CN101437496A - 提供尼古丁快速释放的稳定锭剂组合物 - Google Patents

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Abstract

含有尼古丁的组合物，该组合物提供尼古丁的快速释放。尼古丁以尼古丁－纤维素组合的形式存在。组合物设计成口腔给药，在口腔中尼古丁从组合物中快速释放，并且有效地通过口腔黏膜吸收。该组合物是锭剂并具有非常好的存储稳定性。

Description

提供尼古丁快速释放的稳定锭剂组合物
发明领域
本发明涉及含有尼古丁的组合物，该组合物提供尼古丁的快速释放。尼古丁以尼古丁-纤维素组合的形式存在。组合物被设计用来给口腔用药，在口腔中尼古丁从组合物中快速释放，并且有效地通过口腔黏膜吸收。该组合物是锭剂，有着非常好的存储稳定性。
发明背景
吸烟行为不仅对吸烟者本身有着严重的健康风险，对其周围的被动吸烟人群同样如此。所以戒烟已是多年来专家的建议。然而，吸烟者对尼古丁上瘾，这使得大部分吸烟者很难戒烟。已使用了其它的尼古丁给药方法以努力帮助吸烟者放弃他们的不健康习惯。目前几种使用尼古丁口服或经皮给药的产品对想戒烟的吸烟者是可用的，如口香糖、吸入器、贴剂或口腔喷雾。
因为烟草本身除了尼古丁外还含有几种其它有毒化合物，尼古丁替代产品对通过吸烟以外的方式消耗烟草的个人来说也是相关的。主要地在斯堪的纳维亚半岛，特别是在瑞典，烟草通过嚼烟或鼻烟被消耗。使用尼古丁替代品将节省消费者的嚼烟或鼻烟以及使吸烟者免于烟草导致的致癌风险。
不管如上述那些的几种尼古丁替代品的可用性，许多对尼古丁上瘾的个人仍然发现放弃消费烟草是困难的。对此的解释是可能是多种因素的结合，其中两点是关于血流中尼古丁达到的浓度，和更重要的是尼古丁到达血流的速率和因此提供给使用者所渴望的效果。
尼古丁到达血流的速率可以通过尼古丁替代品释放尼古丁的体外速率来限制。因此，有对包含具有尼古丁快速释放，比如一种快速的体外和/或体内释放的尼古丁的药物组合物的需要。此外，尼古丁的快速释放使组合物中必需尼古丁的总含量最小化，这在消费者对这种潜在有毒化合物的总摄取方面和在制造经济方面是有利的。
含有尼古丁的锭剂组合物在前面已经描述了，但据发明者所知，不可能提供一种在没有稳固密封包装情况下而有足够存储稳定性的快速释放含尼古丁的锭剂组合物。稳定性问题主要与尼古丁(其作为游离碱是液体形式)的挥发性有关。
发明简述
本发明通过提供一种能快速释放尼古丁的组合物来致力于上述问题，因而在体内使用上提供了尼古丁血浆浓度的快速释放。组合物的形式是颊部吸收的药片(也就是锭剂的形式)，其保质期是24个月或更长。组合物可用作药物组合物和/或烟草替代组合物。
因而，本发明涉及一种尼古丁-纤维素组合的使用和一种或多种的用于制备锭剂组合物以达到组合物应用于受试者口腔后的尼古丁作用的快速开始的药物上可接受的赋形剂。
发明者发现为了实现尼古丁的快速初始释放，体内分解时间应该是15分钟或更快。体内分解时间由锭剂应用所费时间和完全分解的时间来决定的。
此外，本发明提供了一种锭剂组合物，其具有合适的存储稳定性并且不必被Barex密封来防止尼古丁从组合物中的任何消失。如本文实施例所示，获得在室温下至少两年的存储稳定性。
在当前上下文中，术语“尼古丁-纤维素组合”意思是表示由纤维素组成的固体材料，其已吸附(吸附和/或吸收)明确量的尼古丁(或作为游离碱或作为药物上可接受的盐、复合体或溶剂化物)，举例来说在纤维素内的空隙或孔内和/或之上。本文所用术语“尼古丁-纤维素加合物”和“尼古丁-纤维素载体复合体”与术语“尼古丁-纤维素组合”意思相同。本文所用的纤维素是载体的一种例子。
本发明的组合物具有尼古丁的快速初始释放，因而，该组合物——当接受体外分解测试时——在试验开始后头两分钟内释放尼古丁，其释放率相应地为每分钟组合物中总含量的10％w/w或更多。
为了作为对消费者可接受的产品，尼古丁作用的快速开始是非常重要的。因此，对本发明的锭剂组合物而言，开始发生在组合物应用于受试者口腔后的3分钟内，比如2.5分钟内或2分钟内。
因此，在另一个方面，本发明涉及固体或半固体剂型形式的含有尼古丁、或药物上可接受的盐、溶剂化物、复合体、加合物或其衍生物、和一种或多种药物上可接受的赋形剂的组合物，特别地是锭剂组合物，其中——当接受本文所述的体外分解测试时——在试验开始后头两分钟内释放尼古丁，其释放率相应地为每分钟组合物中总含量的7.5％w/w或更多。
如本文实施例所示，本发明者已发现锭剂形式的组合物尤其适合实现快速释放和随后的在体内使用上血浆中尼古丁的快速出现。因此，在特殊的实施方案中，本发明涉及
i)一种含有尼古丁、或药物上可接受的盐、溶剂化物、复合体、加合物或其衍生物、和一种或多种药物上可接受的赋形剂的锭剂，其中——当接受本文所述的体外分解测试时——在试验开始后头两分钟内释放尼古丁，其释放率相应地为每分钟组合物中总含量的7.5％w/w或更多；和
此外，本发明提供制备这种组合物的方法，包含将尼古丁、或药物上可接受的盐或其衍生物、和一种或多种药物上可接受的赋形剂混合，并使其成为适合的固体剂型形式。
本发明也涉及根据发明的组合物用于治疗尼古丁上瘾和/或尼古丁戒除症状的用途。
为了更好地理解以下的发明详述，上述内容已经相当广泛地概述了本发明的特征和技术优势。发明另外的特征和优势将在以下描述，其形成发明权利要求的主题。本领域技术人员应理解所公开的概念和特殊实施方案可以容易地用为改进或设计其它用来实现本发明相同目的的结构的基础。本领域技术人员应意识到这种等同的构造不背离所附权利要求阐明的发明精神和范畴。关于其组织和操作方法方面的新颖性，其相信是本发明的特征，同进一步的目标和优势一起，在与附图一同考虑时将通过下面的描述来被更好地理解。然而我们应清楚地理解，每张图都是仅仅为了举例说明和描述的目的而被提供，并非打算定义为本发明的限制。
发明详述
与长期存在的专利法惯例保持一致，词“一个”和“一个”当与含有的词相呼应用在本说明书，包括权利要求中时，表示“一个或多个”。发明的一些实施方案可由或主要由一个或多个元素、方法步骤、和/或发明方法构成。关于本文描述的任何其它方法或组合物，预期本文描述的任何方法或组合物可以被实现。
如上所述，本发明涉及含尼古丁的组合物，其释放尼古丁非常快以通过给药特别是通过口腔黏膜实现血浆浓度中非常快速的上升。特别地，本发明涉及适合将尼古丁运送到口腔黏膜的形式的组合物如锭剂。
在第一个方面，本发明涉及一种固体或半固体剂型形式的含有尼古丁、或药物上可接受的盐、溶剂化物、复合体、加合物或其衍生物、和一种或多种药物上可接受的赋形剂的锭剂组合物，其中——当接受本文所述的体外分解测试时——在试验开始后头两分钟内释放尼古丁，其释放率相应地为每分钟组合物中总含量的7.5％w/w或更多。如本文实施例所证明的，这种快速释放不是通过口香糖如Nicorette
Figure A200780016225D0014104538QIETU
形式的销售的组合物所获得的。为此，本发明者已发现药片形式的锭剂组合物比Nicorette
Figure A200780016225D0014104538QIETU
口香糖组合物特别有优势，并且，为了获得尽量快的释放，使用特殊形式的含尼古丁化合物也可以有优势。
更特别地，上述的在试验开始后头两分钟内的释放速率是每分钟组合物中总含量的10％w/w或更多，比如11％w/w或更多、12％w/w或更多、13％w/w或更多、14％w/w或更多、15％w/w或更多。
在一个特殊的实施方案中，根据发明的组合物进一步包含微晶纤维素(“mcc”)。某些特殊的实施方案也可利用其它形式的载体，除了mcc之外或包括mcc，比如但不限于含纤维的材料或包括纤维素的碳水化合物(包括半纤维素、具有不同结晶度和结构的纤维素(比如，各种包括固体纤维的结构，和增加物或包括纤维或各种结构的类似物如网状结构和/或其它结构)，包括含有刚毛藻(Cladophora sp.Algae)纤维素等等的天然存在的纤维素)、葡萄聚糖、琼脂糖、琼脂、胶质、藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括土豆淀粉、shoti淀粉)等等或其混合物。
尼古丁可以以任何合适的形式存在，例如尼古丁的游离碱形式或适合的盐或其复合体的形式。此外，尼古丁可以以载体复合体或载体加合物的形式存在，其中尼古丁与载体化合物一起存在。在一个特殊的实施方案中，载体化合物是一种在材料中含有内部空隙的微粒材料并且空隙至少部分地含有所述尼古丁。不想被理论所束缚的同时，我们相信在本专利应用的时候，尼古丁可以通过吸收进入和/或吸附到载体上的方式和载体(例如，mcc或其它适合的载体包括其它纤维素载体)相互作用。这种相互作用是完全或基本完全可逆的。
一种特别适合的具有内部空隙的材料是纤维素，如微晶纤维素。适合的微晶纤维素的特别例子是选自AVICEL
Figure A200780016225D0014104538QIETU
等级PH-100，PH-102，PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200，PH-300，PH-302，VIVACEL
Figure A200780016225D0014104538QIETU
等级101，102，12，20和EMOCEL
Figure A200780016225D0014104538QIETU
等级50M和90M等等及其混合物组成的组的微晶纤维素。
微晶纤维素可以是合成的或半合成的纤维素，或者来自天然纤维素。
适合的载体可以是在WO 2004/064811中公开的那些，其通过引用被包括在本文中。
更特殊地，我们预期相对高的表面积对适合使用的载体来说也许是重要的。因此，适合载体的比表面积一般至少0.7m2/g，例如1m2/g。在某些使用情况下，比表面积范围可以从约0.7m2/g到至少约100m2/g，和/或可以是在这范围内的任何数，和/或可以是在这范围内的不同大小的任意混合。举例来说，在某些实施方案中，表面积可以是约0.7m2/g，约1m2/g，约1.5m2/g，约2.0m2/g，约3.0m2/g，约5m2/g，约7m2/g，约10m2/g，约15m2/g，约20m2/g，约25m2/g，约35m2/g，约45m2/g，约50m2/g，约75m2/g，约100m2/g和大于约100m2/g，或其结合。这种具有这种适合表面积的载体可以包括，但不限于，mcc、含纤维的材料或包括纤维素的碳水化合物(包括半纤维素、具有不同结晶度和结构的纤维素(比如，各种包括固体纤维的结构，和增加物或包括纤维或各种结构的类似物如网状结构和/或其它结构)，包括包括刚毛藻(Cladophora sp.Algae)纤维素等等的天然存在的纤维素)、葡萄聚糖、琼脂糖、琼脂、胶质、藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括土豆淀粉、shoti淀粉)等等和/或其混合物。
一般地，载体化合物的平均大小范围是从约15到约250μm。
本发明者已发现，为了避免在应用后粗糙或砂砾的口感，使用一种小粒径的纤维素是有利的。因此，约20μm的平均粒径是适合的，这种材料的一个例子是Avicel PH-105。
更特别地，在本发明的一个实施方案中，尼古丁作为尼古丁-纤维素组合存在，其中所述尼古丁至少部分吸附到微晶纤维素上和/或至少部分吸收进载体内和/或至少部分吸收到载体(例如mcc)上，或其混合物上。这种相互作用是完全或几乎完全可逆的。
因此，在某些特别的实施方案中，尼古丁吸附到微晶纤维素上、吸收进mcc内和/或吸附到mcc，和/或其组合上。
在本发明的实施方案中，载体(例如，但不限于mcc和/或其它天然存在的纤维素)至少是部分多孔的。多孔性可以是由于，例如但不限于，载体的结构，例如，可能有孔的分叉的、纤维状或网状的结构。孔径大小的范围包括但不限于约0.01cm3/g的孔体积，包括但不必限于从约0.003cm3/g或更少到约0.025cm3/g，到约或大于0.60cm3/g的孔体积的范围。
通常，尼古丁-纤维素组合存在在本发明的组合物中的浓度至少约2％w/w如范围在约2％w/w到约98％w/w，从约2％到约96％w/w，从约2％到约95％w/w，从约3％到约90％w/w，从约4％到约85％w/w，从约5％到约80％w/w，从约5％到约75％w/w，从约5％到约70％w/w，从约7.5％到约65％w/w。
在某些实施方案中，尼古丁吸附，如吸收进和/或吸收到载体上的数量，可达到组合物总重量的50％或更多。吸附到本发明载体上的尼古丁数量的范围从少于组合物总重量的约1％到大于组合物的约50％，包括在此范围内的所有数量。申请者不想让本发明被理论束缚的同时，我们相信在准备此应用的时候，可吸附到和/或吸附进载体的尼古丁的最大数量，从而影响数量，如尼古丁占总组合物重量的百分比(如，最大百分比)受载体性质影响，包括但不限于载体的结构、载体的多孔性和载体的表面积。
在特殊的实施方案中，本发明的组合物中尼古丁载体复合体或尼古丁载体加合物的浓度呈现为例如，从约2％w/w(总组合物的)到约20％w/w，从约4％w/w到约19％w/w，从约5％w/w到约18％w/w，从约6％w/w到约17％w/w，从约7％w/w到约16％w/w或从约8％w/w到约15％w/w。特别地，一种情形是尼古丁的需要剂量相对小如直到10mg范围的那些情况。
在可选择的实施方案中，载体化合物能够用尼古丁形成一种复合体，例如，载体化合物是包括离子交换树脂的离子-交换化合物的情况。
尼古丁的浓度和数量
如上所述，尼古丁可以以任何适合的形式存在。通常地，尼古丁选自由尼古丁碱、尼古丁氢氯化物、尼古丁二氢氯化物、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌如尼古丁氯化锌一水合物和尼古丁水杨酸盐组成的组。在一个优选的方面，尼古丁是游离碱形式，其可以容易地吸附到纤维素上以形成微晶纤维素-尼古丁载体复合体或载体加合物。
组合物中尼古丁的浓度一般呈现为从约0.1％w/w到约90％w/w，例如，从约0.1％w/w到约80％w/w，从约0.1％w/w到约70％w/w，从约0.1％w/w到约60％w/w，从约0.1％w/w到约50％w/w，从约0.1％w/w到约40％w/w，从约0.1％w/w到约30％w/w，从约0.1％w/w到约20％w/w，从约0.1％w/w到约10％w/w，一般地从约0.1％w/w到约5％w/w。
一般地，尼古丁化合物(以游离碱计算)以至少约0.1％的浓度存在，例如在约0.1％w/w到50％的范围，例如从约0.5％w/w到约45％w/w，从约1.0％w/w到约40％w/w，从约1.5％w/w到约35％w/w，从约2％w/w到约30％w/w，从约2.5％w/w到约25％w/w，从约2.5％w/w到约20％w/w，从约3％w/w到约15％w/w。
特别是在含有相对少量尼古丁的组合物中(例如口香糖)，尼古丁化合物(以游离碱计算)的浓度通常在约0.1％w/w到15％的范围，例如从约0.1％w/w到约14％w/w，从约0.1％w/w到约13％w/w，从约0.1％w/w到约12％w/w，从约0.1％w/w到约11％w/w，从约0.1％w/w到约10％w/w，以尼古丁游离碱计算。
如上所述，尼古丁以尼古丁-纤维素组合的形式存在。通常地，此组合以约5％到约100％的浓度存在，例如从约10到100％，从约5％到约50％，或作为选择地从45％到约100％。适合浓度的选择取决于尼古丁-纤维素组合中尼古丁的负荷和尼古丁的剂量。如果负荷相对高，那么组合的浓度会比负荷相对低的情况低，反之亦然。在一个特殊的使用如Avicel
Figure A200780016225D0014104538QIETU
或相似的纤维素品质的实施方案中，组合的浓度通常是从约80％w/w到约98％w/w，例如从约85％w/w到约98％w/w，从约90％w/w到约98％w/w，从约92％w/w到约98％w/w，从约93％w/w到约97％w/w或从约94％w/w到约96％w/w。
组合中尼古丁(或药物上可接受的盐、复合体或其溶剂化物)的浓度最多是70％w/w，例如最多60％w/w，最多50％w/w，最多45％w/w。尼古丁的含量不能太高而使得组合(其是粉末形式)“发汗”，以至于尼古丁脱附、蒸发或别的方式从组合中消失。因此，组合中尼古丁的负荷取决于使用的特别的纤维素。如果纤维素材料的表面积相对高，那么大量的尼古丁可以在一个适合的期间以稳定的状态包含在那里，然而通常地具有较小表面积的纤维素指示了以适合的稳定状态负荷尼古丁的能力较低。
对大部分纤维素品质而言，尼古丁-纤维素组合中尼古丁的浓度最多是约45％w/w，例如，最多约40％w/w，最多约35％w/w，最多约30％w/w，最多约25％w/w，最多约20％w/w，最多约15％w/w，最多约12.5％w/w，最多约10％w/w，最多约9.5％w/w，最多约9％w/w，最多约8.5％w/w或最多约8％w/w，浓度以尼古丁碱计算。
本发明的组合物中尼古丁化合物(以游离碱计算)的数量通常是约0.5mg到约10mg，例如约1mg到约8mg，从约1.5mg到约7.5mg，从约2mg到约5mg，从约2.5mg到约5mg，，从约3到约10mg，从约3到约7.5mg，或从约3mg到约5mg，例如，约1.5mg，约2mg，约2.5mg，约3mg，约3.5mg，约4mg，约5mg或约6mg，以尼古丁游离碱计算。特别地，2mg、3mg、4mg和6mg的剂量是有商业利益的。药片的重量范围是从约50mg到约700mg，例如600-650mg。
缓冲剂
根据发明的组合物也可含有一种或多种缓冲剂。一般所知，口腔中轻微碱性反应(在7和8之间)会加强尼古丁的吸收。因此，将缓冲物质加入到组合物中以致提供轻微碱性反应是有利的。特别地，在口腔中释放尼古丁的组合物，也就是像口香糖、锭剂和鼻烟组合物的组合物可以方便地含有缓冲物质。
适合的缓冲剂典型地选自由醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐如碱金属的柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐及其混合物组成的组。
如果存在，则一种或多种缓冲剂以约0.5％w/w到约5％w/w，例如，从约0.75％w/w到约4％w/w，从约0.75％w/w到约3％w/w，或从约1％w/w到约2％w/w的浓度存在。
甜味剂
为了增加本发明的组合物的感触性质，可以添加一种或多种甜味剂，例如糖醇包括木糖醇、山梨醇和/或异麦芽糖醇，或人造甜味剂例如阿斯巴甜、安赛蜜或糖精。
一种或多种甜味剂的浓度，如果存在，一般至少约0.05％，例如从约0.075％w/w到约5％w/w，或从约5％到约35％w/w，例如从约10％w/w到约35％w/w，从约15％w/w到约35％w/w或从约20％w/w到约30％w/w。
抗氧化剂
众所周知，尼古丁经受氧化，因此，在本发明的组合物中加入一种或多种抗氧化剂例如抗坏血酸棕榈酸酯和/或抗坏血酸钠是有利的。
一种或多种抗氧化剂可以以从约0.05％w/w到约0.3％w/w，例如，从约0.1％w/w到约0.25％w/w或从约0.15％w/w到约0.2％w/w的浓度存在。
调味剂
为了改善本发明组合物的感官性质，组合物可包括一种或多种调味剂，例如薄荷醇味、桉树、薄荷味和/或L-薄荷醇，一般地浓度(调味剂总浓度)为从约0.5％w/w到约12％w/w，从约1％w/w到约10％w/w，从约1.5％w/w到约9％w/w或从约2％w/w到约8％w/w。
其它药物上可接受的赋形剂
如上所述，本发明的组合物可进一步含有药物上可接受的赋形剂，例如填充物、粘合剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、pH调整剂、防腐剂、着色剂、调味剂、掩味剂、甜味剂等等。
赋形剂选自通常在制备药片的制药产业上使用的赋形剂组，也就是像填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等等的赋形剂。为此，优选能够直接压缩的赋形剂。可以从Rowe，R.C.等人的Handbook ofPharmaceutical Excipients，第四版，Pharmaceutical Press，London2003中找到指导，其通过引用结合到本文中。
适合的填充剂包括纤维素和包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等等的纤维素衍生物，乳糖，包括土豆淀粉、玉米淀粉等等的淀粉。
适合的润滑剂包括硬脂酸盐，包括硬脂酸镁、滑石、硅胶、胶体二氧化硅等等。
如上所述，适合的缓冲剂可以包括例如，包括碱金属碳酸氢的碳酸氢盐，或包括碱土金属碳酸盐的碳酸盐。例如为了在组合物高pH中保护尼古丁，在本发明的组合物中使用缓冲剂前，缓冲剂可以被涂敷。高pH对尼古丁的稳定性有负作用。在本文实施例3中，在与其它成分混合前，缓冲剂用
Figure A200780016225D00211
涂敷。
如果存在，如山梨醇和/或异麦芽酮糖醇的糖醇可以以从约5％w/w到约35％w/w，例如从约10％w/w到约35％w/w，从约15％w/w到约35％w/w或从约20％w/w到约30％w/w的浓度被使用。
如上所述，本发明的锭剂组合物可进一步含有一种或多种防粘剂、润滑剂和/或助流剂。
在一个特殊的实施方案中，一种或多种的防粘剂、润滑剂和/或助流剂选自由滑石、硬脂酸盐和包括硬脂酸镁的盐、和硅石、及其混合物组成的组。
在一个特殊的实施方案中，滑石以从约0.5％w/w到约10％w/w的浓度存在，例如从约1％w/w到约8％w/w，从约1.25％w/w到约6％w/w或从约1.5％w/w到约4％w/w，和/或硬脂酸镁以约0.1％w/w到约5％w/w的浓度存在，例如，从约0.2％w/w到约4％w/w，从约0.3％w/w到约3.5％w/w或从约0.5％w/w到约3％w/w，和/或硅石以约0.1％w/w到约4％w/w的浓度存在，例如从约0.2％w/w到约3％w/w，从约0.3％w/w到约2％w/w或从约0.4％w/w到约1.5％w/w。
涉及锭剂组合物的所有上述细节已作必要修正地应用到本发明的其它方面。为此，锭剂组合物可包含类似前面提到在口香糖组合物(除香糖胶基之外)中的一种或多种药物上可接受的赋形剂，和添加剂像例如碳酸氢盐的缓冲剂和抗氧化剂。如果存在，锭剂组合物中的一种或多种抗氧化剂的浓度是从约0.025％w/w到约0.15％w/w，，例如从约0.075％w/w到约0.1％w/w。
在特殊的实施方案中，本发明涉及：
一种含尼古丁的锭剂包含
i)载体；
ii)尼古丁，或药物上可接受的盐、溶剂化物、复合体或其衍生物，其中在Ph.Eur或USP(桨式)中描述的使用磷酸盐缓冲液pH7.4作为分解质50或100rpm的体外试验开始后头两分钟内，含尼古丁的胶质释放总组合物至少7.5％w/w的尼古丁。
一种含尼古丁的锭剂包含
i)载体；
ii)尼古丁，或药物上可接受的盐、溶剂化物、复合体或其衍生物，其中通过人体血清中尼古丁的含量测量的人类体内摄取是快速的。
一种含尼古丁的锭剂包含
i)尼古丁-纤维素组合(浓度范围：0.5到50％w/w)
ii)缓冲剂(浓度范围：0-10％w/w如2-6％w/w)
iii)一种或多种人造甜味剂(浓度范围：0-2％w/w如0.1到1％w/w)，
iv)一种或多种调味剂(浓度范围：0-10％w/w如2-8％w/w)，和
v)一种或多种药物上可接受的赋形剂(如填充剂，诸如有增甜功能的填充剂，如糖醇)(浓度范围：10-99.5％w/w如20-95％w/w，30-90％w/w，40-85％w/w或50-80％w/w)。
将尼古丁运送给个人的方法包括将本文所述的含尼古丁的锭剂运送给个人的步骤。
制造含尼古丁的锭剂的方法包括如下步骤：
i)制备含有载体和尼古丁，或药物上可接受的盐、溶剂化物、复合体或其衍生物的含尼古丁的组合物，其中通过人体血清中尼古丁的含量测量的人类体内摄取是快速的，
ii)将含尼古丁的组合物任选与一种或多种药物上可接受的赋形剂一起压缩成锭剂。
含尼古丁-纤维素组合的锭剂组合物比Nicorette
Figure A200780016225D0014104538QIETU
有改善的生物利用率，这种改善表现在用AUC0-无穷大(测试的组合物)/AUC0-无穷大(Nicorette
Figure A200780016225D0014104538QIETU
)x100％计算出来的相对生物利用率至少是120％，例如至少是约130％、至少是约140％或至少是约150％-条件是该组合物和Nicorette
Figure A200780016225D0014104538QIETU
含有相同数量的以游离碱计算的尼古丁。
涉及锭剂方面的所有上述细节和详情大体已作必要修正地应用于上述的特殊的实施方案中。
其它方面
本发明也涉及一种制备根据发明的组合物的方法。详细内容可见本文实施例，并且本领域技术人员将知道如何找到指导方法，例如从如何选择适合的赋形剂和如何制备这种组合物的药物手册中找寻。
在进一步的方面，本发明涉及根据发明的组合物作为烟草替代物或用来缓和尼古丁戒除症状的用途。
在本发明的另一个方面，本发明的组合物是作为药物使用。
本发明在以下图和非限定性的实施例中被更详细的描述。
方法
体外分解测试
根据发明的组合物必须达到关于尼古丁体外释放的特殊要求。适合的体外测试依赖于正被讨论的特殊组合物。通常地，本领域技术人员会找到关于如何在官方专论如European Pharmacopoeia中选择特定组合物相应的分解测试的指导。下面是关于锭剂组合物的适合分解测试的描述。
使用的方法和设备是根据Ph.Eur.(桨式方法)。
以下实施例用来论证本发明优选的实施方案。本领域技术人员应理解实施例公开的技术代表了发明者发现的在本发明中运行良好的技术，因而也可被认为是制定优选的实践模式。然而，根据目前的公开内容，本领域技术人员应理解在公开的特殊实施方案中进行了许多改动，并且在不背离本发明的精神和范畴下仍然获得了同样的或相似的结果。
实施例
实施例1
尼古丁-纤维素组合的制备
如WO 2004/056363所述，尼古丁吸附到微晶纤维素(MCC)上。因此，在本实施例中，2.40ml的尼古丁溶解到25ml的乙醇(99.5％)中。47.6g PH-102型MCC装载进高速混合机，并且尼古丁慢慢地加入。在所得湿块真空干燥后，获得尼古丁-纤维素组合的有细密纹理的白色粉末。
实施例10
锭剂组合物K，L，M和N
如实施例1所述而制成的尼古丁-微晶载体复合体与下表所述的剩余成分(除了硬脂酸镁)在Turbula混合器中混合10分钟。然后硬脂酸镁加到0.5％w/w，再继续混合3分钟。批量是250g，想要的药片重量是625mg。
 
成分 组合物K 组合物L 组合物M 组合物N
尼古丁-MCC载体复合体(加入5％尼古丁的MCC(PH-105))  20.36g 28.50g 20.37g 28.51g
麦芽酮糖醇(DC100)          206.20g 198.06g 193.69g 185.55g
Carbopol(974) --- --- 12.50g 12.50g
胡椒薄荷，干燥风味(501432TP055)  7.50g 7.50g 7.50g 7.50g
桉树，干燥风味(501034TP0551) 7.50g 7.50g 7.50g 7.50g
Na2CO3 6.00g 6.00g 6.00g 6.00g
阿斯巴甜(细粒) 1.20g 1.20g 1.20g 1.20g
硬脂酸镁 1.24g 1.24g 1.24g 1.24g
药片由得到的粉末混合物在装备12mm直径凸模的单冲机床(Diaf TM20)中制备。外心设置用作使用的压实力的指示器，因为制片机没有装备力量传感器。对不含卡波姆的锭剂K和L而言，使用外心设置6.1(组合物K)和6.15(组合物L)。对含卡波姆的锭剂M和N而言，使用外心设置7.0。
所得药片的性质如下表所示：
 
性质 锭剂组合物K 锭剂组合物L 锭剂组合物M 锭剂组合物N
高度，mm(10片) 6.50 6.60 5.90 5.90
重量，mg(20片) 620 621 634 625
分解时间，min(6片) 4.90(体外)4.3(体内) 4.90(体外)5.7(体内) 12.5(体内) 13.8(体内)
压碎强度，kp(10) 6.70 7.30 >20 >20
实际尼古丁浓度，mg(10片) 2.26 3.27 2.34 3.22
希望的尼古丁浓度，mg 2.5 3.5 2.5 3.5
根据上表，carbopol增加了药片的压碎强度和崩解时间。
尼古丁浓度通过HPLC来测量。
实施例3
含2.5mg尼古丁-纤维素组合中尼古丁的锭剂组合物的稳定性
该药品是白色、圆形的(直径12mm)、凸的药片，总重量约为625mg的每单位含有2.5mg尼古丁。
锭剂含有尼古丁-纤维组合形式的尼古丁。在此实施例中，使用了尼古丁酒石酸氢盐。将尼古丁酒石酸氢盐装载进纤维素的方法如实施例1所描述使用了尼古丁酒石酸氢盐替代尼古丁游离碱。
表1 2.5mg尼古丁锭剂的完全组合物
 
成分 数量(mg/单位) 功能 标准
活性物质
   尼古丁酒石酸氢盐二水合物 8.321 原料药 国际1，Siegfried
赋形剂
异麦芽糖醇 484 填充剂、甜味剂           Ph.Eur.
       纤维素，微晶，PH-105 44.18 尼古丁载体 Ph.Eur.
      胡椒薄荷香料 18.75 香料 国际，Firmenich
      桉树香料 18.75 香料 国际，Firmenich
       碳酸钠(Na2CO3) 30.0 缓冲剂 Ph.Eur.
       卡波姆，Carbopol 974 12.5 溶胀剂 Ph.Eur.
       硬脂酸镁 3.125 润滑剂 Ph.Eur.
       阿斯巴甜 3.00 甜味剂 Ph.Eur.
       甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，Eudragit L100 2.10 碳酸钠涂层 Ph.Eur.
       乙醇，无水的 (32.3+11.9)2 溶剂 Ph.Eur.
       纯净水 11.92 溶剂 Ph.Eur.
总重量 625
110％额外，以弥补在制造过程中的损失。
8.32mg尼古丁酒石酸氢盐二水合物对应2.75mg尼古丁，也就是比2.5mg的尼古丁超额10％。
2在制造过程中蒸发。
32.3毫克乙醇用于共同溶解水中的尼古丁盐和11.9毫克用于溶解丙烯酸树脂L100。
锭剂装入双层聚乙烯塑料袋中。最后的介绍为
-铝袋，用
Figure A200780016225D0028110145QIETU
 LL-OPET/聚乙烯；聚酯12μm/铝9μm/Polyethylene 60μm制得，
每个含有20个锭剂，和
-铝泡罩，用PVC/PVDC-箔250μm/40g/m2-20μm标准铝箔(含防护漆层和热密封漆)制得，每个含有10个锭剂。
锭剂组合物受到加速稳定性研究。得到了下面的结果：
Zonnic 2.5mg尼古丁锭剂在40℃/75％RH下存储于铝袋的稳定性数据，200单位/批次No.90905-0603-26.
Figure A200780016225D00281
n.d.＝未测
此外，组合物在包括10个受试者的消费者测试中被测试。本发明的锭剂组合物与商用产品“Commit”进行比较。2.5/5显示本发明的组合物含有2.5mg的尼古丁，并有约5分钟的崩解时间。3.5/15显示本发明的组合物含有3.5mg的尼古丁，并有约15分钟的崩解时间。下面的注释是关于“时间与效果”的：
 
2，5/5 Commit 3，5/15
太长 3 6 6
好 7 2 2
太快 0 2 0
结果显示15分钟的崩解时间导致产品太长的“时间与效果”，而5分钟的崩解时间的产品是可接受的。
参考
所有说明书中提到的专利和出版物对本发明所属领域技术人员而言是显而易见的。所有专利和出版物通过好像每个出版物都详细并独立地被表示以通过引用被结合的相同程度的引用结合到本文中。
尽管本发明及其优势已被详细描述，但应理解本文可进行各种变化、替代和改造而不背离如所附权利要求定义的发明精神和范畴。此外，不希望本申请的范畴局限于说明书描述的工艺、机器、加工、材料组合物、手段、方法及步骤的特殊实施方案。因为本领域技术人员根据本发明公开的内容容易理解，工艺、机器、加工、材料组合物、手段、方法及步骤，其目前存在的或稍后发展的基本执行与本文所述相应实施方案相同功能的或基本达到与本文所述相应实施方案相同结果的，可以根据发明被利用。

Claims (51)

1.尼古丁-纤维素组合和一种或多种的药物上可接受的赋形剂用于制备锭剂组合物以达到将固体剂型应用于受试者口腔后尼古丁作用快速开始的用途。
2.根据权利要求的用途，其中在不超过25℃的温度避光存储下，组合物保质期是24个月或更长。
3.根据权利要求1或2的用途，其中锭剂组合物体内分解时间是15分钟或更快。
4.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物——当接受本文所述的体外分解测试时——在试验开始后头两分钟内释放尼古丁，其释放率相应地为每分钟组合物中总含量的7.5％w/w或更多。
5.根据权利要求4的用途，其中所述在试验开始后头两分钟内的释放率是每分钟组合物中总含量的10％w/w或更多，比如11％w/w或更多、12％w/w或更多、13％w/w或更多、14％w/w或更多、15％w/w或更多。
6.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述在试验开始后头两分钟内的释放率是每分钟组合物中总含量的17％w/w或更多，比如18％w/w或更多、19％w/w或更多、20％w/w或更多、21％w/w或更多、22％w/w或更多、23％w/w或更多、24％w/w或更多、25％w/w或更多。
7.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁总含量的至少65％w/w，比如至少70％w/w，当接受本文所述的体外分解测试时在5分钟内释放。
8.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁总含量的至少75％w/w，比如至少85％w/w，当接受本文所述的体外分解测试时在10分钟内释放。
9.根据前述任一项权利要求的用途，其中在给受试者给药组合物后至多5分钟比如最多2.5分钟，尼古丁作用开始。
10.根据前述任一项权利要求的用途，其中尼古丁-纤维素组合的纤维素含有内部空隙和/或孔。
11.根据权利要求10的用途，其中所述空隙和/或孔至少部分含有所述尼古丁。
12.根据前述任一项权利要求的用途，其中纤维素是来自植物、藻类、细菌、真菌或其组合的纤维素。
13.根据前述任一项权利要求的用途，其中纤维素表面积至少为0.7m2/g。
14.根据前述任一项权利要求的用途，其中纤维素是包括微晶纤维素的晶体纤维素。
15.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述纤维素是选自由
Figure A200780016225C00031
等级PH-100，PH-102，PH-103，PH-105，PH-112，PH-113，PH-200，PH-300，PH-302，
Figure A200780016225C0003164118QIETU
等级101，102，12，20和
Figure A200780016225C00033
等级50M和90M等等及其混合物组成的组的微晶纤维素。
16.根据权利要求14或15的用途，其中所述微晶纤维素是合成的或半合成的纤维素，或者来自天然纤维素。
17.根据前述任一项权利要求的用途，其中纤维素的平均粒径范围是从约15到约250μm。
18.根据前述任一项权利要求的用途，其中尼古丁至少部分吸附到纤维素上。
19.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁-纤维素组合的浓度至少约2％w/w，如范围在约2％w/w到约98％w/w，从约2％到约96％w/w，从约2％到约95％w/w，从约3％到约90％w/w，从约4％到约85％w/w，从约5％到约80％w/w，从约5％到约75％w/w，从约5％到约70％w/w，从约7.5％到约65％w/w。
20.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁-纤维素组合的浓度从约2％w/w到约20％w/w，例如从约4％w/w到约19％w/w，从约5％w/w到约18％w/w，从约6％w/w到约17％w/w，从约7％w/w到约16％w/w或从约8％w/w到约15％w/w。
21.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁的浓度至少约0.01％w/w，如范围在约0.05到约75％w/w，从约0.1到约70％w/w，从约0.3到约70％w/w，从约0.4到约50％w/w，从约0.1％w/w到约50％w/w，从约0.5％w/w到约45％w/w，从约1.0％w/w到约40％w/w，从约1.5％w/w到约35％w/w，从约2％w/w到约30％w/w，从约2.5％w/w到约25％w/w，从约2.5％w/w到约20％w/w，从约3％w/w到约15％w/w。
22.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁的浓度范围在约0.1％w/w到约15％的，例如从约0.1％w/w到约14％w/w，从约0.1％w/w到约13％w/w，从约0.1％w/w到约12％w/w，从约0.1％w/w到约11％w/w，从约0.1％w/w到约10％w/w，以尼古丁游离碱计算。
23.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述尼古丁以约0.1％w/w到约90％w/w的浓度存在。
24.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物中尼古丁含量从约0.5mg到约10mg，例如约1mg到约8mg，从约1.5mg到约7.5mg，从约2mg到约5mg，从约2.5mg到约5mg，，从约3到约10mg，从约3到约7.5mg，或从约3mg到约5mg，例如，约1.5mg，约2mg，约2.5mg，约3mg，约3.5mg，约4mg，约5mg或约6mg，以尼古丁游离碱计算。
25.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物含有1.25mg的以尼古丁游离碱计算的尼古丁。
26.根据权利要求1-24任一项的用途，其中组合物含有2.5mg的以尼古丁游离碱计算的尼古丁。
27.根据权利要求1-24任一项的用途，其中组合物含有5mg的以尼古丁游离碱计算的尼古丁。
28.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述尼古丁选自由尼古丁碱、尼古丁氢氯化物、尼古丁二氢氯化物、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌如尼古丁氯化锌一水合物和尼古丁水杨酸盐组成的组。
29.根据前述任一项权利要求的用途，其中尼古丁-纤维素组合中尼古丁是其游离碱的形式。
30.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物进一步含有一种或多种缓冲剂。
31.根据权利要求30的用途，其中一种或多种缓冲剂选自由醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐如碱金属的柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐及其混合物组成的组。
32.根据权利要求30或31的用途，其中一种或多种缓冲剂以约0.1％w/w到约10％w/w，例如从约0.5％w/w到约5％w/w，例如从约0.75％w/w到约4％w/w，从约0.75％w/w到约3％w/w，或从约1％w/w到约2％w/w的浓度存在。
33.根据权利要求31或32的用途，其中一种或多种缓冲剂被用薄膜涂层涂敷。
34.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物进一步含有一种或多种甜味剂，例如糖醇包括木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇和/或异麦芽糖醇，或人造甜味剂例如阿斯巴甜、安赛蜜或糖精。
35.根据权利要求34的用途，其中一种或多种甜味剂的浓度至少约0.05％，例如从约0.075％w/w到约5％w/w，或从约5％到约35％w/w，例如从约10％w/w到约35％w/w，从约15％w/w到约35％w/w或从约20％w/w到约30％w/w。
36.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物进一步含有一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、抗坏血酸、丁羟茴醚、丁基羟基甲苯、倍他胡萝卜素、生育酚、没食子酸丙酯。
37.根据权利要求36的用途，其中一种或多种抗氧化剂以从约0.05％w/w到约0.3％w/w，例如，从约0.1％w/w到约0.25％w/w或从约0.15％w/w到约0.2％w/w的浓度存在。
38.根据权利要求36或37的用途，其中组合物中一种或多种抗氧化剂浓度是从约0.025％w/w到约0.15％w/w，例如从约0.075％w/w到约0.1％w/w。
39.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物含有一种或多种调味剂，比如薄荷醇香料、桉树、薄荷香料和/或L-薄荷醇。
40.根据权利要求39的用途，其中口香糖组合物中调味剂总浓度为从约0.5％w/w到约12％w/w，从约1％w/w到约10％w/w，从约1.5％w/w到约9％w/w或从约2％w/w到约8％w/w。
41.根据前述任一项权利要求的用途，其中尼古丁-纤维素组合中药物上可接受的盐、溶剂化物、或复合体的尼古丁浓度最多是70％w/w，例如最多60％w/w，最多50％w/w，最多45％w/w，最多约40％w/w，最多约35％w/w，最多约30％w/w，最多约25％w/w，最多约20％w/w，最多约15％w/w，最多约12.5％w/w，最多约10％w/w，最多约9.5％w/w，最多约9％w/w，最多约8.5％w/w或最多约8％w/w，浓度以尼古丁碱计算。
42.根据前述任一项权利要求的用途，其中尼古丁-纤维素组合中尼古丁浓度是从约3％w/w到约20％w/w，例如从约4％w/w到约19％w/w，从约5％w/w到约18％w/w，从约6％w/w到约17％w/w，从约7％w/w到约16％w/w或从约8％w/w到约15％w/w。
43.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物含有药物上可接受的赋形剂，例如填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、防粘剂、缓冲剂、稳定剂、pH调整剂、防腐剂、着色剂、调味剂、掩味剂、甜味剂等等。
44.根据权利要求43的用途，其中一种或多种防粘剂、润滑剂和/或助流剂选自由滑石、硬脂酸盐和包括硬脂酸镁的其盐、和硅石、及其混合物组成的组。
45.根据权利要求43或44的用途，其中组合物含有的滑石浓度从约0.5％w/w到约10％w/w，例如从约1％w/w到约8％w/w，从约1.25％w/w到约6％w/w或从约1.5％w/w到约4％w/w。
46.根据权利要求43-45任一项的用途，其中组合物含有的硬脂酸镁浓度从约0.1％w/w到约5％w/w，例如，从约0.2％w/w到约4％w/w，从约0.3％w/w到约3.5％w/w或从约0.5％w/w到约3％w/w。
47.根据权利要求43-46任一项的用途，其中组合物含有的硅石浓度从约0.1％w/w到约4％w/w，例如从约0.2％w/w到约3％w/w，从约0.3％w/w到约2％w/w或从约0.4％w/w到约1.5％w/w。
48.根据前述任一项权利要求的用途，其中组合物在给药受试者后用AUC0-无穷大(测试的组合物)/AUC0-无穷大
Figure A200780016225C00081
 x 100％计算出来的相对生物利用率至少是120％，例如至少是约130％、至少是约140％或至少是约150％-条件是该组合物和
Figure A200780016225C00082
含有相同数量的以游离碱形式计算的尼古丁。
49.根据前述任一项权利要求的用途，为了治疗和/或预防尼古丁上瘾。
50.含有如权利要求1-49任一项定义的尼古丁-纤维素组合和一种或多种药物上可接受的赋形剂的组合物。
51.制备权利要求1-50任一项定义的组合物的方法，包括将尼古丁-纤维素组合和一种或多种药物上可接受的赋形剂混合以及将得到的混合物通过压缩制成药片。
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