CN101434600A - 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用，具体涉及合成的3，5－双(3，4－亚甲二氧基苯亚甲基)－4－哌啶酮和3，5－双(3－吡啶亚甲基)－4－哌啶酮及其用于制备抗肿瘤药物的应用。本发明的化合物3，5－双(3，4－亚甲二氧基苯亚甲基)－4－哌啶酮和3，5－双(3－吡啶亚甲基)－4－哌啶酮可由胡椒醛或3－吡啶甲醛与4－哌啶酮盐酸盐进行Claisen－Schimidt反应得到。该化合物用于制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、***癌或其他恶性肿瘤的药物。

Description

姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用
技术领域：
本发明涉及合成抗肿瘤药物及制备方法，具体涉及合成3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮及其用于制备抗肿瘤药物的应用。
背景技术：
姜黄素(Curcumin，简写Cur)是从姜科姜黄属植物姜黄(Curcuma longa L.)根茎中提取的多酚类天然产物，在印度、中国、日本、韩国等地有上千年的食用和药用记载，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、保护等药理作用。但是姜黄素活性偏低、水溶性差，口服后在体内代谢快，生物利用度低，成为限制其临床应用的主要因素。通过结构改造合成姜黄素衍生物或直接合成姜黄素的类似物，增强活性、水溶性有重要意义。以4-哌啶酮为中间体直接或间接地合成的一系列姜黄素的类似物，在抗肿瘤、抗炎、抗菌、治疗糖尿病及并发症等方面有着显著的作用。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮，其结构式分别为：
Figure A200810072457D00031
以及含有治疗有效量的3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮及其在药学上可接受的盐。所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、醋酸盐。还可以含有治疗有效量的3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮组合物，组合物所述的载体是药学上可接受的载体。
本发明目的之二在于提供3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮的制备方法。本发明的化合物3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮可由胡椒醛或3—吡啶甲醛与4—哌啶酮盐酸盐进行Claisen-Schimidt反应得到。示意式如下所示：
本发明目的之三在于提供3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮，用于制备抗肿瘤药物的应用。
3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮，可用于但不局限于制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌或***癌药物。
根据本发明的其它实施方案，本发明涉及一种治疗癌症的方法，可以治疗的癌症的例子包括但不局限于白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、***癌。
本发明的有益效果为：3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，根据表一，我们可以看到，这两个化合物对本实验中的九种细胞株都表现出比母体姜黄素更强的抑制作用，尤其是K562、PANC-1、SW480这三株细胞株，该化合物对它们的增殖抑制作用明显比姜黄素的好，其半数抑制浓度约为姜黄素的1/10以下。以上结果表明3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮体外肿瘤细胞增殖抑制作用比其母体姜黄素的抑制作用要好。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进行详细说明：
合成原料：4—哌啶酮盐酸盐、胡椒醛、3—吡啶甲醛为Aldrich产品、冰醋酸、浓盐酸、无水乙醇为国药集团化学试剂有限公司产品，核磁共振波谱仪(Bruker Avance III，400MHZ)，质谱仪(Agilent 1100 LC/MSD Trap离子阱液质联用仪)；显微熔点仪(X-4，上海精密仪器厂)。
实施例1
1)3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮的制备：
3，5-Bis(Piperonal)-piperidin-4-one
4—哌啶酮盐酸盐1.536g(10mmol)溶于饱和HCl气体/冰醋酸溶液30ml，室温搅拌下待澄清后，加入胡椒醛3g(20mmol)。室温下反应6h，停止反应，5天后处理。抽滤，乙醇水混合溶剂重结晶，得到黄色粉末3.51克(产率88％)，熔点为222—225℃。分子式C21H18ClNO5；ESI-MS(M+H-HCl)364.2；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.71(S，2H，-CH＝)，6.94(2H，Ar)，6.92(2H，Ar)，6.87(2H，Ar)，6.00(4H，O-CH2-O)，4.12(S，4H，-CH2-)
实施例2
2)3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮的制备：
3，5-Bis(3-pyridyl)-piperidin-4-one
4—哌啶酮盐酸盐1.536g(10mmol)溶于饱和HCl气体/冰醋酸溶液30ml，室温搅拌下待澄清后，加入3—吡啶甲醛2.14g(20mmol)。室温下反应6h，停止反应，5天后处理。抽滤，乙醇水混合溶剂重结晶，得到淡黄色粉末2.50克(产率80％)，熔点为258—260℃。分子式C17H16ClN3O；ESI-MS(M+H-HCl)278.2；1H NMR(D2O)δ(ppm)8.76(S，2H，)，8.70(2H，Ar)，8.55(2H，Ar)，8.10(2H，Ar)，8.01(S，2H，-CH＝)，4.57(S，4H，-CH2-)，13C NMR(D2O)δ(ppm)182.26，146.90，142.21，141.73，134.97，133.12，131.12，127.64，43.99
实施例3
3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮的体外抗肿瘤活性的检测：
使用的肿瘤细胞株有：人类慢性粒细胞白血病急变细胞株K562，小鼠黑色素瘤细胞株B-16，人肝肿瘤细胞株HepG2，人多发性骨髓瘤细胞株U266，人胰腺癌细胞株PANC-1，人结肠癌细胞株SW480，人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y，人食管癌细胞株TE-L1，人骨肉瘤细胞株U2OS，以上细胞均来源于中科院上海细胞库。
细胞培养于添加10％小牛血清的RPMI 1640培养中，在37℃，5％CO2培养箱中培养，取对数生长期细胞用于实验。
将一定处于对数生长期的细胞，按一定密度接种于96孔板里(贴壁细胞待贴壁后)，实验组分别加入不同浓度的受试药物，对照组不加药，另设空白组(只加培养基，无细胞)，每组设三个平行孔，37℃培养48h，加入5mg/ml的MTT溶液20ul/孔，继续培养4h后，离心弃上清，加入DMSO150ul，振荡10min，充***解后，用全自动酶标仪(美国BIO-RAD公司生产)检测570nm处的吸光度(OD570)值。根据吸光度计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率＝[OD对照—OD实验]/[OD对照—OD空白]×100％。
以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图，可得到剂量反应曲线，根据线性回归方程求出该药物对细胞生长抑制率为50％的浓度即半数抑制浓度IC50。结果见表1。3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，从表1可以看到，上述2个化合物对本实验中的九种细胞株都表现出比母体姜黄素更强的抑制作用，尤其是对K562、PANC-1、SW480这三株细胞株，其IC50均低于姜黄素IC50的1/10。以上结果表明3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮和3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮的体外抗肿瘤作用均强于姜黄素。
表1 受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用
Figure A200810072457D00051

Claims (8)

1.下述化学结构的化合物：
Figure A200810072457C00021
其化学名称为3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮。
2.下述化学结构的化合物：
Figure A200810072457C00022
其化学名称为3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮。
3.用于治疗抗肿瘤的药物化合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物及其在药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的治疗抗肿瘤的药物化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、醋酸盐。
5.用于治疗抗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物及其在药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的3，5—双(3，4—亚甲二氧基苯亚甲基)—4—哌啶酮化合物和权利要求2所述的3，5—双(3—吡啶亚甲基)—4—哌啶酮的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求3所述的治疗抗肿瘤的药物化合物，其特征在于所述的药物化合物为治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、***癌或其他恶性肿瘤的药物化合物。
8.如权利要求5所述的治疗抗肿瘤的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、***癌或其他恶性肿瘤的药物组合物。
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