CN101426510A - 增强治疗的酵母葡聚糖 - Google Patents
增强治疗的酵母葡聚糖 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101426510A CN101426510A CNA2007800075400A CN200780007540A CN101426510A CN 101426510 A CN101426510 A CN 101426510A CN A2007800075400 A CNA2007800075400 A CN A2007800075400A CN 200780007540 A CN200780007540 A CN 200780007540A CN 101426510 A CN101426510 A CN 101426510A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- experimenter
- glucosan
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 title claims abstract description 57
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims abstract description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims abstract description 16
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 33
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 5
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 5
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 abstract description 52
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 45
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 37
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 3
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 3
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008106 antitumoral immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000008397 Ganoderma lucidum Species 0.000 description 1
- 235000001637 Ganoderma lucidum Nutrition 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 240000001080 Grifola frondosa Species 0.000 description 1
- 235000007710 Grifola frondosa Nutrition 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010027926 Monoplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000222355 Trametes versicolor Species 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- FRYDSOYOHWGSMD-UHFFFAOYSA-N [C].O Chemical compound [C].O FRYDSOYOHWGSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010059297 beta-glucan receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000006450 immune cell response Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
公开了一种治疗哺乳动物癌症的治疗性组合物。该组合物包含有效量的酵母β-葡聚糖组合物,其适于口服和通过哺乳动物胃肠道吸收。上述治疗性组合物可以进一步包含抗肿瘤抗体或癌症疫苗组合物,其中酵母葡聚糖增强抗肿瘤抗体或癌症疫苗组合物的抗肿瘤活性。
Description
本申请是2006年1月17日提交的美国申请号No.11/334,763的部分继续申请,其内容在此引入作为参考。
贯穿本申请,引用了各种参考文献。这些出版物的公开内容在此以其整体引入本申请中作为参考,来更全面地描述本发明所属领域的现有技术状况。
发明背景
葡聚糖是在植物、细菌和真菌的细胞壁中发现的葡萄糖聚合物的异质群。分支葡聚糖的基本结构由β-1,3-连接葡萄糖的线性主链和β-1,3-葡聚糖的β-1,6-连接侧支组成。β-1,3-葡聚糖是负责酵母聚糖大部分生物学活性的成分,是来源于面包酵母(酿酒酵母)的细胞壁的常用白细胞刺激剂。
在小鼠中测试β-葡聚糖用于肿瘤治疗已有近40年了1,2。在日本临床使用几种形式的源自蘑菇的β-葡聚糖来治疗癌症,包括PSK(来自云芝(Coriolus versicolor))、香菇多糖和裂裥菌素。日本的随机试验中,PSK在胃切除术3,4,结直肠手术5,6和食管切除术7后的一些癌症试验中摘除原发性肿瘤后适度提高了存活率。在乳癌8,9和白血病10中的结果较少鼓舞人心。裂裥菌素也适度提高了可行手术的胃癌11,不宜动手术的胃癌12,13和***14患者的存活率。虽然β-葡聚糖未被西方肿瘤学家广泛使用,但含有β-葡聚糖的植物药物,如Reishi和maitake15被美国癌症患者广泛用作替换/补充癌症治疗。
在欧洲和美国,尤其是来自面包酵母β-葡聚糖长期以来被用作动物饲料添加剂,人的膳食增补剂17,用在伤口的治疗中18,和用作护肤霜剂中的活性成分。β-葡聚糖中的基本结构单元是β(1→3)连接的葡糖基单元。根据来源和分离方法,β-葡聚糖具有各种支化程度和侧链的连接。侧链的频数和铰链结构决定它的免疫调节效果。真菌和酵母来源的β-葡聚糖通常不溶于水,但是可以通过酸水解或通过将带电荷的基团如-磷酸盐、-硫酸盐、-胺、-羧甲基等等引入分子中的衍生作用来制得可溶性的β-葡聚糖19,20。
以前探索β-葡聚糖治疗作用的研究没有将治疗性单克隆抗体(MoAb)的共同给药引入作为实验方案的一部分。当给予β-葡聚糖而没有与MoAb共同给药时,其肿瘤细胞毒性作用需要天然产生抗肿瘤抗体的存在,该抗体在患者乃至实验小鼠中是非常可变的。因此,确定β-葡聚糖和治疗性单克隆抗体共同给药的治疗效果是所关心的。也不清楚口服给予β-葡聚糖是否能够获得治疗效果。
发明概述
本发明提供了一种组合物,包含有效量的能够增强受试者或宿主免疫反应的酵母β-葡聚糖。在一个实施方案中,增强的免疫反应是抗肿瘤免疫反应,其可以通过一般本领域已知的各种技术或程序而诱导或启动。例如,抗肿瘤免疫反应可以通过抗肿瘤抗体、癌症疫苗或意欲诱导抗癌免疫反应的其他组合物来诱导。
在一个实施方案中,本发明提供了能够增强抗肿瘤抗体和/或其衍生物效力的酵母β-葡聚糖组合物。在另一个实施方案中,本发明提供了能够增强癌症疫苗效力,或意欲诱导抗癌免疫反应的其他组合物的效力的酵母β-葡聚糖组合物。
本文使用的抗体是指具有特异性癌细胞结合亲和力的免疫球蛋白分子(例如单克隆抗体)的任何部分,通过这种亲和力它们能够发挥抗肿瘤活性。实例是抗体的抗原结合片段或衍生物。此外,本发明中使用的抗体可以是单个单克隆抗体或抗体的组合。该抗体可以针对一个抗原或多个抗原的至少一个表位或多个表位。因此,本发明包括至少一个抗体。
抗体所识别的癌症包括但不限于神经母细胞瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、埃巴相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、小细胞肺癌、脑肿瘤、白血病、表皮样癌、***癌、肾细胞癌、移行细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌,及其他胃肠道癌。
本领域技术人员将认识到与***和癌症疾病状态的特定方法相关的本发明的各种实施方案在上下文中可以涉及治疗本文未具体提及的大量其他肿瘤和/或癌症。因此,不应解释本文描述的对于所提及的具体癌症的实施方案不能应用于其他癌症。
本发明进一步提供了上述组合物和药物可接受载体,由此形成药物组合物。
本发明还提供了治疗癌症受试者的方法,包括将上述组合物给予该受试者。
在一个实施方案中,本发明提供了增强患有癌症的受试者中抗肿瘤抗体的杀肿瘤活性的方法。通常,癌症的实例包括但不限于神经母细胞瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、埃巴相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、小细胞肺癌、脑肿瘤、白血病、表皮样癌、***癌、肾细胞癌、移行细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌或其他胃肠道癌。
上述方法包括步骤(a)将与受试者中癌细胞结合的抗肿瘤抗体给予受试者;和(b)将包含有效量的酵母葡聚糖的组合物口服给予受试者,其中口服给予的葡聚糖增强该抗体的杀肿瘤活性。通常,该抗体是单克隆抗体。更优选,该抗体能够激活补体或激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。抗肿瘤抗体的代表性实例包括但不限于识别CD20,CD22、HER-2/neu、CD25、表皮生长因子受体或神经节苷脂的抗体。
在另一个实施方案中,上述方法中使用的酵母葡聚糖的平均分子量为约16,000至约17,000道尔顿,范围从约6,000至约30,000道尔顿,或从约6,000到约25,000道尔顿。该酵母葡聚糖可以在给予抗肿瘤抗体的相同或不同时间给予。优选,该酵母葡聚糖能够引发或诱导白细胞对细胞因子、趋化因子或生长因子的分泌。
本发明还提供了患有癌症的受试者的治疗方法,该方法包括将下列物质给予需要其的受试者而引起的协同抗癌作用:(i)与受试者中癌细胞结合的抗肿瘤抗体,或意欲诱导抗肿瘤免疫反应的癌症疫苗组合物;和(ii)口服给予受试者的有效量的酵母葡聚糖,其中口服给予的葡聚糖增强该抗体或该癌症疫苗组合物的杀肿瘤活性。该酵母葡聚糖可以在给予抗肿瘤抗体或癌症疫苗的相同或不同时间给予。抗肿瘤抗体和酵母葡聚糖的实例上面已经描述过。通常,癌症疫苗的实例包括完整肿瘤细胞、肿瘤细胞溶胞产物、肿瘤细胞衍生RNA、肿瘤细胞衍生蛋白、肿瘤细胞衍生肽、肿瘤细胞衍生碳水化合物、肿瘤细胞衍生脂类、肿瘤细胞衍生DNA序列和基因修饰的肿瘤细胞,以临床合成或重组产物来充当抗肿瘤基因。这些肿瘤细胞可以源自于患者自身的肿瘤或来自无关供体的肿瘤。
本发明还提供了有效量的酵母葡聚糖制备抗癌药物组合物的用途。该葡聚糖经口给予受试者,以增强受试者中的杀肿瘤活性。该抗癌药物组合物可以进一步包含与受试者中癌细胞结合的抗肿瘤抗体,或意欲诱导抗肿瘤免疫反应的癌症疫苗组合物。该酵母葡聚糖可以在给予抗肿瘤抗体或癌症疫苗的相同或不同时间给予受试者。抗肿瘤抗体、癌症疫苗和酵母葡聚糖的代表性实例上面已经描述过。
附图简述
图1显示了在SCID小鼠中使用B细胞单克隆抗体和大麦或酵母β-葡聚糖治疗弥散性人淋巴瘤。将含五百万个Daudi细胞的100μl生理盐水静脉内注射(i.v.)给SCID小鼠。当肿瘤细胞浸润脊椎管时,肿瘤在全身生长,小鼠变得瘫痪,引起后腿瘫痪。在瘫痪开始时,或当动物体重减轻10%时将小鼠处死。肿瘤细胞注射后十天开始治疗。每两周静脉内注射40μg利妥昔单抗(Genentech,旧金山,加拿大),共注射八次,和每天通过胃内管饲法经口给予400μg葡聚糖,持续29天。每周给小鼠称重并每天至少临床观察一次。接受B细胞单克隆抗体加大麦葡聚糖或B细胞单克隆抗体加酵母可溶性葡聚糖的小鼠具有非常显著延长的存活率(p<0.05)。
图2显示了典型SBG(可溶性β葡聚糖)样品(Biotec PharamaconASA,,挪威)的1H NMR谱。SBG样品以大约20mg/ml的浓度溶于DMSO-d6中,并添加几滴TFA-d。在JEOL ECX 400核磁共振波谱仪上,80℃收集谱(从2.7至5.5ppm截断),持续2小时。化学位移参照残留的来自DMSO-d6在2.5ppm的质子共振,并以基线校正该谱。
图3显示了SBG的粘度分布图。显示了在20或30℃,2% SBG溶液在不同切变速率下的分布图。甘油(87%)用作参照溶液。
图4显示了包含β-1,3连接主链的β-葡聚糖。
图5显示了分离自酵母的通过β-1,6-键将β-1,3-连接侧链固定于主链上的β-1,3-葡聚糖。
发明详述
应使用下列术语描述本发明。在本文没有给出具体定义时,用于描述本发明的术语应该赋予它们本领域普通技术人员所理解的通用含义。
在本发明中,措辞“高级构象”的意思限定了通过发现自身处于随机空间构型的自由原子集群转化为更稳定非随机模式的那些相同原子的分子的形成。换言之,这些原子本身彼此连接,产生新的分子,即一个新的整体。在这种情况下,这种连接是化学连接,即通过化学键,像氢键。几个这样的分子又可以彼此反应,产生其他分子,这些分子大小相同,或者可能更大一些。两者再一次都是新的整体。更大的分子是高级整体。
在本发明中,措辞“免疫刺激”是指通过诱导免疫***的任何组分的激活或增加其活性刺激免疫***。
在本发明中,措辞“免疫强化”是指一种物质增强或增加另一种物质的免疫刺激作用的活性。
β-葡聚糖具有免疫强化活性的能力可能是下述能力的结果,即它呈递与靶细胞上的受体相互作用的多个表位,由此群集β-葡聚糖受体并模仿病原微生物的攻击。这种与细胞上的特异性受体的多重相互作用被认为部分依赖于葡聚糖在紧邻区域形成呈递多个结合表位的“高级”结构的能力。具有持久链间缔合的可溶性β-葡聚糖制剂,如高粘度分布图表示的,因此可能是表示“免疫强化”能力的候选物。
术语“癌症”是指导致癌性或恶性瘤形成和生长的病理过程。
术语“有效量”用来描述化合物的量,当给予动物或人时,会引起肿瘤生长或癌症扩散的抑制或根除,或其他期望的免疫反应。
术语“动物”用于描述一种动物,优选哺乳动物,更优选人,根据本发明的治疗或方法提供给该动物。
如本文使用的术语“药物可接受载体、添加剂或赋形剂”意思是一种化学组合物,适当的葡聚糖或衍生物可以与其组合并且在组合后,可用来给予适当的葡聚糖以治疗动物,优选哺乳动物,和更优选人。
以前国际申请号PCT/US02/01276和PCT/US04/23099中表明口服给予分离自大麦的高分子量和高粘度分布图的β-1,3和1,4-葡聚糖有效增加了静脉注射给予的抗体根除或抑制癌症或肿瘤细胞的效力。还表明了酵母可溶性β-葡聚糖的组合物,其含β-1,3-键和特定类型的侧链,由此赋予葡聚糖具有高于以前使用的粘度分布图的高级构象,令人惊奇地与大麦衍生的β-葡聚糖具有同等活性(参见图1)。PCT/US02/01276和PCT/US04/23099的公开内容以其整体在此引入本申请作为参考。
人们通常公认微生物来源的β-葡聚糖,像酵母,被免疫细胞上的特异性模式识别受体所识别,是种系发生适应检测可能的病原体的结果。在例如真菌细胞壁中的β-葡聚糖是确保细胞强度和完整性的主要结构成分并因此对生物是至关重要的。几乎所有的真菌细胞中都存在β-1,3-葡聚糖,并且它们的结构高度保守,后者是所谓的免疫***识别的病原体相关分子模式(PAMP)的先决条件。当免疫活性β-葡聚糖通过胃肠道引入到生物体时,可能与被称为Dectin-1的β-葡聚糖受体结合。
具有模仿其真菌来源被免疫细胞识别的结构成分和构象的纯化β-1,3-葡聚糖因而被认为在达到免疫激活方面是有利的,尤其是当口服给药时。β-1,3和1,4葡聚糖,尽管并非来源于微生物,但基于其与病原生物上的保守结构的相似性很可能也会与免疫细胞反应。有用的β-葡聚糖实例包括但不限于如PCT/IB95/00265和EP 0759089所述的颗粒和可溶性酵母细胞壁葡聚糖。具有形成链间缔合能力的其他β-1,3-葡聚糖组合物也将是适宜的候选物,如在具有对于大麦β-1,3-1,4-葡聚糖制品所描述的高粘度分布图中所例示的。显示持久的链间相互作用的具体的制品,例如香菇多糖、硬葡聚糖和裂裥菌素,可能是有效的。同样,通过衍生化溶解的β-1,3-葡聚糖制剂,像葡聚糖磷酸盐、葡聚糖硫酸盐、羧甲基葡聚糖,且保留天然分子的免疫强化活性和链间缔合,将成为可能的活性产物。
然而不呈现病原体样特征的β-葡聚糖制剂,当直接给予至全身分布时,像当如Herlyn等所述(Monoclonal antibody-dependent murinemacrophage-mediated cytotoxicity against human tumors isstimulated by lentinan.Jpn.J.Cancer Res.76,37-42(1985))静脉注射给予时,或当如美国系列号60/261,911所述腹膜内给予时,可以是免疫疗法的有效佐剂。
在一个实施方案中,本发明公开了一种在动物,优选哺乳动物,最优选需要其的动物中达到协同治疗作用的组合物,包含(i)粘性的和免疫强化酵母β-葡聚糖组合物,包含β-1,3连接的主链,如图4所示,和(ii)抗肿瘤抗体,其中协同治疗作用是根除或抑制癌症或肿瘤细胞。酵母β-葡聚糖具有免疫强化活性的能力可能是由于它们呈递与靶细胞上的受体相互作用的多个表位的能力,由此群集β-葡聚糖受体并模仿病原微生物的攻击。这种与细胞上的特异性受体的多重相互作用被认为部分依赖于β-葡聚糖在紧邻区域形成呈递多个结合表位的“高级”结构的能力。具有持久链间缔合的可溶性β-葡聚糖制剂,如高粘度分布图所表示,也有可能是表达免疫强化能力的候选物。
在一个实施方案中,β-葡聚糖组合物包含酵母β-葡聚糖,该葡聚糖具有分子量(MW)>6000Da的β-1,3连接的主链,和具有与其连接的侧链,由此得到具有强链间缔合的可溶性产物。代表性实例包括但不限于分离自酵母的通过β-1,6键固定于主链上的β-1,3连接侧链的β-1,3-葡聚糖(参见图5)。适宜形式的酵母葡聚糖包括但不限于颗粒、可溶性或凝胶形式。
酵母β-葡聚糖的高活性组合物的实例是分子量(MW)>6000道尔顿的可溶性β-葡聚糖链的混合物,这些链相互作用产生高级构象,当口服给药时,该组合物显示出免疫刺激活性以诱导与抗体的协同作用。在一个实施方案中,该可溶性β-葡聚糖的混合物包含MW>6000Da的线性β-1,3-葡聚糖链,或更优选MW范围从6000-30,000Da,连同具有从主链内部延伸出的β-1,3连接侧链的分支高分子量β-1,3-葡聚糖(MW>15,000Da),如图5所示。
如上所述葡聚糖的实例是Biotec Pharamacon ASA(,挪威)生产的SBG(可溶性β葡聚糖)。SBG,一种来源于面包酵母的纯天然产物,是未衍生化含水可溶性β-1,3/1,6-葡聚糖,其特征在于NMR和化学分析是由含β-1,3侧链的β-1,3连接D-葡萄糖和β-1,6连接D-葡萄糖的聚合物组成。优选,该酵母葡聚糖的平均分子量为约16,000至约17,000道尔顿,范围从约6,000至约30,000道尔顿,或从约6,000到约25,000道尔顿。
如图2所示,SBG表示复合β-葡聚糖组合物,含具有通过β-1,6连接的分支点连接于重复β-1,3连接主链的β-1,3连接侧链的高分子量链,和范围为6-15kDa的中等分子量线性β-1,3-葡聚糖链。SBG(可溶性β葡聚糖)呈现持久链间缔合,如它的高粘度分布图和胶凝性状所表明的(参见图3)。已经显示SBG是体外激活人白细胞,例如引发和诱导细胞因子的产生(参见Engstad等人(2002)The effect ofsoluble beta-1,3-glucan and lipopolysaccharide on cytokineproduction and coagulation activation in whole blood.Int.Immunopharmacol.2:1585-1597.),和当口服给予时也调节免疫功能(参见Breivik等人(2005)Soluble beta-1,3/1,6-glucan from yeastinhibits experimental periodontal disease in Wistar rats.J.Clinical Periodontology 32:347-3.)的强效免疫刺激剂。优选本发明的酵母葡聚糖具有通过人白细胞引发和诱导细胞因子产生的这种功能特性。
本领域普通技术人员根据本发明的教导可以容易地鉴定或分离如上所述的β-1,3-葡聚糖的组合物中的其他结构和/或结构构象,并预见到当通过除口服外的不同途径给药时,其具有相似的治疗效果。因此上述内容是获得非常强效产品的指导方针,但是对于更强效产品亦没有限制。如上所述的复合混合物的分离的结构成分预期比本制剂口服给药时的效果有所提高。
具有产生高级构象的期望结构特征的产品,像SBG,其促进所需的与肠道中的应答细胞的相互作用,当口服给药时将是优选的产品。它们作为免疫强化剂与抗癌症抗体协同的作用可能至少当非胃肠道,例如当i.p.、s.c.、i.m.或i.v.给药时是有效的。本领域普通技术人员可以容易地确定葡聚糖的功能剂量范围。例如,当口服给药时,功能剂量范围将在1-500mg/kg b.w.(体重)/天范围内,更优选10-200mg/kg b.w./天,或最优选20-80mg/kg/天。在另一个实施方案中,当非胃肠道给药时,功能剂量范围将是0.1-10mg/kg b.w./天。
典型地,本发明化合物给予动物,优选人的剂量将取决于很多因素,包括但不限于动物类型和所治疗的癌症和疾病状态的类型,动物年龄,给药途径和相关治疗指数。
给药途径对于本领域技术人员而言将是显而易见的,并且取决于许多因素,包括所治疗疾病的类型和严重性,所治疗的人患者的类型和年龄等等。
适于口服给药的β-葡聚糖制剂包括但不限于水或油悬浮液、水或油溶液或乳液。这类制剂可以以任何方式给予,包括但不限于软胶囊。
适于口服的本发明药物组合物的液体制剂可以以液态或为在使用前用水或其他合适载体重新组配而设计的干燥产品形式制备、包装和销售。
通常,β-葡聚糖可以每天数次的频率给予动物,或可以较低频繁给予,例如每天一次。抗体治疗将例如取决于抗体的类型、癌症的类型、癌症的严重性和每位患者的状况。β-葡聚糖治疗与抗体治疗方式密切关联,可以早于抗体给药、与其同时或在其之后。β-葡聚糖和抗体给药的频率对于本领域技术人员来说将是显而易见的,并且取决于许多因素,例如但不限于所治疗疾病的类型和严重性,和患者的类型和年龄。用本发明物质治疗可以在同一时间或在不同时间进行。例如,β-葡聚糖治疗可以在i.v.抗体治疗前几天开始,然后β-葡聚糖与抗体同时给予。在另一个实施方案中,β-葡聚糖治疗可以在终止抗体治疗后再持续几天。抗体治疗可以包括抗体或抗体制剂、修饰抗体和/或其衍生物的混合物。
当口服给药时,葡聚糖被携带这些碳水化合物到达释放巨噬细胞和单核细胞的骨髓和网状内皮***的巨噬细胞和单核细胞吸收,以适当加工的形式,吸收到骨髓细胞包括嗜中性白细胞上以及淋巴样细胞包括自然杀伤(NK)细胞上。该加工过的葡聚糖与这些嗜中性白细胞和NK细胞上的CR3结合,并在肿瘤特异性抗体存在下激活它们的抗肿瘤细胞毒性。
本发明提供了一种组合物,其包含有效量的口服给药的能够增强抗肿瘤抗体功效的(1→3)、(1→6)β-葡聚糖。来源于酵母例如酿酒酵母的细胞壁的葡聚糖可以用于上述组合物中。优选,具有β(1-3)和β(1-6)键的葡聚糖,例如Biotec Pharamacon ASA(,挪威)生产的SBG(可溶性β葡聚糖)被用于上述组合物中。上面提及的药物组合物可以含有药物可接受载体和已知增强促进药物给药的其他成分。本发明的药物组合物中活性成分、药物可接受载体和任何附加成分的相对量可以变化,这取决于治疗的受试者的身份、尺寸和状况。
这种药物组合物可以仅仅包含活性成分,以适于给予受试者的形式,或该药物组合物可以包含活性成分和一种或多种药物可接受载体,一种或多种附加成分,或这些的某种组合。该活性成分可以以本领域通常熟知的形式存在于药物组合物中。
可以通过药学领域已知的和以后开发的任何方法来制备本文描述的药物组合物制剂。通常,这类制备方法包括使活性成分与载体或一种或多种其他辅助成分结合的步骤,然后,如有必要或期望的话,使产品成形或将产品包装为所需的单剂量或多剂量单位。可以使用常规技术制备本发明药物组合物的受控或持续释放制剂。
在一个实施方案中,上述葡聚糖组合物可以包含单克隆抗体,或抗癌或肿瘤细胞的抗体,其包括但不限于抗CEA抗体、抗CD20抗体、抗CD25抗体、抗CD22抗体、抗HER2抗体、抗腱生蛋白抗体、MoAb M195、Dacluzimab、抗TAG-72抗体、R24、赫赛汀、利妥昔单抗、528、IgG、IgM、IgA、C225、依帕珠单抗、MoAb 3F8和针对表皮生长因子受体的抗体,或针对神经节苷脂例如GD3或GD2的抗体。在另一个实施方案中,该抗体是肿瘤结合抗体。优选,该抗体能够激活补体和/或激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在进一步的实施方案中,该抗体调节T细胞或B细胞功能。
通常,该抗体有效抵抗癌症,其包括神经母细胞瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、埃巴相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、小细胞肺癌、脑肿瘤、白血病、表皮样癌、***癌、肾细胞癌、移行细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌或其他胃肠道癌。
本发明还提供了治疗受试者的方法,包括将上述组合物给予受试者。
本发明还提供了一种组合物,其包含有效量的口服给药的能够增强疫苗功效的(1→3)、(1→6)β-葡聚糖。在一个实施方案中,该疫苗抵抗癌症或传染物,例如细菌、病毒、真菌或寄生虫。
本发明还提供了一种组合物,其包含有效量的口服给药的能够增强宿主免疫的(1→3)、(1→6)β-葡聚糖。宿主免疫包括但不限于抗肿瘤免疫反应。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种组合物,其包含有效量的口服给药的能够增强药剂预防组织排异作用的(1→3)、(1→6)β-葡聚糖。在一个实施方案中,该组织是移植组织或移植器官或移植物抗宿主疾病的宿主。
本发明还提供了抑制癌细胞生长和/或转移的试剂盒。本发明包括试剂盒或给药装置,包括如本文描述的葡聚糖和描述将该葡聚糖或包含该葡聚糖的组合物给予人的信息资料。该试剂盒或给药装置可以具有含本发明的葡聚糖或组合物的隔室。如本文使用的“信息资料”包括但不限于出版物、录制品、图表或可用于传达本发明的组合物有效用于其指明用途的任何其他表达介质。
参考随后的实验细节将更好地理解本发明,但是本领域技术人员会容易地认识到具体的实验细节仅仅是说明性的,并不意味着限制如本文所述的本发明,本发明由此后接着的权利要求书来限定。
实施例1
酵母β-葡聚糖增强免疫反应
完整肿瘤疫苗在临床前肿瘤模型中诱导肿瘤特异性保护性免疫。近来的使用GM-CSF修饰异体移植物或同种同基因的肿瘤系的临床试验产生了尽管适度但却为阳性的临床反应。当人们回顾人类药物中成功的疫苗时,证据持续指向抗体在诱导以及维持保护性免疫中的重要性。单克隆抗体完成后很久癌症缓解的持续性强烈提示“被动抗体治疗”诱导的主动免疫。假定肿瘤疫苗当被特异性抗体调理时将增强它们向抗原递呈细胞的呈递。在β-葡聚糖存在下,这种疫苗的功效可进一步提高。
使用EL4同种同基因淋巴瘤小鼠模型研究在β-葡聚糖存在下,抗体对完整肿瘤疫苗的反应。当活EL4肿瘤细胞皮下或静脉内植入免疫活性C57B1/6小鼠时,它们迅速植入引起小鼠死于大肿瘤块和转移至远距离器官。当EL4肿瘤细胞在抗GD2抗体3F8存在下皮下或静脉内植入时,肿瘤细胞植入减少。当随后用EL4细胞攻击时,存在最低限度的保护性免疫。由于已知β-葡聚糖激活抗原呈递细胞,因此EL4细胞在3F8存在下作为肿瘤疫苗给予以测试β-葡聚糖是否可以提供佐剂作用以诱导保护性免疫。
在抗GD2抗体3F8加酵母β-葡聚糖存在下,给C57B1/6小鼠皮下接种EL4淋巴瘤(以完整肿瘤疫苗)。接种后2、4和8周后获得小鼠血清。用流式细胞术测定抗EL4细胞上的针对表面抗原的血清抗体。使用与微量滴定板结合的EL4细胞,通过ELI SA测定抗总细胞抗原(表面和细胞质)的抗体。
这些实验的结果表明:(1)3F8是预防皮下EL4肿瘤植入所需的;(2)3F8增强对EL4完整肿瘤疫苗的抗体反应;(3)活的EL4肿瘤疫苗刺激与照射的EL4肿瘤疫苗相比显著更高的免疫反应;(4)抗EL4肿瘤的抗体滴度随着作为佐剂的葡聚糖剂量的增加而增加,最适剂量为2mg;和(5)在预防肿瘤模型中,当随后静脉内EL4攻击时,葡聚糖剂量越高,小鼠受保护的时间越长。
实施例2
口服给予酵母β-葡聚糖的I期研究
在这个I期研究中,征集顽固性和复发性4期转移性神经母细胞瘤。它们全部接受10mg/m2/天的抗GD2抗体3F8,共10天,同时口服给予酵母β-葡聚糖。逐步提高3-6名患者组中的酵母β-葡聚糖的剂量(10、20、40、80、100、120mg/kg/剂)。已经记录十八名患者。没有剂量限度毒性(DLT)。
对三(3)名患者进行记录和以10mg/kg剂量水平进行治疗。这些患者完成了所有四个疗程的治疗。这三名患者中的两名显示出较小的反应。一名患者发生进行性疾病。
对三(3)名患者进行记录和以20mg/kg剂量水平进行治疗。一(1)名完成了具有目标反应的所有四个疗程以及IRB批准的另外四个疗程。他现在正在完成第6个疗程。一(1)名患者完成了所有四个疗程并经历疾病程度评估。一(1)名患者完成了三个疗程,然后发生了人抗小鼠反应(HAMA)。疾病程度评估悬而未决。
对三(3)名患者进行记录和以40mg/kg剂量水平进行治疗。一(1)名完成了所有四个疗程的治疗。在四个疗程末期结束时的疾病程度评估显示疾病进展。一(1)名患者完成了一个疗程的治疗。在一个疗程后的疾病程度评估显示进行性疾病。一(1)名患者现在正在完成第3个疗程。
对六(6)名患者进行记录和以80mg/kg剂量水平进行治疗。一(1)名患者完成了所有四个疗程的治疗和疾病程度评估并具有很好的部分反应(VGPR)。一(1)名患者完成了两个疗程。在两个疗程后的疾病程度评估显示进行性疾病。两(2)名患者仅完成了一个疗程的治疗并在一个疗程后发生进行性疾病。一(1)名患者正接收第2个疗程的治疗。一(1)名患者已完成一个疗程的治疗。后两名患者继续执行方案。
对三(3)名患者进行记录和以100mg/kg剂量水平进行治疗。没有剂量限度毒性。一(1)名患者进展。一(1)名患者的骨髓疾病达到完全缓解。评估最后一名患者的反应仍为时尚早。后两名患者继续执行方案。
参考文献
1.Diller,I.C.,Mankowski,Z.T.,and Fisher,M.E.Theeffect of yeast polysaccharides on mouse tumors.Cancer Res,23:201-208,1963.
2.Sveinbjornsson,B.,Rushfeldt,C.,Seljelid,R.,andSmedsrod,B.Inhibition of establishment and growth of mouseliver metastases after treatment with interferon gamma andbeta-1,3-D-Glucan.Hepatology,27(5):1241-1248,1998.
3.Niimoto,M.,Hattori,T.,Tamada,R.,Sugimachi,K.,Inokuchi,K.,andOgawa,N.Postoperative adjuvantimmunochemotherapy with mitomycin C,futraful,and PSK forgastric cancer.An analysis of data on 579 patients followedfor five years.Japanese Journal of Surgery,18:681-686,1988.
4.Nakazato,H.,Koike,A.,Saji,S.,Ogawa,N.,andSakamoto,J.Efficacy of immunochemotherapy as adjuvanttreatment after curative resection of gastric cancer.StudyGroup of Immunochemotherapy with PSK for Gastric Cancer.Lancet,343:1122-1126,1994.
5.Torisu,M.,Hayashi,Y.,Ishimitsu,T.,Fujimura,T.,Iwasaki,K.,Katano,M.,Yamato,H.,Kimura,Y.,Takesue,M.,and Kondo,M.Significant prolongation of disease-free periodgained by oral polysacharide K(PSK)administration aftercurative surgical operation of colorectal cancer.CancerImmunol.Immunother.,31:261-268,1990.
6.Mitomi,T.,Tsuchiya,S.,Iijima,N.,Aso,K.,Suzuki,K.,Nishiyama,K.,Amano,t.,Takahashi,T.,Murayama,N.,andOka,H.Randomized,controlled study on adjuvantimmunochemotherapy with PSK in curatively resected colorectalcancer.The cooperative study group of surgical adjuvantimmunochemotherapy for cancer of colon and rectum(Kanagawa).Dis Colon Rectum,35:123-130,1992.
7.Ogoshi,K.,Satou,H.,Isono,K.,Mitomi,T.,Endoh,M.,andSugita,M.Immunotherapy for esophageal cancer.Arandomized trial in combination with radiotherapy andradiochemotherapy.Cooperative study group for esophagealcancer in Japan.American Journal of Clinical Oncology,18:216-222,1995.
8.Toi,M.,Hattori,T.,Akagi,M.,Inokuchi,K.,Orita,K.,Sugimachi,K.,Dohi,K.,Nomura,Y.,Monden,Y.,and Hamada,Y.Randomized adjuvant trial to evaluate the addition oftamoxifen and PSK to chemotherapy in patients with primarybreast cancer.5-year results from the Nishi-Nippon group ofthe adjuvant chemoendocrine therapy for breast cancerorganization.Cancer,70:2475-2483,1992.
9.Lino,Y.,Yokoe,T.,Maemura,M.,Horiguchi,J.,Takei,H.,Ohwada,S.,and Morishita,Y.Immunochemotherapies versuschemotheapy as adjuvant treatment after curative resection ofoperable breast cancer.Anticancer Res.,15:2907-2911,1995.
10.Ohno,R.,Yamada,K.,Masaoka,T.,Ohshima,T.,Amaki,I.,Hirota,Y.,Horikoshi,N.,Horiuchi,A.,Imai,K.,andKimura,I.Arandomized trial of chemoimmunotherapy of acutenonlymphocytic leukemia in adults using a protein-boundpolysacchari de preparation.Cancer Immunol Immunother,18:149-154,1984.
11.Fujimoto,S.,Furue,H.,Kimura,T.,Kondo,T.,Orita,K.,Taguchi,T.,Yoshida,K.,and Ogawa,N.Clinical outcomeof postoperative adjuvant immunochemotherapy with sizofiranfor patients with resectable gastri ccancer:a randomisedcontrolled study.Eur J Cancer,27:1114-1118,1991.
12.Furue,H.,Uchino,H.,Orita,K.,Kimura,T.,Goto,Y.,Kondo,T.,Sato,S.,Takino,T.,Taguchi,T.,Nakao,I.,andal.,e.Clinical evaluation of schizophyllan(SPG)inadvancedgastric cancer(the second report)--a randomized controlledstudy.Gan To Kagaku Ryoho,12:1272-1277,1985.
13.Nakao,I.,Uchino,H.,Orita,K.,Kaido,I.,Kimura,T.,Goto,Y.,Kondo,T.,Takino,T.,Taguchi,T.,Nakajima,T.,Fujimoto,S.,Miyazaki,T.,Miyoshi,A.,Yachi,A.,Yoshida,K.,Ogawa,N.,and Furue,H.Clinical evaluation ofschizophyllan(SPG)in advanced gastric cancer-a randomizedcomparative study by an envelop method.Jpn J Cancer Chemother,10:1146-1159,1983.。
14.Okamura,K.,Suzuki,M.,Chihara,T.,Fujiwara,A.,Fukada,T.,Goto,S.,Ichinohe,K.,Jimi,S.,Kasamatsu,T.,and Kawai,N.Clinical evaluation of sizofiran conbined withirradiation in patients with cervical cancer.A randomizedcontrolled study;a five-year survival rate.Biotherapy,1:103-107,1989.
15.Mayell,M.Maitake extracts and their therapeuticpotential.Altern Med Rev,6:48-60,2001.
16.Engstad,R.andJ.Raa.,"Immune-stimulationimproving health and performance.Feed Magazine(Kraftfutter)7-8,261-2661999,Ref Type:Magazine Article
17.Nicolosi,R.,S.J.Bell,B.R.Bistrian,I.Greenberg,R.A.Forse,and G.L.Blackburn 1999."Plasma Lipid changes aftersupplementation with beta-glucan fiber from yeast.Am.J.Clin.Nutr 70 208-212
18.Kernodle,D.D.,H.Gates,and A.B.Kaiser.1998.Prophylactic Anti-Infective Activity ofPoly-[1-6]-D-Glucopyranosyl-[1-3]-D-Glucopyranose Glucan inaGuinea Pig Model of Staphylococcal Wound Infection.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42:545-549
19.Seljelid,R.1986."A water soluble aminatedβ-1,3-D-glucose derivative caused regression of solid tumorsin mice.Bioscience Reports 6:845-852
20.Williams,D.L.,H.A.Pretus,R.B.McNamee,E.L.Jones,H.E.Ensley,I.W.Browder,and N.R.DiLuzio 1991."Development,physicochemical characterizati on and preclinical efficacyevaluation of a water soluble glucan sulfate derived fromSaccharomyces cerevisiae.Immunopharmacology 22:139-155
Claims (27)
1.一种增强患有癌症的受试者中抗肿瘤抗体的杀肿瘤活性的方法,包括步骤:
将与受试者中癌细胞结合的抗肿瘤抗体给予该受试者;和
将一种组合物给予该受试者,该组合物包含有效量的酵母葡聚糖,该葡聚糖的平均分子量为约16,000至约17,000道尔顿,和范围从约6,000至约30,000道尔顿,其中该葡聚糖增强该抗体的杀肿瘤活性。
2.权利要求1的方法,其中所述抗体是单克隆抗体。
3.权利要求1或2的方法,其中所述抗体能够激活补体或激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
4.权利要求1-3任一项的方法,其中所述抗体识别选自下组的抗原:CD20、CD22、HER-2/neu、CD25、表皮生长因子受体和神经节苷脂。
5.权利要求4的方法,其中所述神经节苷脂是GD2或GD3。
6.权利要求1的方法,其中所述癌症是神经母细胞瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、埃巴相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、成视网膜细胞瘤、小细胞肺癌、脑肿瘤、白血病、表皮样癌、***癌、肾细胞癌、移行细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌或其他胃肠道癌。
7.权利要求1的方法,其中所述葡聚糖在给予抗体的相同或不同时间给予。
8.权利要求1的方法,其中所述葡聚糖能够引发或诱导白细胞对细胞因子、趋化因子或生长因子的分泌。
9.一种患有癌症的受试者的治疗方法,该方法包括由将下列两种物质给予需要其的受试者而引起的协同抗癌作用:
与受试者中癌细胞结合的抗肿瘤抗体;和
一定量的酵母葡聚糖,其平均分子量为约16,000至约17,000道尔顿,和范围从约6,000至约30,000道尔顿,其中该葡聚糖的量有效增强抗体的杀肿瘤作用。
10.权利要求9的治疗方法,其中所述葡聚糖在给予抗体的相同或不同时间给予。
11.权利要求9的治疗方法,其中所述抗体能够激活补体或激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
12.权利要求9的治疗方法,其中所述抗体是单克隆抗体。
13.权利要求11或12的治疗方法,其中所述抗体识别选自下组的抗原:CD20、CD22、HER-2/neu、CD25、表皮生长因子受体和神经节苷脂。
14.权利要求9的治疗方法,其中所述葡聚糖能够引发或诱导白细胞对细胞因子、趋化因子或生长因子的分泌。
15.一种患有癌症的受试者的治疗方法,该方法包括由将下列两种物质给予需要其的受试者而引起的协同抗癌作用:
意欲在受试者中诱导抗肿瘤免疫反应的癌症疫苗组合物;和
一定量的酵母葡聚糖,其平均分子量为约16,000至约17,000道尔顿,和范围从约6,000至约30,000道尔顿,其中该葡聚糖的量有效增强该癌症疫苗组合物的杀肿瘤作用。
16.权利要求15的治疗方法,其中所述葡聚糖在给予癌症疫苗组合物的相同或不同时间给予。
17.权利要求15的治疗方法,其中所述葡聚糖能够引发或诱导白细胞对细胞因子、趋化因子或生长因子的分泌。
18.有效量的酵母葡聚糖用于制备抗癌药物组合物的用途,其中该葡聚糖平均分子量为约16,000至约17,000道尔顿,和范围从约6,000至约30,000道尔顿。
19.权利要求18的用途,其中所述抗癌药物组合物进一步包含意欲在受试者中诱导抗肿瘤免疫反应的癌症疫苗组合物。
20.权利要求18的用途,其中所述抗癌药物组合物进一步包含与受试者中癌细胞结合的抗体。
21.权利要求20的用途,其中所述该抗体能够激活补体或激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
22.权利要求20或21的用途,其中所述抗体是单克隆抗体。
23.权利要求20-22任一项的用途,其中所述抗体识别选自下组的抗原:CD20、CD22、HER-2/neu、CD25、表皮生长因子受体和神经节苷脂。
24.权利要求20-23任一项的用途,其中所述抗体在给予葡聚糖的相同或不同时间给予受试者。
25.权利要求20-24任一项的用途,其中所述抗体与患神经母细胞瘤的受试者中的癌细胞结合。
26.权利要求19的用途,其中所述癌症疫苗组合物在给予葡聚糖的相同或不同时间给予受试者。
27.权利要求18-26任一项的用途,其中所述葡聚糖能够引发或诱导白细胞对细胞因子、趋化因子或生长因子的分泌。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/334,763 | 2006-01-17 | ||
US11/334,763 US7906492B2 (en) | 2001-01-16 | 2006-01-17 | Therapy-enhancing glucan |
US2207001427 | 2007-01-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101426510A true CN101426510A (zh) | 2009-05-06 |
Family
ID=40622218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800075400A Pending CN101426510A (zh) | 2006-01-17 | 2007-01-17 | 增强治疗的酵母葡聚糖 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101426510A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103347900A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-10-09 | 生物科技药物学会 | 葡聚糖 |
CN103347899A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-10-09 | 生物科技药物学会 | 葡聚糖凝胶 |
CN106687122A (zh) * | 2014-07-10 | 2017-05-17 | 百奥赛诺公司 | β‑葡聚糖与影响肿瘤微环境的抗癌剂的组合 |
CN114026129A (zh) * | 2019-06-13 | 2022-02-08 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种葡聚糖在制备药物的应用 |
-
2007
- 2007-01-17 CN CNA2007800075400A patent/CN101426510A/zh active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103347900A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-10-09 | 生物科技药物学会 | 葡聚糖 |
CN103347899A (zh) * | 2010-11-29 | 2013-10-09 | 生物科技药物学会 | 葡聚糖凝胶 |
CN103347900B (zh) * | 2010-11-29 | 2016-06-01 | 生物科技药物学会 | 葡聚糖 |
CN103347899B (zh) * | 2010-11-29 | 2016-08-17 | 生物科技药物学会 | 葡聚糖凝胶 |
CN106687122A (zh) * | 2014-07-10 | 2017-05-17 | 百奥赛诺公司 | β‑葡聚糖与影响肿瘤微环境的抗癌剂的组合 |
CN114026129A (zh) * | 2019-06-13 | 2022-02-08 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种葡聚糖在制备药物的应用 |
CN114026129B (zh) * | 2019-06-13 | 2023-07-04 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种葡聚糖在制备药物的应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7906492B2 (en) | Therapy-enhancing glucan | |
Liu et al. | Combined yeast-derived β-glucan with anti-tumor monoclonal antibody for cancer immunotherapy | |
Jin et al. | β-glucans as potential immunoadjuvants: A review on the adjuvanticity, structure-activity relationship and receptor recognition properties | |
US8323644B2 (en) | Therapy-enhancing glucan | |
Ina et al. | The use of lentinan for treating gastric cancer | |
CN1823092B (zh) | 提高治疗的葡聚糖 | |
AU2008207369B2 (en) | Immune response enhancing glucans | |
CN104812244B (zh) | 增强癌症治疗中特异性免疫疗法的方法 | |
Chan et al. | The effects of β-glucan on human immune and cancer cells | |
Akramienė et al. | Effects of ß-glucans on the immune system | |
Hong et al. | Mechanism by which orally administered β-1, 3-glucans enhance the tumoricidal activity of antitumor monoclonal antibodies in murine tumor models | |
Schwartz et al. | Possible mechanisms of action of mushroom-derived glucans on inflammatory bowel disease and associated cancer | |
Yan et al. | β-Glucan, a “specific” biologic response modifier that uses antibodies to target tumors for cytotoxic recognition by leukocyte complement receptor type 3 (CD11b/CD18) | |
EP1536820B2 (en) | Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies | |
US20060165700A1 (en) | Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies | |
US20090053221A1 (en) | Immune response enhancing glucan | |
CN101426510A (zh) | 增强治疗的酵母葡聚糖 | |
JP2024019424A (ja) | 経口酵母ベータグルカンを用いる低免疫原性抗原特異的ワクチンの免疫原性強化方法 | |
Savelkoul et al. | Immunomodulatory effects of mushroom β-glucans | |
Liu et al. | Yeast-derived β-glucan in combination with anti-tumor monoclonal antibody therapy in cancer | |
Beda et al. | When should trastuzumab be stopped after achieving complete response in HER2-positive metastatic breast cancer patients? | |
Oana et al. | Natural macromolecules with protective and antitumor activity | |
CA2637205A1 (en) | Therapy-enhancing glucan | |
Yan et al. | β-Glucan-mediated tumor immunotherapy-mechanisms of action and perspective | |
Cheung et al. | Mechanism by which orally administered |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20090506 |