、C(O)杂芳基或杂环基)、芳基或杂芳基；上述R1中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、S(O)2R4、NR7R8、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、C(O)NR18R19、C1-10烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基(S(O)2(C1-4烷基))、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C3-10环烷基(其本身任选被C1-4烷基或氧代取代)或杂环基(任选被羟基、C1-4烷基、苯基或杂芳基取代)；R4为C1-4烷基；以及R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R18和R19独立为氢或C1-4烷基。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为C1-6烷基(任选被以下基团取代：羟基、芳基、C3-7环烷基、CO2(C1-6烷基)或NHC(O)R3)、芳基或杂芳基(例如吡啶基、苯并咪唑基、呋喃基或1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基)；以及R3为苯基。
芳基例如为苯基。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中上述R1和R3中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、羟基、CO2(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为杂环基(任选被C1-6烷基取代)，例如R1为吡咯基、哌啶基或吗啉代，每个任选被C1-6烷基(诸如甲基或乙基)取代。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为C1-4烷基{被杂芳基(诸如咪唑并[1，2-a]吡啶基取代)}或杂芳基(诸如咪唑并[1，2-a]吡啶基)；杂芳基任选被以下基团取代：卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3或杂环基(诸如吡咯烷基)；杂环基任选被C1-4烷基取代。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为任选被以下基团取代的C1-4烷基(例如甲基或乙基)：OH、C1-4烷氧基、苯基(其本身任选被OH、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基取代)或C3-7环烷基(其本身任选被OH、苯基、C1-4烷氧基或C1-4烷基取代)。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其被OH或C1-4烷氧基(例如被OH取代)取代，并且进一步被苯基(其本身任选被OH、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基取代)取代。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为甲基，其被OH取代，并且进一步被苯基(其本身任选OH、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基取代)取代{例如进一步被苯基(本身被OH取代(例如被1个OH取代))取代}。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其被苯基(其本身任选被OH、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基取代)或C3-7环烷基(其本身任选被OH、苯基、C1-4烷氧基或C1-4烷基取代)取代。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为单环杂环基，其任选被苯基(其本身任选被CF3、OCF3、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代)取代(例如如实施例109a那样，在与式(I)的其余部分连接的位点被取代)；并且杂环基在环中含有S、O或N原子，并为3元至8元环。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为C3-7环烷基，其任选被苯基(其本身任选被CF3、OCF3、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代)取代(例如如实施例122那样，在与式(I)的其余部分连接的位点被取代)。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为芳基(例如苯基)，其任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为杂芳基(例如嘧啶基、吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基或吲唑基)，其任选被以下基团取代：卤素(诸如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、OH、CN、C1-4烷硫基、苯基硫基或杂环基(任选被OH或C1-4烷基取代)。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为嘧啶基、吡啶基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，所述的嘧啶基、吡啶基或咪唑并[1，2-a]吡啶基均任选被卤素(诸如氟)、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为被苯氧基、杂芳基氧基或杂芳基硫基取代的C1-4烷基，所述的苯氧基、杂芳基氧基或杂芳基硫基中每个任选被以下基团取代：卤素、CF3、OCF3、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或四唑基。
在一个具体的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中若L为CH，则取代基在以下标有*的环上呈顺式排列。
本发明的化合物描述于实施例中。每个实施例化合物或其药用盐都是本发明的另一个方面。因而，本发明提供以下化合物或其药用盐：
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}喹啉-8-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[2-({顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-2-氧代乙基]-2-羟基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-(3-羟基苯基)乙酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺；
(2R)-2-环己基-N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺；
5-({顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-5-氧代戊酸甲酯；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-(4-羟基苯基)乙酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-羟基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环己烷甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-(3-羟基苯基)丙酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-甲基丁酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-糠酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-甲基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-1-[(1R)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-1-[(1S)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺；
N-{顺式-4-[1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺；
N-{顺式-4-[1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-硝基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氰基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1H-苯并***-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯并噻唑-6-甲酰胺；
N-[4-(3-氟-8，10-二氧代-7-四氢噻喃-4-基-5，7，9-三氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯-9-基)环己基]-9-甲基-7-硫杂-1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5，8-二烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]噻二唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]噻吩-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-咪唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-哌啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-乙烯基-苯甲酰胺；
4-乙炔基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯并噻唑-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-9-硫杂-2-氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，7-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-9-硫杂-2，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，7-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，5，7，9-四氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲基-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(3-氟-8，10-二氧代-7-四氢噻喃-4-基-5，7，9-三氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯-9-基)环己基]-3-甲基-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
3-氯-N-[4-(3-氟-8，10-二氧代-7-四氢噻喃-4-基-5，7，9-三氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯-9-基)环己基]-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
5-氯-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(三氟甲基)-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，5，7-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-咪唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
4-二甲氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
3-二甲氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
4-二乙氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
10-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-7-氧代-3-吡咯烷-1-基-2，4，10-三氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5，8-四烯-8-甲酰胺；
(E)-3-(4-二甲氨基苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙-2-烯胺；
2-二甲氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-氧代-2-(2-吡啶基甲基)异喹啉-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-吗啉代-苯甲酰胺；
1-[(4-氯苯基)甲基]-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-咪唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-咪唑-1-基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(3-吡啶基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-2-氧杂-5-氮杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，2-二甲基-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-咪唑-1-基-丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-二甲氨基苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-7-甲基-8-氧代-5-苯基-1，7-二氮杂萘-6-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-氧代-1-(6-喹啉基)吡咯烷-3-甲酰胺；
2-氯-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-吗啉代-苯甲酰胺；
1-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺；
(2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺；
3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-4-氧代-1，2-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-3-甲酰胺；
(3R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-2-甲酰胺；
(2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-2-甲酰胺；
3-溴-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]奎宁环-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-4-苯基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
1-丁基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(对甲苯基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-9-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.4]壬-7-烯-7-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]甲酰胺；
2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]吡啶-3-甲酰胺；
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
3-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-戊酰胺；
2-环戊基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-环丙烷-1-甲酰胺；
4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-2-苯基-戊酰胺；
4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲基-环己烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲氧基-环己烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-甲基环己基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]四氢呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3，3-二苯基-丙酰胺；
4，4，4-三氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-丁酰胺；
(3R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-苯基-丁酰胺；
3-环戊基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]环戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-苯基-环丙烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(对甲苯基)环戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-叔丁基-环己烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；
2-环戊基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲基-壬酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(对甲苯基)丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-2-苯基-丁酰胺；
2-环丙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(2-甲基-1-氧代-3-异喹啉基)丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-羟基-环己烷-1-甲酰胺；
N′-苄基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-N′-(2-噻吩基甲基)丁二酰胺；
2-(5-氯-1-乙基-苯并咪唑-2-基)硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-羟基-3-叔丁基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]异噁唑-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基硫基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯氧基-乙酰胺；
3-氰基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3，3-二苯基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
(2R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-2-苯基-丙酰胺；
3-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(5-甲基吡唑-1-基)乙酰胺；
1-乙酰基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-3-甲酰胺；
1-乙酰基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺；
2-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]戊酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-吡啶基硫基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-异丙基-3，8-二甲基-2，4-二氧代-7-硫杂-3，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-8，10-二烯-9-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-氧代-3H-苯并噻唑-6-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(3-喹啉基氧基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-喹啉-3-甲酰胺；
2-乙氧基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]喹啉-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-异丙基硫基-7，9-二甲基-5，7，8-三氮杂二环[4.3.0]壬-1，3，5，8-四烯-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-9-苯基-壬酰胺；
(2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺；
2-乙酰氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-丙酰胺；
N-[(1S)-1-[[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]氨基甲酰基]-2-苯基-乙基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲氧基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]萘-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-苯基-5-丙基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，4，6-三甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3，5，5-三甲基-己酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-羟基-2-苯基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-戊基-苯甲酰胺；
2-环己基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
2-环己基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯基-乙酰胺；
2-苄基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-苯基-戊酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-丙基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-6-甲基-3-叔丁基-苯甲酰胺；
3-乙氧基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
2-氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；
3，4-二氯-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-苯基-己酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-异丙基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-苯基-丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(4-甲氧基苯基)丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]环戊烷甲酰胺；
(2R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
4-苄氧基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-戊基硫基-吡啶-3-甲酰胺；
4-丁氧基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基硫基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺；
4，4-二氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]环己烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酰胺；
(1R，2R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯基-环丙烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-茚满-2-基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(对甲苯基硫基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，8-二甲基-1，5，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-呋喃-2-甲酰胺；
2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(2-氧代苯并噁唑-3-基)丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰胺；
2-(2-氰基苯基)硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-己氧基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-辛基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(羟甲基)苯甲酰胺；
N′-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]邻苯二甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3，4-二甲基-苯甲酰胺；
3-氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
1-苄基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-氧代-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(对甲苯基磺酰基)乙酰胺；
4-丁基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]环己烷-1-甲酰胺；
2-(苯磺酰基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(对甲苯基磺酰基氨基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-3-甲基-丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
2-(3，4-二甲氧基苯基)硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-3-氧代-5-硫杂-2-氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-9-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯氧基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-羟基-丁酰胺；
(1R，2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-环戊烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺；
3-乙氧基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-叔丁基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-异噁唑-3-甲酰胺；
4-乙基硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
6-氯-2-氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-8-甲基-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-9-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，2-二甲基-四氢吡喃-4-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-1，2，4-***-1-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；
4-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯-9-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(对甲苯基)环己烷-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(4-甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺；
2-苄基硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-苯氧基-丙酰胺；
2-苄氧基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-羟基苯基)丙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(3-甲基磺酰基苯基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[(1S，4R)-降莰烷-2-基]乙酰胺；
2-乙基硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，3-二甲基-丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯基-丙酰胺；
4-(1，1-二氧代噻嗪烷-2-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
(2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-3-苯基-丙酰胺；
3-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-苯基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-(4-氟苯基)戊酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-5-苯基-呋喃-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-(2-苯基乙炔基)呋喃-2-甲酰胺；
2-环己基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-甲酰胺；
2-(5-氯-2-氟-苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[2-[[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]氨基甲酰基]乙基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(3-甲基吡唑-1-基)丙酰胺；
3-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-苯乙基氧基-丙酰胺；
(2R)-2-乙酰氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-苯基-乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(对甲苯基)苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
5-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-苯基-吡唑-4-甲酰胺；
(2S)-2-乙酰氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-苯基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，3，5，6-四甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺；
3-(苯亚磺酰基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲基-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲基-咪唑-4-甲酰胺；
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
(2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-4-甲基-戊酰胺；
1-苯甲酰基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，3，5-三甲基-吡唑-4-甲酰胺；
4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-5-苯基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-苯基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(2-甲基苯并咪唑-1-基)丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-甲氧基-苯并噻唑-2-甲酰胺；
1-苄基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-异丙基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]庚酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-4-[2-(间甲苯基)乙基]噻唑-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4，8-二甲基-1，7-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-9-甲酰胺；
6-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-羟基-喹啉-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-异丁基-3-氧代-异二氢吲哚-4-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[4-(四唑-1-基)苯氧基]乙酰胺；
3-(2，4-二甲基-1，5，7，9-四氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-3-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(2-羟基乙基)-1，5，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-10-氧代-1，7-二氮杂二环[4.4.0]癸-2，4，6，8-四烯-9-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2，4-二甲基-1，5，7，8-四氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-9-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，5，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(邻甲苯基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
2-(2-苄氧基苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
2-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
2-(3，5-二甲基苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(2-羟基苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-甲基磺酰基苯基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(2-苯乙基硫基乙基硫基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-(4-丁氧基苯基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-氟苯氧基)丙酰胺；
3-苯并噻唑-2-基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(2-吡啶基氧基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-4-苯基-噻唑-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺；
2-氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-(4-氯苯基)硫基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-萘-1-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-己基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-丁酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-氧代-2-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1H-吡啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-8-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-3，5，7，8-四氮杂二环[4.3.0]壬-6，9-二烯-9-甲酰胺；
2-氯-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-6-甲基-苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]十二烷酰胺；
(3R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(2R)-3，3，3-三氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
3，3，3-三氟-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-羟基-丙酰胺；
2，6-二乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]苯甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
(3R)-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]哌啶-3-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-1，5，9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-7-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-羟基苯氧基)乙酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]茚满-2-甲酰胺；
(2S，5R)-1-丁基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]异苯并二氢吡喃-1-甲酰胺；
2-乙基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]己酰胺；
(2R)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-2-(4-羟基苯氧基)丙酰胺；
(2S)-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酰胺；或，
(2S)-2-乙酰氨基-N-[4-(9-氟-2，4-二氧代-5-四氢噻喃-4-基-3，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-3-基)环己基]-4-甲基-戊酰胺。
本发明的化合物可如下所述来制备，或通过调整本领域已知的方法来制备。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括从式(II)化合物中除去叔丁氧羰基(Boc)保护基(例如，与酸(诸如三氟乙酸或盐酸)进行反应)，
在式(II)中，m、G1、E、Y、L、W、X和J如式(I)中所定义，以及使如上形成的产物与式(III)的羧酸反应：
在式(III)中，R1和T如式(I)中所定义，并且LG表示离去基。所述方法在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间的温度，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中进行。所述方法任选在碱和/或偶联剂(诸如HATU、HOAT、HOBT、DIEA或T3P(2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷烷2，4，6-三氧化物)(2，4，6-tripropyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriphosphinane2，4，6-trioxide))的存在下进行。合适的离去基LG包括OH和卤素，特别是OH。
式(II)的化合物，其中m、G1、E、Y、L、W和J如式(I)中所定义，可通过以下方法来制备：使式(IV)化合物与合适的羰基化试剂诸如羰基二咪唑或氯甲酸乙酯，在合适的碱诸如氢化钠的存在下缩合。所述方法在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间的温度，在合适的溶剂诸如四氢呋喃中进行；式(IV)化合物如下：
其中m、G1、E、Y、L、W、X和J如式(I)中所定义。
式(IV)的化合物，其中m、G1、E、Y、L、W、T和J如式(I)中所定义，可通过以下方法来制备：使式(V)化合物与式(VI)的胺反应；式(V)化合物如下：
其中m、X、G1和E如式(I)中所定义；式(VI)胺如下：
其中Y、L、W和J如式(I)中所定义。所述方法在合适的温度，通常在0℃和溶剂的沸点之间的温度，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中进行。所述方法任选在碱和偶联剂(诸如HATU、HOAT、HOBT、DIEA或T3P(2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷烷2，4，6-三氧化物))的存在下进行。
式(V)的化合物，其中m、G1和E如式(I)中所定义，可通过以下方法来制备：使式(VII)化合物与4-氨基-噻喃、3-氨基四氢噻吩，或与这些环中的任一S-氧化物或S-二氧化物反应；式(VII)化合物如下：
其中G1和E如式(I)中所定义，并且Hal表示卤素原子。所述方法在合适的温度，通常在50℃和溶剂的沸点之间的温度，在合适的溶剂诸如二甲基甲酰胺中进行。所述方法任选在碱(诸如碳酸钾)的存在下进行。
各种中间体的制备描述在文献中，或可通过对在文献中所描述的方法进行路线调整来制备。
在以上方法中可能期望或必需的是，保护酸基团或羟基或其它具有潜在反应性的基团。合适的保护基和用于添加和除去这些保护基的方法细节可参见Greene和Wuts所著的“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rdEdition(1999)。
在另一个方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。
式(I)化合物具有作为药物特别是作为PDE4受体活性调节剂的活性，因而可用于治疗炎症疾病、哮喘或COPD。
可用本发明化合物治疗的病症的实例有：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis)；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；***性红斑狼疮、混合性***病和未分化***病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族***尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和***再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性***病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、***瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿***：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；******炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；***机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经***并发症；
11.其它自身免疫性和***反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生***(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
本发明的另一个方面提供用于治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物(例如人)的所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给予需要这种治疗的哺乳动物。
本发明也提供式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗(例如调节PDE4酶活性)的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗哺乳动物(例如人)中下述疾病的药物中的用途：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；***性红斑狼疮、混合性***病和未分化***病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族***尔兰热、菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和***再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性***病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、***瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿***：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；******炎；佩伦涅病；***机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经***并发症；
11.其它自身免疫性和***反应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生***(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，用于治疗以下疾病：哮喘{例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或COPD。
在另一个方面，式(I)化合物或其药用盐可用于治疗COPD。
本发明也提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：哮喘{例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或COPD。
为了将本发明的化合物或其药用盐用于治疗哺乳动物(例如人)，通常按照标准的药学操作将所述成分配制成药物组合物。因此，在另一个方面，本发明提供包括式(I)化合物或其药用盐(活性成分)及药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供制备所述组合物的方法，所述方法包括混合活性成分与药用辅料、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物例如包括0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w、例如0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
对于期望治疗的病症，本发明的药物组合物可按标准的方式例如通过局部(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)、吸入、口服、直肠或非经肠给药来给予。为了这些目的，本发明的化合物可通过本领域已知的方法来配制。合适的本发明药物组合物为适于口服给药的单位剂型(例如片剂或胶囊剂)，所述单位剂型包含0.1mg至1g的活性成分。
每位患者可按例如1至4次/天来接受所给予的剂量例如为0.001mgkg-1至100mgkg-1的范围例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的活性成分。
本发明还涉及组合治疗，其中本发明的化合物或其药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合。
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS***的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型***(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂或同工型PDE4D抑制剂，或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、***马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布***、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布***)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔***、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS；或(xxviii)糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂。
在另一方面，本发明提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其药用盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·激酶功能的抑制剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品例如可为药物组合物，其包含第一活性成分和另一种活性成分的混合物。可供选择地，药物产品例如可包含单独的药物制剂中的第一活性成分和另一种活性成分，以适于向需要所述治疗的患者同时、先后或顺序给药。
本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸***疾病，诸如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂包括间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗carmoterol(TA 2005，以化学方法鉴定为2(1H)-喹诺酮；8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-一盐酸盐，[R-(R*，R*)]也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鉴定的，并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本实施方案的药物产品的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用于本实施方案的药物产品的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或MMP12抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布***、氟替卡松(例如为丙酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸盐)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、曲安西龙(例如为丙酮化合物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、***龙、***、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、WO 2002/00679、WO 2005/041980中公开的甾类，或甾类GSK 870086，GSK 685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的抗胆碱能药的实例包括例如毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂，诸如M3拮抗剂)；例如异丙托铵(例如溴化物)；噻托溴铵(例如为溴化物)；氧托溴铵(例如为溴化物)；托特罗定；哌仑西平；替仑西平；格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵或R，S-和S，R-格隆溴铵的混合物)；溴美喷酯(例如为溴化物)；奎宁环衍生物，诸如US 2003/0055080中公开的3(R)-(2-羟基-2，2-二噻烯-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物；如WO 2003/087096和WO 2005/115467和DE10050995中公开的奎宁环衍生物；或GSK 656398或GSK 961081。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的药物。
也可将本发明的化合物或其药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；***受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体的实施方式
除非另有说明，现通过以下非限制性实施例来解释本发明：
(i)若给出1H NMR数据，除非另有说明，则1H NMR数据呈主要特征质子的δ值形式并以所述形式引用，1H NMR数据以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，使用全氘化(Perdeuterio)DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂在300MHz或400MHz测定；
(ii)在化学电离(CI)模型中使用直接曝光探针(direct exposure probe)以70电子伏的电子能进行质谱(MS)实验；其中所述的电离化作用通过电喷射离子化(ES)，或大气压化学电离(APCI)，或多方式离子化，即ES离子化和APCI的组合进行；其中给出了m/z值，通常仅记录表示母体质量(parent mass、)的离子，以及引用的质谱离子(mass ion)为阳性质谱离子或阴性质谱离子：[M]+、[M+H]+或[M-H]
(iii)使用Advanced Chemistry Development Inc，version 8.00的索引命名程序(index name program)，或使用Openeye的IUPAC命名程序来命名实施例的标题化合物和副标题化合物及方法，并且手动加入立体化学描述符(参见www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html)；
(iv)除非另有说明，使用均购于Waters Corp.的SymmetryTM、NovaPakTM或XterraTM反相硅胶柱进行反相HPLC；
(v)除非另有说明，对于LC分析使用了以下方法：
方法A：仪器为Agilent 1100，色谱柱为Kromasil C18 100×3mm(粒度为5μ)，溶剂A为0.1％TFA/水，溶剂B为0.08％TFA/乙腈，流速为1mL/min，梯度为10-100％/B 20min，100％B 1min，测量在220、254和280nm的吸收值。
方法B：仪器为Agilent 1100，色谱柱为XTerra C 8 100×3mm(粒度为5μ)，溶剂A为15mM NH3/水，溶剂B为乙腈，流速为1mL/min，梯度为10-100％/B 20min，100％B 1min，测量在220、254和280nm的吸收值。
用于以下实施例的起始原料是商购的，或通过标准方法从已知的起始原料来容易地制备。例如，以下反应阐述了对一些起始原料的制备。
制备1
5-氟-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟烟酸(5.27g，30mmol)、K2CO3(5g，36mmol)在氩气气氛下加到无水DMF(30ml)中。加入铜(95mg，1.8mmol)、甲醇洗涤的无水溴化亚铜(I)(215mg，1.5mmol)和四氢-2H-噻喃-4-胺(6g，51mmol)，然后将混合物在150℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用0.5M枸橼酸水溶液洗涤两次，有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去，得到标题化合物(6g，78％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 13.43(1H，brs)；8.31(1H，d)；7.97(1H，brd)；7.91(1H，dd)；3.99(1H，brs)；2.76-2.61(4H，m)；2.21(2H，m)；1.64-1.53(2H，m).
APCI-MS m/z：257[MH+].
制备2
[顺式-4-({[5-氟-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
将5-氟-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)烟酸(5.9g，23mmol)、(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.42g，25.3mmol)、HATU(9.6g，25.3mmol)、HOAT(3.44g，25.3mmol)和DIEA(12ml，70mmol)于NMP(100ml)中的混合物在室温搅拌10分钟(用DIEA调节pH至8-9)。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用0.5M枸橼酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去。残余物经硅胶进行纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(1:3)作为洗脱剂)，得到标题化合物(8.45g，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(1H，d)；8.17(1H，brd)；8.16(1H，brd)；7.96(1H，dd)；6.61(1H，brs)；3.92(1H，brs)；3.77(1H，brs)；3.40(1H，brs)；2.74-2.60(4H，m)；2.18(2H，m)；1.70(4H，m)；1.54(6H，m)；1.39(9H，s).
APCI-MS m/z：453[MH+].
LC(方法A)rt＝11.6分钟
制备3
{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
历时1小时在氩气气氛下将50％NaH的油分散体(1.24g，25.7mmol)分成10批加到[顺式-4-({[5-氟-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(3.9g，8.58mmol)和1，1’-羰基二咪唑(4.17g，25.7mmol)于无水NMP(100ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2天。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用0.5M枸橼酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去。残余物经硅胶进行纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(1:4)作为洗脱剂)，得到标题化合物(1.95mg，48％)并且回收到0.9g(23％)起始原料。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.78(1H，d)；8.21(1H，dd)；6.58(1H，brs)；5.20(1H，brs)；4.72(1H，brt)；3.56(1H，brs)；2.84-2.68(6H，m)；2.58(2H，q)；2.01-1.86(4H，m)；1.49(2H，brt)；1.42(11H，brs).
APCI-MS m/z：379[MH+-tBOC].
LC(方法A)rt＝14.8分钟
制备4
3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐
将顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.36g，0.75mmol)和4M HCl于1，4-二噁烷(10ml)中的混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，并且将纯粗产物直接使用。
APCI-MS m/z：379[MH+].
制备5
5-氟-2-(四氢-3-噻吩基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟烟酸(3.51g，20mmol)，K2CO3(3.32g，24mmol)在氩气气氛下加到无水DMF(20ml)中。加入铜(76mg，1.2mmol)、甲醇洗涤的无水溴化亚铜(I)(144mg，1mmol)和四氢噻吩3-胺(3.1g，30mmol)，然后将混合物在150℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用0.5M枸橼酸水溶液洗涤两次，有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去，得到标题化合物(3.98g，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 13.5(1H，brs)；8.35(1H，d)；8.10(1H，brs)；7.92(1H，dd)；4.75(1H，qv)；3.1(1H，dd)；2.90(1H，m)；2.82(1H，m)；2.71(1H，m)；2.06(2H，m).
APCI-MS m/z：243[MH+].
制备6
[顺式-4-({[5-氟-2-(四氢-3-噻吩基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
将5-氟-2-(四氢-3-噻吩基氨基)烟酸(3.98g，16.4mmol)、(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.87g，18.1mmol)、HATU(6.9g，18.1mmol)、HOAT(2.46g，18.1mmol)和DIEA(8.6ml，50mmol)于NMP(70ml)中的混合物在室温搅拌1小时(用DIEA调节pH至8-9)。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用0.5M枸橼酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去。残余物经硅胶进行纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(1:3)作为洗脱剂)，得到标题化合物(3.95g，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.34(1H，d)；8.21(1H，d)；8.19(1H，brd)；7.98(1H，dd)；6.61(1H，brs)；4.68(1H，m)；3.77(1H，brs)；3.40(1H，brs)；3.08(1H，dd)；2.91-2.77(2H，m)；2.65(1H，dd)；2.02(2H，m)；1.70(4H，m)；1.52(4H，m)；1.39(9H，s).
APCI-MS m/z：439[MH+].
LC(方法A)rt＝11.6分钟
制备7
{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
历时30分钟在氩气气氛下将50％NaH的油分散体(0.36g，7.5mmol)分成三批加到[顺式-4-({[5-氟-2-(四氢-3-噻吩基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5mmol)和1，1’-羰基二咪唑(2.43g，15mmol)于无水NMP(30ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用0.5M枸橼酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去。残余物经硅胶进行纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(1:4)作为洗脱剂)，得到标题化合物(2.0mg，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.79(1H，d)；8.24(1H，dd)；6.57(1H，brs)；5.86(1H，qv)；4.72(1H，brt)；3.55(1H，brs)；3.45(1H，t)；2.99(1H，m)；2.86(2H，m)；2.76(1H，qv)；2.58(2H，q)；2.16(1H，m)；1.90(2H，d)；1.50(2H，brt)；1.42(11H，brs).
APCI-MS m/z：365[MH+-tBOC].
LC(方法A)rt＝14.5分钟
制备8
3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(四氢-3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐
将{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.5mmol)和4M HCl于1，4-二噁烷(20ml)中的混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，并且将纯粗产物直接使用。
APCI-MS m/z：365[MH+].
实施例1
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺
将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐(310mg，0.75mmol)、环丙烷甲酸(100mg，1.16mmol)、HATU(380mg，1.0mmol)、HOAT(140mg，1.0mmol)和DIEA(600μl，3.5mmol)于NMP(20ml)中的化合物在室温搅拌10分钟(pH为8-9)。加入乙酸乙酯然后将粗产物用碳酸氢钠水溶液、0.5M枸橼酸水溶液和水洗涤两次。有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去。残余物经硅胶进行纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(1:1)作为洗脱剂)，得到标题化合物(280mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.78(1H，d)；8.23(1H，dd)；7.93(1H，brd)；5.21(1H，brs)；4.74(1H，t)；3.79(1H，brs)；2.86-2.69(6H，m)；2.63(2H，q)；2.01-1.86(4H，m)；1.81(1H，m)；1.53(2H，t)；1.44(2H，brd)；0.66(4H，m).
APCI-MS m/z：447[MH+].
实施例2
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将3-(顺式-4-氨基环己基)-6-氟-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐(600mg，1.5mmol)、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(292mg，1.8mmol)、HATU(685mg，1.8mmol)和DIEA(1.02ml，6mmol)于NMP(80ml)中的混合物在室温搅拌1h(pH为8-9)。加入乙酸乙酯，然后将粗产物用碳酸氢钠水溶液、0.5M枸橼酸水溶液和水洗涤两次。有机溶剂经Na2SO4干燥，过滤然后真空除去。残余物在乙酸乙酯中重结晶(5ml)，得到标题化合物(750mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.79(1H，d)；8.68(1H，d)；8.52(1H，s)；8.25(1H，dd)；7.94(1H，brs)；7.75(1H，d)；7.49(1H，t)；7.10(1H，t)；5.22(1H，brs)；4.84(1H，t)；4.16(1H，s)；2.84-2.69(6H，m)；2.61(2H，q)；1.99(4H，m)；1.71(2H，t)；1.57(2H，brd)
APCI-MS m/z：523[MH+].
实施例3-31
以下化合物是遵循实施例1中描述的操作来合成的。
| 实施例 | 化合物 | 1HNMR | m/z |
| 3 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}喹啉-8-甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 9.47(1H，s)；8.76(1H，d)；8.64(1H，d)；8.59(1H，d)；8.28(1H，dd)；8.20(1H，d)；7.76-7.73(2H，m)；5.18(1H，brs)；4.87(1H，t)；4.45(1H，s)；2.85-2.72(8H，m)；1.98(2H，d)；1.85(2H，d)；1.72(2H，t)；1.60(2H，d). | 534.3 |
| 4 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.75(1H，d)；8.71(1H，d)；8.19(1H，dd)；7.76(1H，d)；7.68-7.65(1H，m)；7.29-7.26(1H，m)；7.03-7.00(2H，m)；5.16(1H，brs)；4.79(1H，t)；4.12(1H，s)；2.77-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.98-1.91(4H，m)；1.64(2H，t)；1.51(2H，d). | 523.3 |
| 5 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1H-吲唑-3-甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ8 .74(1H，d)；8.22(1H，dd)；8.16(1H，d)；7.62-7.59(2H，m)；740(1H，t)；7.24(1H，t)；5.18(1H，brs)；4.81(1H，t)；4.19(1H，d)；2.79-2.67(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.99-1.93(4H，m)；1.67(2H，t)；1.53(2H，d). | 523.3 |
| 6 | N-[2-({顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-2-氧代乙基]-2-羟基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.99(1H，t)；8.74(1H，t)；8.13(1H，dd)；7.90(1H，d)；7.86(1H，d)；7.36(1H，t)；6.89-6.86(2H，m)；5.18(1H，brs)；4.70(1H，t)；4.00(2H，d)；3.84(1H，s)；2.80-2.67(4H，m)；*(4H在溶剂峰中)1.92(2H，d)；1.85(2H，d)；1.53(2H，t)；1.42(2H，d). | 556.3 |
| 7 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.74(1H，d)；8.21(1H，dd)；7.59(1H，d)；7.41(1H，d)；7.31(1H，d)；6.99(1H，d)；5.19(1H，brs)；4.78(1H，t)；3.93(1H，s)；3.80(3H，s)；2.81-2.67(6H，m)；*(2H在溶剂峰中)2.02(2H，d)；1.95-1.93(2H，m)；1.54(2H，t)；1.43(2H，d). | 529.3 |
| 8 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-(3-羟基苯基)乙酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.74(1H，d)；8.19(1H，dd)；7.88(1H，d)；7.05(1H，t)；6.72(1H，d)；6.67(1H，s)；6.56(1H，dd)；5.18(1H，brs)；4.69(1H，t)；3.75(1H，s)；2.78-2.67(6H，m)；*(2H在溶剂峰中)1.93(2H，dd)；1.83(2H，d)；1.50(2H，t)；1.40(2H，d). | 513.3 |
| 9 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-4-甲基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 11.91(1H，s)；8.74(1H，d)；8.41(1H，d)；8.18(1H，dd)；7.86(1H，d)；6.74-6.73(2H，m)；5.18(1H，brs)；4.77(1H，s)；4.08(1H，s)；2.78-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.25(3H，s)；1.98-1.91(4H，m)；1.62(2H，t)；1.49(2H，d). | 513.3 |
| 10 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.74(1H，d)；8.20(1H，dd)；7.63(1H，d)；7.29(1H，d)；7.23(1H，s)；7.15(1H，d)；5.18(1H，brs)；4.77(1H，dd)；3.94(1H，s)；2.76-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.13(3H，s)；2.02(2H，d)；1.94-1.92(2H，m)；1.55(2H，t)；1.43(2H，d). | 513.4 |
| 实施例 | 化合物 | 1HNMR | m/z |
| 11 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.74(1H，d)；8.18(1H，dd)；7.58(1H，d)；7.42-7.41(1H，m)；7.38(1H，dd)；6.82(1H，d)；5.18(1H，brs)；4.78(1H，t)；3.92(1H，s)；3.86(3H，s)；2.75-2.67(6H，m)；*(2H在溶剂峰中)2.05(2H，d)；1.94-1.92(2H，m)；1.54(2H，t)；1.43(2H，d). | 529.3 |
| 12 | (2R)-2-环己基-N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.19(1H，dd)；7.37(1H，d)；5.16(1H，brs)；4.73(1H，t)；3.91(1H，d)；3.70(1H，d)；2.75-2.66(4H，m)；*(4H在溶剂峰中)1.93-1.91(2H，m)；1.75(2H，t)；1.67-1.53(8H，m)；1.46(2H，d)；1.40-1.38(1H，m)；1.24-1.02(6H，m). | 519.4 |
| 13 | 5-({顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基)-5-氧代戊酸甲酯 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.17(1H，dd)；7.66(1H，d)；5.18(1H，brs)；4.68(1H，t)；3.75(1H，s)；*(4H在溶剂峰中)2.75-2.67(4H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.29(2H，t)；2.17(2H，t)；1.93-1.91(2H，m)；1.83(2H，d)；1.73(2H，五重峰)；1.48(2H，t)；1.38(2H，d). | 507.3 |
| 14 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 9.63(1H，s)；8.73(1H，d)；8.20(1H，dd)；7.77(1H，d)；7.32(1H，d)；7.28-7.23(2H，m)；6.89(1H，dd)；5.16(1H，brs)；4.76(1H，t)；3.93(1H，s)；2.76-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.04(2H，d)；1.94-1.92(2H，m)；1.55(2H，t)；1.43(2H，d). | 499.3 |
| 15 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-(4-羟基苯基)乙酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.74(1H，d)；8.19(1H，dd)；7.78(1H，d)；7.09(2H，d)；6.65(2H，d)；5.19(1H，brs)；4.69(1H，t)；3.72(1H，s)；*(2H在溶剂峰中)2.77-2.68(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.95-1.92(2H，m)；1.82(2H，d)；1.47(2H，t)；1.38(2H，d). | 513.3 |
| 16 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-羟基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.20(1H，dd)；7.75(2H，d)；7.58(1H，d)；6.81(2H，d)；5.18(1H，brs)；4.78(1H，t)；3.93(1H，s)；2.76-2.65(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.02(2H，d)；1.94-1.92(2H，m)；1.54(2H，t)；1.43(2H，d). | 499.3 |
| 17 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 11.88(1H，s)；8.73(1H，d)；8.53(1H，d)；8.18(1H，dd)；7.96(1H，d)；7.36(1H，dd)；6.94-6.90(2H，m)；5.15(1H，brs)；4.77(1H，t)；4.10(1H，s)；2.76-2.67(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.98-1.91(4H，m)；1.63(2H，t)；1.50(2H，d). | 499.2 |
| 18 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环己烷甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.18(1H，dd)；7.46(1H，d)；5.18(1H，brs)；4.68(1H，t)；3.71(1H，s)；2.75-2.67(5H，m)；2.29-2.23(1H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.93-1.91(2H，m)；1.82(2H，d)；1.70-1.65(4H，m)；1.59(1H，d)；1.46(2H，t)；1.38-1.07(7H，m). | 489.4 |
| 实施例 | 化合物 | 1HNMR | m/z |
| 19 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-(3-羟基苯基)丙酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.17(1H，dd)；7.67(1H，d)；7.02(1H，t)；6.62(1H，d)；6.58(1H，s)；6.52(1H，dd)；5.17(1H，brs)；4.67(1H，s)；3.77(1H，s)；2.74-2.67(5H，m)；*(7H在溶剂峰中)1.93-1.91(2H，m)；1.82(2H，d)；148(2H，t)；1.37(2H，d). | 527.4 |
| 20 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-羟基吡啶-2-甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.50(1H，s)；8.23-8.20(3H，m)；7.54(1H，dd)；7.42(1H，dd)；5.18(1H，brs)；4.81(2H，t)；4.15(1H，s)；2.76-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.97-1.92(4H，m)；1.70(2H，t)；1.55(2H，d). | 500.4 |
| 21 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-甲基丁酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.72(1H，d)；8.17(1H，dd)；7.60(1H，d)；5.17(1H，brs)；4.68(1H，t)；3.76(1H，s)；2.74-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.01(2H，d)；1.98-1.91(3H，m)；1.83(2H，d)；1.48(2H，t)；1.38(2H，d)；0.87(6H，d). | 463.3 |
| 22 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.74(1H，d)；8.21(1H，dd)；7.61(1H，d)；7.44(2H，d)；7.30(2H，t)；7.23(1H，t)；5.17(1H，brs)；4.95(1H，s)；4.74(1H，t)；3.86(1H，s)；2.76-2.68(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.93(2H，s)；1.76(2H，t)；1.59-1.43(4H，m). | 513.4 |
| 23 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}苯甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.20(1H，dd)；7.90-7.87(3H，m)；7.53-7.46(3H，m)；5.18(1H，brs)；4.79(1H，t)；3.95(1H，s)；2.76-2.65(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.06(2H，d)；1.94-1.92(2H，m)；1.56(2H，t)；1.44(2H，d). | 483.3 |
| 24 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-糠酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.73(1H，d)；8.20(1H，dd)；7.84(1H，t)；7.57(1H，d)；7.16(1H，d)；6.62(1H，dd)；5.17(1H，brs)；4.76(1H，t)；3.97(1H，s)；2.76-2.67(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)1.99(2H，d)；1.93-1.92(2H，m)；1.58(2H，t)；1.45(2H，d). | 473.2 |
| 25 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酰胺 | (500MHz，DMSO-d6)：δ 8.85(1H，d)；8.73(1H，d)；8.22-8.18(3H，m)；7.90(1H，s)；7.30(1H，s)；5.18(1H，brs)；4.80(1H，t)；4.17(1H，s)；2.74-2.66(5H，m)；*(3H在溶剂峰中)2.01(2H，d)；1.94-1.92(2H，m)；1.68(2H，t)；1.52(2H，d). | 523.3 |
| 26 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 11.74(1H，s)；8.79(1H，d)；8.60(1H，d)；8.22(1H，dd)；7.95(1H，d)；7.34(1H，dd)；6.95(1H，d)；5.20(1H，brs)；5.11(1H，brs)；4.82(1H，t)；4.45(2H，s)；4.15(1H，brs)；2.84-2.69(6H，m)；2.61(2H，q)；1.99(4H，m)；1.68(2H，t)；1.55(2H，d) | 529 |
| 27 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 8.80(1H，d)；8.25(1H，dd)；5.87(1H，m)；4.74(1H，t)；3.78(1H，brs)；3.46(1H，t)；*(1H在溶剂峰中)；3.00(1H，m)；2.91-2.80(2H，m)；2.77(1H，m)；2.63(2H，q)；2.17(1H，m)；1.91(2H，brd)；1.81(1H，m)；1.53(2H，t)；1.45(2H，brd)；0.65(4H，m) | 433 |
| 实施例 | 化合物 | 1HNMR | m/z |
| 28 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 8.80(1H，d)；8.74(1H，d)；8.59(1H，brs)；8.27(1H，dd)；8.05(1H，brs)；7.75(1H，d)；7.56(1H，t)；7.16(1H，t)；5.86(1H，m)；4.83(1H，t)；4.15(1H，brs)；*(1H在溶剂峰中)；3.01(1H，m)；2.91-2.83(2H，m)；2.77(1H，m)；2.63(2H，q)；2.17(1H，m)；2.03(2H，brd)；1.71(2H，m)；1.59(2H，t) | 509 |
| 29 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 8.80(1H，d)；8.59(1H，d)；8.24(1H，dd)；7.94(1H，d)；7.35(1H，dd)；6.95(1H，d)；5.84(1H，m)；4.82(1H，t)；4.44(2H，s)；4.16(1H，brs)；3.47(1H，t)；*(2H在溶剂峰中)；3.00(1H，m)；2.91-2.81(2H，m)；2.77(1H，m)；2.61(2H，q)；2.17(1H，m)；2.00(2H，brd)；1.68(2H，t)；1.57(2H，brd) | 515 |
| 30 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基苯甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 11.90(1H，s)；δ8.79(1H，d)；8.59(1H，d)；8.24(1H，dd)；8.00(1H，dd)；7.39(1H，t)；6.98(1H，d)；6.94(1H，t)；5.84(1H，m)；4.83(1H，t)；4.14(1H，brs)；3.47(1H，t)；3.00(1H，m)；2.91-2.81(2H，m)；2.77(1H，m)；2.63(2H，q)；2.17(1H，m)；2.01(2H，brd)；1.67(2H，t)；1.56(2H，brd) | 485 |
| 31 | N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-3-噻吩基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-4-甲基苯甲酰胺 | (400MHz，DMSO-d6)：δ 9.52(1H，brs)；δ8.79(1H，d)；8.27(1H，dd)；7.68(1H，d)；7.31(1H，dd)；7.28(1H，d)；7.18(1H，d)；5.86(1H，m)；4.81(1H，t)；3.97(1H，brs)；3.46(1H，t)；3.01(1H，m)；2.90-2.82(2H，m)；2.76(1H，m)；2.67(2H，q)；2.18(4H，brs)；2.08(2H，brd)；1.59(2H，t)；1.49(2H，brd) | 499 |
实施例32
N-{顺式-4-[2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)烟酸
将2-氯烟酸(5g，31.7mmol)和碳酸钾(5g，36.2mmol)在氮气下加到无水NMP(20ml)中。加入铜(80mg，1.26mmol)和溴化亚铜(I)(200mg，1.39mmol)，随后加入4-氨基噻喃(2g，17.1mmol)，然后将混合物在油浴中在150℃加热30分钟。将混合物倒入水中，经过滤收集沉淀出的产物，然后用乙腈研磨，得到副标题化合物(5g，66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.25(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.08(dd，2H)，6.60(m，1H)，4.06(m，1H)，2.69(m，3H)，2.22(d，2H)，1.60(m，2H)
APCI(多方式)m/z：239[M+H]
步骤(b)[顺式-4-({[2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-烟酸(3g，12.6mmol)溶于无水DMF(20ml)中，然后加入DIEA(4ml，22.9mmol)，随后加入HATU(4.79g，12.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌10分钟。加入(顺式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.71g，12.6mmol)，然后将化合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中，经过滤收集沉淀出的产物，然后经硅胶快速色谱(使用乙酸乙酯:异己烷(1:2)作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(2.5g，45％)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.19(d，2H)，7.51(d，1H)，6.47(dd，1H)，5.95(d，1H)，4.54(s，1H)，4.07(m，3H)，3.67(s，1H)，2.73(m，4H)，2.32(dd，2H)，1.76(m，9H)，1.45(s，9H)
APCI(多方式)m/z：435[M+H]
步骤(c){顺式-4-[2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将(4-{[2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.1mmol)溶于无水NMP(5ml)中，然后加入羰基二咪唑(2.46g，15.2mmol)，随后历时5分钟分批加入60％氢化钠(0.61g，15.2mmol)。然后将混合物加热至70℃，并保持15分钟。将混合物冷却至室温，然后小心倒入水中。经过滤收集沉淀出的粗产物，然后经硅胶快速色谱(使用乙酸乙酯：异己烷1:3作为洗脱剂)纯化，得到副标题化合物(1.8g，77％)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.63(d，1H)，8.43(d，1H)，7.19(d，1H)，5.06(d，1H)，4.91(m，1H)，3.94(s，1H)，2.92(m，2H)，2.76(m，2H)，2.57(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.62(m，7H)，1.48(s，9H)
APCI(ES+)m/z：361[MH+-BOC]
步骤(d)3-(顺式-4-氨基环己基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将4.0M氯化氢于二噁烷(20ml，80mmol)中的溶液加到{4-[2，4-二氧代-1-(四氢-噻喃-4-基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.5mmol)中，然后将混合物在室温搅拌2h。将溶剂蒸发至干，然后将残余物用乙腈研磨，得到副标题化合物(200mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.73(m，1H)，8.39(m，1H)，8.06(s，2H)，7.36(dd，1H)，5.31(s，1H)，4.76(t，1H)，3.43(d，1H)，2.79(m，5H)，2.58(t，2H)，1.96(d，4H)，1.77(t，2H)，1.57(d，3H).
APCI(多方式)m/z：361[M+H]
步骤(e)N-{顺式-4-[2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺.
将咪唑[1，2a]吡啶-2-甲酸(72mg，0.43mmol)溶于无水DMF(5ml)中，然后加入DIEA(0.2ml，1.15mmol)，随后加入HATU(167mg，0.43mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后加入3-(4-氨基-环己基)-1-(四氢-噻喃-4-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(220mg，0.43mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，经过滤收集沉淀出的固体，然后经反相HPLC(25-95％乙腈的氨水溶液)纯化，得到标题化合物(130mg，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.73(dd，1H)，8.62(d，1H)，8.44(s，1H)，8.40(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.73(d，1H)，7.40(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.03(t，1H)，5.32(s，1H)，4.85(t，1H)，4.18(s，1H)，2.71(m，8H)，1.99(d，4H)，1.71(t，2H)，1.58(d，2H)
APCI(多方式)m/z：505[M+H]
实施例33
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
将咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(500mg，3.1mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入氧化铂(100mg)，然后将混合物在4巴的压力下氢化过夜。对混合物进行过滤，然后将滤液蒸发至干，得到副标题化合物(500mg，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.63(s，1H)，3.96(t，2H)，2.70(t，2H)，1.85(m，4H)
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(64mg，0.4mmol)溶于无水DMF(5ml)中，加入DIEA(0.2ml，1.15mmol)，随后加入HATU(160mg，0.42mmol)，然后将混合物搅拌10分钟。加入3-(4-氨基-环己基)-1-(四氢-噻喃-4-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(150mg，0.4mmol)，然后将混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，经过滤收集沉淀出的固体，然后经反相HPLC纯化(25-95％乙腈的氨水溶液)，得到标题化合物(124mg，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.78(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.35(d，1H)，5.29(s，1H)，4.80(t，1H)，4.09(s，1H)，3.99(t，2H)，2.76(m，6H)，2.57(m，1H)，2.50(m，5H)，1.97(m，2H)，1.91(m，4H)，1.66(t，2H)，1.54(d，2H)，
APCI(多方式)m/z：527[M+H]
实施例34
N-{顺式-4-[6-甲基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)2-氯-5-甲基烟酸
将1.6M丁基锂的己烷溶液(6.03g，58.8ml，94.1mmol)加到THF(200ml)中，然后将混合物冷却至-78℃。将混合物用2，2，6，6-四甲基哌啶(13.29g，17.6ml，94.1mmol)逐滴处理，然后在-78℃搅拌30分钟。然后将溶液用2-氯-5-甲基-吡啶(12g，94.1mmol)于THF(20ml)中的溶液逐滴处理，将反应混合物在-78℃再搅拌2.5h。然后将混合物倒在干冰上，然后使其温热至室温并过夜。将混合物在***和水之间分配，然后将水层用2M HCl酸化至pH为2，将溶剂浓缩至约100ml。将混悬液在冰箱中储藏48小时，然后过滤并干燥，得到副标题化合物(5.6g，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.70(broad s，1H)，8.38(d，1H)，8.05(d，1H)，2.34(s，3H)
步骤(b)5-甲基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)烟酸
将2-氯-5-甲基-烟酸(2.5g，14.6mmol)和K2CO3(2.4g，17.5mmol)加到无水DMF(20ml)中。加入铜(55.6mg，0.87mmol)、溴化亚铜(I)(104.5mg，0.73mmol)和四氢-噻喃-4-基胺(2.9g，24.8mmol)，然后将反应混合物在150℃搅拌1.5h。将混合物冷却至室温然后加入乙酸乙酯。将反应混合物用0.5M枸橼酸水溶液洗涤。水层用氨水调节至pH为5，然后用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，过滤然后蒸发。将水加到残余物中，经过滤收集得到的固体，然后真空干燥得到副标题化合物(1.48g，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.10(dd，1H)，7.94-7.88(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，2.75-2.61(m，4H)，2.21-2.18(m，2H)，2.14(s，3H)，1.57(dtd，2H)
步骤(c)[顺式-4-({[5-甲基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
将5-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-烟酸(1.48g，5.87mmol)溶于NMP(20ml)中，然后加入HATU(2.66g，7.04mmol)，随后加入DIEA(2.28g，3ml，17.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌10分钟。加入(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.51g，7mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，然后将残余物在水中搅拌过夜。经过滤收集得到的固体，溶于乙酸乙酯中，干燥(无水硫酸镁)，过滤然后蒸发。残余物经硅胶快速柱色谱(使用40％乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱剂)进行纯化，得到副标题化合物(704mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.14(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(d，1H)，7.80(d，1H)，6.60(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，2.72-2.62(m，4H)，2.21-2.17(m，2H)，2.15(s，3H)，1.75-1.68(m，4H)，1.57-1.49(m，6H)，1.39(s，9H)
APCI(多方式)m/z：449[M+H]
步骤(d){顺式-4-[6-甲基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将(4-{[5-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(660mg，1.47mmol)溶于NMP(5ml)中，加入1，1′-羰基二咪唑(716mg，4.41mmol)，随后滴加60％氢化钠的矿物油分散体(177mg，4.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在70℃加热2h。然后将冰加到反应混合物中，并将混合物再搅拌2h。经过滤收集得到的固体，溶于乙酸乙酯中，干燥(无水硫酸镁)，过滤然后蒸发。残余物经硅胶快速柱色谱(使用25％乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱剂)进行纯化，得到副标题化合物(268mg，38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(d，1H)，8.19(d，1H)，6.57(s，1H)，4.73(t，1H)，3.56(s，1H)，2.82-2.67(m，4H)，2.68-2.58(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，1.96-1.90(m，4H)，1.49(t，2H)，1.42(s，9H)，1.39-1.35(m，2H)
APCI(多方式)m/z：475[M+H]
步骤(e)3-(顺式-4-氨基环己基)-6-甲基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将4.0M氯化氢于1，4-二噁烷(10ml，40mmol)中的溶液加到{4-[6-甲基-2，4-二氧代-1-(四氢-噻喃-4-基)-1，4-二氢-2H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.4mmol)中，然后将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂，然后将残余物在氯仿和饱和碳酸钠溶液之间分配。水层用氯仿再萃取3次。将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，过滤然后蒸发，得到副标题化合物(137mg，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.56(d，1H)，8.20(d，1H)，4.76-4.69(m，1H)，3.07(s，1H)，2.83-2.68(m，9H)，2.38(s，3H)，1.97-1.88(m，2H)，1.62(d，2H)，1.55(d，1H)，1.50-1.39(m，2H)，1.33(d，2H)，1.23(s，1H)
步骤(f)N-{顺式-4-[6-甲基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺.
将咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(71.2mg，0.44mmol)悬浮于DMF(2ml)中，然后加入DIEA(142mg，191ul，1.1mmol)，随后加入HATU(167mg，0.44mmol)，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入3-(4-氨基-环己基)-6-甲基-1-(四氢-噻喃-4-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(137mg，0.37mmol)于DMF(2ml)中的混悬液，然后将反应混合物在室温搅拌48小时。蒸发溶剂，然后将残余物在水中搅拌。经过滤收集得到的固体，然后经反相HPLC纯化(25-95％乙腈的氨水溶液)，得到标题化合物(100mg，53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.65-8.55(m，2H)，8.43(s，1H)，8.24(s，1H)，7.84-7.67(m，2H)，7.40(t，1H)，7.02(t，1H)，5.26(s，1H)，4.85(d，1H)，4.20(s，1H)，2.89-2.70(m，6H)，2.63(d，2H)，2.39(s，3H)，2.03-1.91(m，4H)，1.72(t，2H)，1.58(d，2H)
APCI(多方式)m/z：519[M+H]
实施例35和36
a)N-{顺式-4-[6-氟-1-[(1R)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺和
b)N-{顺式-4-[6-氟-1-[(1S)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺
将间氯过氧苯甲酸(70-75％)(50mg，0.2mmol)在-10℃分成三批加到N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(90mg，0.2mmol)于THF(20ml)中的溶液中。在-10℃继续搅拌30分钟，加入Na2SO3(5％，5ml)水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂用碳酸氢钠水溶液、盐水、水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤然后蒸发。在制备性HPLC上进行纯化，得到标题化合物的混合物(90mg，97％)，a/b比例为5:1。在制备性HPLC上分离到两种异构体。
a)1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.79(1H，d)，8.25(1H，dd)，7.96(1H，brd)，5.45(1H，brs)，4.72(1H，t)，3.78(1H，brs)，3.41(2H，brs)，2.84(4H，m)，2.62(2H，q)，2.01-1.86(4H，m)，1.81(1H，m)，1.52(2H，t)，1.43(2H，brd)，0.65(4H，m).
LC(方法A)rt＝6.1分钟
b)1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.77(1H，d)，8.25(1H，dd)，7.99(1H，brd)，5.42(1H，brs)，4.75(1H，t)，3.78(1H，brs)，*(2H在溶剂峰中)，3.00(2H，brd)，2.84(2H，t)，2.64(2H，m)，1.90(2H，brd)，1.83(1H，m)，1.68(2H，d)，1.53(2H，brt)，1.45(2H，brd)，0.65(4H，m).
LC(方法A)rt＝6.3分钟
APCI-MS m/z：463[MH+].
实施例37
N-{顺式-4-[6-氟-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
该标题化合物是以类似于实施例35的方式制得的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.78(1H，d)，8.60(1H，d)，8.41(1H，s)，8.27(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.70(1H，d)，7.39(1H，t)，7.01(1H，t)，5.45(1H，brs)，4.82(1H，t)，4.17(1H，s)，3.40(2H，brs)，2.85(4H，brm)，2.59(2H，q)，1.98(4H，brm)，1.70(2H，t)，1.57(2H，t).
APCI-MS m/z：539[MH+].
LC(方法A)rt＝5.5分钟
实施例38
N-{顺式-4-[1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷甲酰胺
将间氯过氧苯甲酸(70-75％)(120mg，0.48mmol)在0℃分成三批加到N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(90mg，0.2mmol)于THF(20ml)中的溶液中。在0℃继续搅拌2小时，加入Na2SO3(5％，10ml)水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂用碳酸氢钠水溶液、盐水、水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤然后蒸发。残余物经硅胶(使用乙酸乙酯/庚烷(4:1)作为洗脱剂)进行纯化，得到标题化合物(95mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.78(1H，d)，8.25(1H，dd)，7.95(1H，brd)，5.58(1H，brs)，4.74(1H，t)，3.79(1H，brs)，3.43(2H，t)，3.24-3.07(4H，m)，2.64(2H，m)，2.01(2H，brd)，1.90(2H，brd)，1.82(1H，m)，1.53(2H，t)，1.45(2H，brd)，0.65(4H，m).
APCI-MS m/z：479[MH+].
实施例39
N-{顺式-4-[1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺.
该标题化合物是以类似于实施例38的方式制得的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.78(1H，s)，8.78(1H，d)，8.59(1H，d)，8.23(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.34(1H，dd)，6.94(1H，d)，5.55(1H，brs)，5.12(1H，brs)，4.81(1H，t)，4.45(2H，s)，4.14(1H，brs)，3.43(2H，t)，3.23-3.08(4H，m)，2.61(2H，q)，2.00(4H，m)，1.68(2H，t)，1.56(2H，d).
APCI-MS m/z：561[MH+].
实施例40
N-{顺式-4-[1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
该标题化合物是以类似于实施例38的方式制得的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.78(1H，d)，8.68(1H，d)，8.51(1H，s)，8.27(1H，dd)，7.93(1H，brs)，7.74(1H，d)，7.48(1H，t)，7.09(1H，t)，5.57(1H，brs)，4.84(1H，t)，4.17(1H，s)，*(2H在溶剂峰中)，3.21(2H，brt)，3.11(2H，brd)，2.62(2H，q)，2.01(4H，m)，1.72(2H，t)，1.58(2H，brd).
APCI-MS m/z：555[MH+].
实施例41
6-氟-N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将3-(4-氨基-环己基)-6-氟-1-(四氢-噻喃-4-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(189mg，0.5mmol)and6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(90mg，0.5mmol)和DIEA(1ml，5.5mmol)溶于NMP(6ml)中，然后加入HATU(210mg，0.55mmol)。将反应混合物搅拌40分钟，然后倒在水上并用***萃取。对有机萃取物进行蒸发，残余物经硅胶快速色谱纯化(使用乙酸乙酯:乙烷(3:1)作为洗脱剂)。得到的产物用***研磨，在***下搅拌1小时，收集标题化合物并干燥(130mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.50(d，1H)，8.21-8.12(m，2H)，8.10(td，1H)，7.86(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.21(ddd，1H)，5.34-5.15(m，1H)，5.01(dd，1H)，4.52-4.38(m，1H)，3.12-2.86(m，4H)，2.84-2.65(m，4H)，2.20-1.92(m，4H)，1.84-1.72(m，2H)，1.71-1.60(m，2H)
APCI(多方式)m/z：541[M+H]
实施例64b
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺
向3-(4-氨基-环己基)-6-氟-1-(四氢-噻喃-4-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(0.25g，0.66mmol)于NMP(2ml)中的溶液中加入羟基(4-羟基苯基)乙酸(0.1223g，0.73mmol)和DIPEA(0.588mL，3.31mmol)，随后加入HATU(0.3016g，0.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。加入水，然后将标题化合物用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到粗混合物。残余物经反相HPLC纯化(32-40％乙腈的氨水溶液)，得到标题化合物(32mg，10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.31(1H，s)，8.79(1H，d)，8.26(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.25(2H，d)，6.71(2H，dt)，6.14(1H，d)，4.86(1H，d)，4.79(1H，s)，3.91(1H，s)，2.82-2.73(6H，m)，2.60-2.54(2H，m)，1.99(2H，s)，1.80(2H，s)，1.65-1.50(4H，m).
APCI(多方式)m/z：529[M+H]
表1、2和3中的实施例是以类似于实施例1中的方式制备的。使用Openeye的IUPAC命名程序来所述化合物，并且手动加入立体化学描述符(参见www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html)。其中化合物是作为初级或二级胺分离到的，而产物是通过使用4M HCl/二噁烷对‘BOC’基团进行脱保护来制备的。
表1和2的化合物为式(Ia)的化合物，并且式(Ia)中的可变基团R1具有这些表中给出的含义。表1和2中列出的每个R1基团包括R1，并且这表明了所述基团与式(Ia)的连接点。
表1
表2
实施例118a
N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸.
将5-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基胺(600mg，3mmol)和溴丙酮酸乙酯(1.17g，6.0mmol)于乙醇(20ml)中的混合物在70℃加热2h。将混合物蒸发至干，然后将残余物用乙腈研磨(10ml)。经过滤收集粗酯，然后溶于水/二噁烷(1:1)(20ml)的混合物中。向该溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.3g，7.14mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干，然后将残余物用水(20ml)吸收，并通过加入乙酸将pH调节至4-5。然后经过滤收集固体并干燥，得到副标题化合物(310mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，7.55(d，1H)，7.29(dd，1H)，3.12(m，2H)，2.50(m，3H)，2.27(q，1H)，2.17(m，1H)，1.75(m，3H)
步骤(b)N-{顺式-4-[6-氟-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(98mg，0.4mmol)溶于无水DMF(5ml)中，加入DIEA(0.2ml，1.15mmol)，随后加入HATU(160mg，0.42mmol)，然后将混合物搅拌10分钟。加入3-(4-氨基-环己基)-6-氟-1-(四氢-噻喃-4-基)-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(150mg，0.4mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中，经过滤收集沉淀出的固体，随后经反相HPLC纯化(25-95％乙腈的氨水溶液)，得到标题化合物(94mg，39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.79(d，1H)，8.52(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(d，1H)，7.36(dd，1H)，5.32(s，1H)，4.84(t，1H)，4.16(s，1H)，3.15(dd，2H)，2.72(m，6H)，2.28(m，2H)，2.14(s，3H)，1.97(s，4H)，1.68(m，9H)
APCI(多方式)m/z：606[M+H]
表3
实施例395
人磷酸二酯酶B2α筛选测定
所述测定使用自制的贮存在-20℃的重组人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(PrAZL0133)。底物使用贮存在4℃的cAMP，所述cAMP为Alpha Screen cAMP试剂盒(Perkin Elmer，Cat# 6760625M)的部分。AlphaScreen试剂盒还包括生物素化的cAMP、受体小珠(acceptor bead)和供体小珠(donor bead)。
测定的添加过程如下：将0.2μl试验化合物的100％DMSO溶液和0.2μl对照品的100％DMSO溶液加至白色384孔平底板(Greiner，Cat# 781075)，随后添加10μl PDE4B2的反应缓冲液。所述反应缓冲液的成分有：50mMTris(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA和0.01％(w/v)
。将酶和化合物在室温孵育15分钟。然后，添加10μl cAMP的反应缓冲液。在室温孵育60分钟后，通过添加10μl受体小珠的测定缓冲液(含有40mM EDTA)来终止测定。所述测定缓冲液的成分有：5mM Tris(pH7.5)、0.1％(w/v)BSA和0.1％(v/v)Tween20。在这步添加之后，添加10μl供体小珠的测定缓冲液及生物素化的cAMP。然后，将板在室温避光孵育5小时，接着在FusionTM-α分析仪上进行测定。利用通过模式205拟合的Xlfit曲线来确定IC50值(提供在表4中)。
表4
实施例396
人磷酸二酯酶B2放射度测定
所述测定使用自制的贮存在-20℃的重组人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(PrAZL0133)。该测定是基于以下的观测：5′AMP，即由PDE4催化的反应产物，与底物cAMP相比，优先与硅酸钇SPA小珠(AmershamBiosciences，UK)结合。将适当浓度的化合物与测定缓冲液在30℃预孵育30分钟，所述测定缓冲液含有50mMHEPES(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mMEGTA、0.01％(w/v)和0.1μg/mL重组PDE4B2。通过加入[3H]环状AMP来开始反应，得到8nM的最终浓度，并在加入底物20分钟后通过加入含有18mM ZnSO4的硅酸钇SPA小珠来停止反应。使用Topcount NXT(Packard Bioscience，UK)来测量结合的[3H]环状。利用通过模式205拟合的Xlfit3曲线来确定IC50值(提供在表5中)。
表5
| Ex | PDE4B2 pIC50 |
| 41 | 9.9 |
| 33 | 9.4 |
| 64b | 9.5 |
| 67 | 9.3 |
Claims (16)
1.式(I)化合物或其N-氧化物或其药用盐：
其中：
X为S、S(O)或S(O)2；
E为N或CE1；
T为C(O)或S(O)2；
W为(CH2)n；
Y为(CH2)p；
n和p独立为0或1；
m为0或1；
L为CH或N；
若L为CH，则J为NH；以及若L为N，则J不存在且T直接与L相连；
R1为C1-10烷基(任选被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷硫基)、C3-7环烷基(任选被C1-4烷基取代)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)R3、四氢吡喃基、C(O)NR24R25、S(O)2R26或NHS(O)2R27)；C1-6烷氧基；C2-4烯基(任选被苯基取代)；C3-6环烷基(任选被以下基团取代：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基)；杂环基(任选被以下基团取代：氧代、羟基、C1-6烷基、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、C(O)杂芳基或杂环基)；芳基或杂芳基；
R3为C1-6烷基或苯基；
上述R1和R3中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-10烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基(S(O)2(C1-4烷基))、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基(任选被苯基取代)、C3-10环烷基(其本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲二氧基、OCH2CH2O、二氟亚甲二氧基、杂环基(任选被以下基团取代：羟基、C1-4烷基、苯基或杂芳基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中任意刚刚所述的苯基或杂芳基部分任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
E1和G1独立为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；
q和r独立为0、1或2；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立为C1-10烷基{任选被以下基团取代：卤素、羟基或C1-6烷氧基或各自如下所述任选被取代的苯基或杂芳基}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}或杂芳基{本身任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25也可为氢。
2.如权利要求1要求的式(I)化合物，其中E为CE1。
3.如权利要求1或2要求的式(I)化合物，其中E1为氢或卤素。
4.如权利要求1、2或3要求的式(I)化合物，其中n和p均为1。
5.如权利要求1、2、3或4要求的式(I)化合物，其中L为CH，J为NH且T为C(O)。
6.如上述权利要求任一项要求的式(I)化合物，其中G1为氢。
7.如上述权利要求任一项要求的式(I)化合物，其中m为1。
8.如上述权利要求任一项要求的式(I)化合物，其中X为S。
9.如上述权利要求任一项要求的式(I)化合物，其中R1为C1-6烷基(任选被以下基团取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被以下基团取代：羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基)，芳基或杂芳基)、C3-7环烷基(任选被以下基团取代：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基)、杂环基(任选被以下基团取代：氧代、羟基、C1-6烷基、S(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、C(O)杂芳基或杂环基)、芳基或杂芳基；上述R1中的苯基、芳基和杂芳基部分独立地任选被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、S(O)2R4、NR7R8、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、C(O)NR18R19、C1-10烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基(S(O)2(C1-4烷基))、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C3-10环烷基(其本身任选被C1-4烷基或氧代取代)或杂环基(任选被以下基团取代：羟基、C1-4烷基、苯基或杂芳基)；R4为C1-4烷基；和R7、R8、R11、R12、R13、R14、R15、R18和R19独立为氢或C1-4烷基。
10.制备如权利要求1要求的式(I)化合物的方法，所述方法包括从式(II)化合物中除去叔丁氧基羰基保护基，然后使如上形成的产物与式(III)的羧酸或其衍生物反应；所述式(II)化合物如下：
其中m、G1、E、Y、L、W、X和J如权利要求1中所定义；式(III)化合物如下：
其中R1和T如权利要求1中所定义，并且LG为离去基。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐，以及药用辅料、稀释剂或载体。
12.如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗。
13.如权利要求1要求的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
14.治疗患有PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物的所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药用盐给予需要这种治疗的哺乳动物。
15.一种药物产品，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其药用盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·激酶功能的抑制剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
16.式(II)的中间化合物
其中m、G1、E、Y、L、W、X和J如权利要求1中所定义。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN104350058A (zh) * | 2012-06-08 | 2015-02-11 | 格兰马克药品股份有限公司 | 2-氨基-4-芳基噻唑化合物的酰胺及其盐 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090610 |