CN101422611A

CN101422611A - 复方制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101422611A
Application number: CNA2008102175700A
Authority: CN
Inventors: 闫志刚; 曾环想; 王孟; 黄凯
Original assignee: Zhijun Pharmaceutical Co Ltd Shenzhen
Current assignee: Sinopharm Zhijun Shenzhen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-11-10
Filing date: 2008-11-10
Publication date: 2009-05-06
Anticipated expiration: 2028-11-10
Also published as: CN101422611B

Abstract

本发明公开了一种复方制剂及其制备方法，要解决的技术问题是复方药物成分按比例共生形成复方药物树脂复合物，本发明包含的重量比组分为：复方活性药物0.01～20.0％、离子交换树脂2～50.0％；离子交换树脂为载体，复方活性药物吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，微粒大小为850～25μm。其制备方法包括：制备复方药物离子交换树脂微粒，与崩解剂、调味剂、着色剂、芳香剂、赋型剂混合，压成片剂。本发明与现有技术相比，采用离子交换树脂为载体，复方活性药物按比例共同吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方药物活性成份的比例不变，制成的剂型产品稳定性能高，工艺简单，成本低，容易实现产业化。

Description

复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化学药物制剂及其制备方法，特别是一种复方药物制剂及其工业化应用的制备方法。

背景技术

随着人们对健康理念认识的不断深入，与人们健康息息相关的药物受到更多的关注，合理用药、安全用药的呼声越来越高，“以最少的药物量，达到最高的生物利用度，获得最佳的治疗效果，并将药物不良反应的风险降到最低”的现代用药理念逐步深入人心，进而对药物及制剂的要求也越来越高；伴随着药物传递***理论研究的深入和制剂工艺技术的飞速发展，药物释放***和给药途径方面产生了很多创新技术，例如缓释制剂、长效制剂、靶向给药制剂、皮肤给药制剂等。复方制剂能发挥复方药物组分的协同作用，治疗效果远好于单方制剂，且减少用药次数，给患者带来很大方便。复方制剂中复方缓释制剂是近年来逐步兴起的剂型，该类剂型不仅具有单方缓释制剂提高药物利用率、降低药物副作用、稳定血药浓度、延长药物治疗时间等的优势，且服用方便，提高患者顺应性，更能发挥复方药物组分的协同作用，提高药物利用的安全性，因此治疗效果远好于单方制剂，因而具有非常好的市场前景，逐步成为研究开发的热点。

复方口服固体普通制剂生产过程中，经常会遇到同批次或批与批之间复方活性成份含量和溶出释放度的处方比例经常出现偏差的难题，因为在实际生产过程中由于复方制剂各活性成份难以做到混合的非常均匀，且收率难以做到100％，因此批与批之间或同批次制剂中经常会出现复方活性药物与处方比例不一致的现象，进而影响产品的质量和性能；而复方口服固体缓释制剂除上述问题外，活性成份缓释时间一致性更是增加了开发技术难度，因而对生产工艺要求更精确复杂，对生产设备要求更苛刻，尤其是工业化技术开发，风险及成本都非常高。现有技术的复方口服缓释制剂主要是复方缓释片或胶囊，其工艺主要是丸芯(片芯)包衣工艺，其一活性成份与缓释材料做成囊芯，另外的活性成份随包衣液包覆于囊芯之外或再次包衣，工艺要求非常高。比如：中国专利申请号00137300.5公开的稳定的缓释口服给药组合物(假麻黄碱或盐与去氯雷他定)，由含假麻黄碱为活性成份的芯材，外包覆含有活性成份去氯雷他定，最后再进行缓释衣膜包衣而成。中国专利申请号200310119378.3公开的复方氨酚那敏缓释微丸和制备方法，将活性成份用粘合剂等做成丸芯再缓释包衣而成。对于起效快且服用方便，特别适合老人和儿童服用的复方液体制剂，相对于复方固体制剂虽然工艺生产相对简单，但是药物的不良口感比如苦味、涩味、咸味等很大程度上限制了很多药物的应用。复方液体缓释制剂，不仅会有复方固体制剂中的问题，还有口服口感、沉降性、再分散性的要求，现有技术的复方液体缓释制剂采用流化床粉体包衣，如中国专利申请号200510102145.3公开的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法，缓释剂是通过流化床粉体包衣来完成，通过调整包衣膜的厚度来控制可待因和扑尔敏的释放时间，没有彻底解决处方中复方活性药物在长期液体环境下的缓释性能，与复方药物缓释一致性的问题，并且制作难度大，成本高，难以实现产业化。

发明内容

本发明的目的是提供一种复方制剂及其制备方法，要解决的技术问题是实现复方药物活性成分按比例共生形成复方药物树脂复合物，本发明要解决的第二个技术问题是通过离子交换将离子型高分子聚合物包裹在药物树脂复合物的表面，延缓药物的释放。

本发明采用以下技术方案：一种复方制剂，所述复方制剂包含的重量比组分为：复方活性药物0.01～20.0％、离子交换树脂2～50.0％；离子交换树脂为载体，复方活性药物吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方活性药物树脂微粒大小为850～25μm。

本发明的复方制剂包含有重量比1～20％的崩解剂、大于0至10％的调味剂，常规剂量着色剂和芳香剂，其余为赋型剂。

本发明的复方制剂包含有重量比0.02～5％的缓释材料。

本发明的复方制剂包含有重量比1～20.0％的助悬剂、1～10％的酸度调节剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为填充剂。

本发明的复方制剂包含有重量比0.02～5％的缓释材料。

一种复方制剂，所述复方制剂包含的重量比组分为：复方活性药物0.01～1.0％、离子交换树脂0.1～10.0％；离子交换树脂为载体，复方活性药物吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方活性药物树脂微粒大小为250～25μm。

本发明的复方制剂包含有重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为水。

本发明的复方制剂包含有重量比0.001～1％的缓释材料。

一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，以转速100～800转/分搅拌，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，静置，滤掉上层液体，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将复方药物离子交换树脂微粒、重量比1～20％的崩解剂、大于0至10％的调味剂、常规剂量的着色剂和芳香剂，其余的赋型剂，混合10～40分钟得混合物料；三、将混合物料压成片剂，或填充为胶囊剂型，或制成颗粒剂。

本发明的方法得到复方药物离子交换树脂微粒后将重量比0.02％～5.0％的缓释材料，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.1％～20％，加入沉降物或干燥处理后复方药物离子交换树脂微粒，在30～80℃条件下，以100～800转/分钟搅拌，时间1～6个小时，不洗涤或洗涤1～4次，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒，再与重量比1～20％的崩解剂、大于0至10％的调味剂、常规剂量的着色剂和芳香剂，其余的赋型剂混合。

一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，以100～800转/分搅拌，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，然后静置，滤掉上层液体，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将复方药物离子交换树脂微粒、重量比1～10.0％的助悬剂、1～10.0％的酸度调节剂，常规剂量的矫味剂、着色剂和芳香剂，以及填充剂，混合，得混合物料；三、将混合物料按规格直接分装或进一步制粒分装，得复方干混悬剂。

本发明的方法得到复方药物离子交换树脂微粒后、按重量比称取缓释材料0.02％～5.0％，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.1％～20％，加入沉降物或复方药物离子交换树脂微粒，在30℃～80°度条件下，以100～800转/分钟转速搅拌，时间1～6个小时，不洗涤或洗涤1～4次，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒，将复方药物缓释离子交换树脂微粒、重量比1～10.0％的助悬剂、1～10.0％的酸度调节剂，常规剂量的矫味剂、着色剂和芳香剂，以及填充剂混合。

一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.01～1.0％，加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂0.1～10.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时不洗涤或洗涤1～4次，静置，滤掉上层液体，将沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将沉降物或复方药物离子交换树脂微粒、重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂及处方量的去离子水，搅拌至均匀液体，按规格灌装，得复方混悬液。

本发明的方法得到复方药物离子交换树脂微粒，按重量比0.001％～1.0％称取缓释材料，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.1％～20％，沉降物或干燥处理后的复方药物离子交换树脂微粒，在30℃～80°度条件下，以100～800转/分钟的转速搅拌1～6个小时，不洗涤或洗涤1～4次，静置、沉降、过滤，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒，将复方缓释药物离子交换树脂沉降物或干燥处理后微粒、重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，以及去离子水，搅拌至均匀液体，按规格灌装，得复方缓释混悬液。

本发明与现有技术相比，采用离子交换树脂为载体，复方活性药物按比例共同吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方药物活性成份的比例不再改变，制成的各种剂型，产品稳定性能高，避免了传统复方制剂同批次或批次之间复方活性药物比例偏差和溶出释放度不一致，还可以应用于复方液体制剂，避免药物不良口感提高患者耐受性，尤其是可以应用于复方缓释制剂的制备，大大减少常规复方缓释制剂出现的活性成份比例不一致、溶出时间不一致，工艺简单，成本低，容易实现产业化，更能应用于难度和风险更大的复方液体缓释制剂。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。本发明的复方制剂以离子交换树脂为载体，复方活性药物按比例共同吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方活性药物树脂微粒与制剂辅料做成复方制剂。复方活性药物树脂微粒大小为850～25μm，优选为250～25μm之间，更优选为150～25μm。复方活性药物树脂微粒与其他制剂辅料做成各种复方剂型。本发明的复方剂型为复方普通剂型和复方缓释剂型，复方普通剂型包括：复方片剂、复方胶囊剂、复方颗粒剂、复方干混悬剂、复方混悬剂；复方缓释剂型包括复方缓释片剂、复方缓释胶囊剂、复方缓释颗粒剂、复方缓释干混悬剂及复方缓释液体制剂。

1、本发明的复方片剂、复方胶囊剂、复方颗粒剂，包含的重量比组分为：活性药物0.1～20.0％、离子交换树脂2～50.0％、崩解剂1～20％、调味剂0～10％，常规剂量着色剂和芳香剂，其余为赋型剂。活性药物按处方比例共同吸附在离子交换树脂上形成微粒。

2、本发明的复方干混悬剂，包含的重量比组分为：活性药物0.1～20.0％、离子交换树脂2～50.0％、助悬剂1～10.0％、酸度调节剂1～10％，常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其他为填充剂。活性药物按处方比例共同吸附在离子交换树脂上形成微粒。

3、本发明的复方混悬剂，包含的重量比组分为：活性药物0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、助悬剂0.5％～30.0％、酸度调节剂0.1％～5％、金属离子络合剂0.01％～5％，常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为纯化水活性药物按处方比例共同吸附在离子交换树脂上形成微粒，含药树脂微粒均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中，呈混悬液状。

4、本发明的复方缓释片剂、复方缓释胶囊剂、复方缓释颗粒剂，包含的重量比组分为：活性药物0.1～20.0％、离子交换树脂2～50.0％、缓释材料0.02～5％、崩解剂1～20％、调味剂0～10％，常规剂量着色剂和芳香剂，其余为赋型剂。活性药物按处方比例共同吸附在离子交换树脂上形成微粒，外包覆有缓释材料。

5、本发明的复方缓释干混悬剂，包含的重量比组分为：活性药物0.～20.0％、离子交换树脂2～50.0％、缓释材料0.02～5％、助悬剂1～10.0％、酸度调节剂1～10％，常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其他为填充剂。活性药物按处方比例共同吸附在离子交换树脂上形成微粒。

6、本发明的复方缓释液体制剂，包含的重量比为：活性药物0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、助悬剂0.5％～30.0％、缓释材料0.001％～1.0％、酸度调节剂0.1％～5％、金属离子络合剂0.01％～5％，常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为纯化水。活性药物按处方比例共同吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有缓释材料，含药树脂包衣微粒均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中，呈混悬液状。

本发明的活性药物为临床上常用复方药物，缓释制剂优选半衰期短，有必要与其他药物组方的烟酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、萘普生钠、双氯芬酸钠、泮拖拉唑钠、茶碱、氢溴酸右美沙芬、盐酸西替利嗪、盐酸伪麻黄碱、加兰他敏、长春胺、硫酸伪麻黄碱、依托度酸、吲达帕胺、磷酸可待因、盐酸***缓释、盐酸***缓释、盐酸安非他酮、盐酸二甲双胍、盐酸安非他酮、酒石酸美托洛尔、硫酸伪麻磺碱、盐酸坦洛新、盐酸文拉法辛、***马多、盐酸伐昔洛韦、盐酸丁咯地尔、盐酸维拉帕米、盐酸安非他酮、硫酸沙丁胺醇、盐酸地尔硫、盐酸伪麻黄碱、盐酸氨溴索、磷酸苯丙哌林、己酮可可碱、盐酸安非他酮、盐酸丁咯地尔、盐酸奈福泮、盐酸奥昔布宁、硫酸庆大霉素、磷酸可待因、盐酸阿夫唑嗪、琥珀酸美托洛尔、盐酸巴尼、甲磺酸二氢麦角碱、及其合适组方药物。

优选的药物组合为氯雷他定—硫酸伪麻黄碱、布洛芬—盐酸伪麻黄碱、单硝酸异山梨酯—阿司匹林、盐酸伪麻黄碱—马来酸氯苯那敏、硫酸伪麻黄碱—马来酸氯苯那敏、磷酸可待因—马来酸氯苯那敏、磷酸可待因—苯妥沙敏、氢可酮—马来酸氯苯那敏、烟酸—辛伐他汀、盐酸苯丙醇胺—马来酸氯苯那敏、盐酸西替利嗪—盐酸伪麻黄碱缓释、盐酸非索菲那定—盐酸伪麻黄碱缓释、盐酸二甲双胍—格列本脲、磷酸可待因—盐酸伪麻黄碱—马来酸氯苯那敏、磷酸可待因—硫酸伪麻黄碱—马来酸氯苯那敏、酸基或碱基不同的同类药物与其组合。

离子交换树脂采用苯乙烯强酸性离子交换树脂、苯乙烯弱酸性离子交换树脂、苯乙烯强碱性离子交换树脂、苯乙烯弱碱性离子交换树脂、丙烯酸强酸性离子交换树脂、丙烯酸弱酸性离子交换树脂、甲基丙烯酸强酸性离子交换树脂、甲基丙烯酸弱酸性离子交换树脂中的一种以上。苯乙烯强酸性阳离子交换树脂具有磺酸基或磷酸基官能团，苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸基或酚酸基官能团，苯乙烯强碱性离子交换树脂具有季氨基官能团，苯乙烯弱碱性阴离子交换具有伯胺基—NH2、仲胺基—NHR或叔胺基—NR官能团，丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸基或酚酸基官能团，丙烯酸或甲基丙烯酸弱碱性阴离子交换树脂具有胺基官能团。苯乙烯强酸性阳离子交换树脂优选50wx2、50wx4、50wx8(陶氏化学有限公司)，

IRP 120、IRP 69(罗门哈斯投资有限公司)，苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂优选DOWEX MAC-3(陶氏化学有限公司)，

IRP 64、IRP 88(罗门哈斯投资有限公司))，苯乙烯强碱性离子交换树脂优选的

IRA 458、

IRA 400(罗门哈斯投资有限公司))，DOWEX 22、MARATHON 550A(OH)(陶氏化学有限公司)，苯乙烯弱碱性阴离子交换优选的AMBERLITETM ITA67(罗门哈斯投资有限公司))，DOWEX MONOSPHERE 66(陶氏化学有限公司)崩解剂采用：干淀粉羧、甲基淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙基甲基纤维素L-HPC、交联聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙二醇PEG、泡腾崩解剂(由碳酸氢钠与枸橼酸组合)中两种及以上。

助悬剂采用：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、丙二醇、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖、卡伯姆、黄原胶、西黄蓍胶、聚维酮、聚丙烯酸交联聚合物、微晶纤维素一种以上。

酸度调节剂采用：磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中一种以上。

金属离子络合剂：枸橼酸、枸橼酸钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙中一种以上。

缓释材料采用能够与离子交换树脂相匹配的具有缓释功能的高分子材料，具体为所述缓释材料为符合中国药典(2005年版)标准的聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II或德国Degussa公司生产的

E100、

EPO、

L100-55、

L30D-55、

L100、

S100、

RL100、

RL PO、

RL30D、

RS100、

RSPO、

RS30D、

NE30D、

FS30D中一种以上，优选具有羧基官能团或胺基官能团的高分子缓释材料。

本发明的复方制剂的制备方法，包括：

1、复方片剂、复方胶囊剂、复方颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)，加入离子交换树脂2～50.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，然后静置，滤掉上层液体，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥(重庆四达实验仪器有限公司CS101-2E型电热鼓风干燥箱)或减压干燥(日本EYELA，VOS-451SD型真空干燥箱)，后过80～200目筛整粒，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将复方药物离子交换树脂微粒、重量比1～20％的崩解剂、1～10％的调味剂、常规剂量的着色剂和芳香剂，其余的赋型剂，放入三维多项混合机(江阴瑰宝橡塑机械有限公司的SDH-50型多项运动混合机)，混合10～40分钟得混合物料；三、将混合物料按常用片剂生产工艺(干法制粒或湿法制粒压片或直接压片)压成片剂(北京国药龙立有限公司ZP-10A旋转压片机)，按规格罩泡包装(锦州春光包装机械有限公司DPT130A铝塑包装机)即得复方片剂；或按常用胶囊剂生产工艺(制粒填充或直接填充)填充合适胶囊剂型(浙江富昌机械有限公司NJP-400B胶囊充填机)，按规格罩泡包装(锦州春光包装机械有限公司DPT130A铝塑包装机)即得复方胶囊剂；或按常用颗粒剂生产工艺制粒(北京航空工艺研究所SHK-20TS湿法制粒机)，按规格颗粒分装机(日本三光机械株式会社SAMP7-D自动充填包装机)分装即得复方颗粒剂。

2、复方干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，然后静置，滤掉上层液体，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将复方药物离子交换树脂微粒、重量比1～10.0％的助悬剂、1～10.0％的酸度调节剂，常规剂量的矫味剂、着色剂和芳香剂，以及填充剂，三维多项混合转速100～800转/分，时间10～40分钟(江阴瑰宝橡塑机械有限公司的SDH-50型多项运动混合机)，得混合物料；三、将混合物料按常用干混悬剂生产工艺，制粒或直接按规格分装(日本三光机械株式会社SAMP7-D自动充填包装机)，得复方干混悬剂。

3、复方混悬剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.01～1.0％，加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂0.1～10.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，滤掉上层液体，沉降物备用或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将沉降物或干燥处理后复方药物离子交换树脂微粒、重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂及处方量的去离子水，搅拌至均匀液体(日本EYELA，MAZELA Z型液体搅拌机)，灌装机按规格灌装(济南迅捷机械设备有限公司KLG-125颗粒灌装机)，得复方混悬液。

4、复方缓释片剂、复方缓释胶囊剂、复方缓释颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时，然后静置，不洗涤或洗涤1～4次，滤掉上层液体，沉降物备用或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将重量比0.02％～5.0％的缓释材料，用异丙醇或乙醇溶解至浓度为0.1％～20％(缓释材料/异丙醇或乙醇溶液)，加入沉降物或干燥处理后复方药物离子交换树脂微粒，在30～80℃度条件下，以100～800转/分钟搅拌(MAZELA Z型液体搅拌机日本EYELA)，时间1～6个小时，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒；三、将复方缓释药物离子交换树脂微粒、重量比1～20％的崩解剂、1～10％的调味剂、常规剂量的着色剂和芳香剂，以及赋型剂，三维多项混合10～40分钟(江阴瑰宝橡塑机械有限公司的SDH-50型多项运动混合机)得混合物料；四、将混合物料按常用片剂生产工艺(干法制粒或湿法制粒压片或直接压片)压成片剂，按规格罩泡包装即得复方缓释片剂；或按常用胶囊剂生产工艺(制粒填充或直接填充)填充合适胶囊剂型，按规格罩泡包装即得复方缓释胶囊剂；或按常用颗粒剂生产工艺，制粒，按规格颗粒分装机分装即得复方缓释颗粒剂。

5、复方缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时，然后静置，不洗涤或洗涤1～4次，滤掉上层液体，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方药物离子交换树脂微粒；二、按重量比称取缓释材料0.02％～5.0％，用异丙醇或乙醇溶解至浓度为0.1％～20％(缓释材料/异丙醇或乙醇溶液)，加入沉降物或复方药物离子交换树脂微粒，在30℃～80°度条件下，以100～800转/分钟转速搅拌(日本EYELA，MAZELAZ型液体搅拌机)，时间1～6个小时，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒；三、将复方药物缓释离子交换树脂微粒、重量比1～10.0％的助悬剂、1～10.0％的酸度调节剂，常规剂量的矫味剂、着色剂和芳香剂，以及填充剂，三维多项混合10～40分钟(江阴瑰宝橡塑机械有限公司的SDH-50型多项运动混合机)得混合物料；四、将混合物料按常用干混悬剂生产工艺，制粒或直接按规格分装(SAMP7-D自动充填包装机，日本三光机械株式会社)，得复方缓释干混悬剂。

6、复方缓释液体制剂，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.01～1.0％、加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂0.1～10.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时，不洗或洗涤1～4次，滤掉上层液体，沉降物备用或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方药物离子交换树脂微粒；二、按重量比0.001％～1.0％称取缓释材料，用异丙醇或乙醇溶解至浓度为0.1％～20％(缓释材料/异丙醇或乙醇溶液)，加入步骤一的沉降物或复方药物离子交换树脂微粒，在30℃～80°度条件下，以100～800转/分钟的转速搅拌1～6个小时，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒；三、将步骤二的沉降物或复方缓释药物离子交换树脂微粒、重量比0.5～20.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，以及去离子水，搅拌至均匀液体，灌装机按规格灌装得复方缓释混悬剂。

本发明的方法制备的复方剂型，检测项目见表1，含量、释放度、溶出度、粒度及混悬性检验方法如下：

含量及比例测定方法：按单次服用剂量，取供试品6个单位，分别投入1000ml容量瓶，含甲醇的KCl溶液(体积比甲醇/0.7M KCl溶液＝1：1)，搅拌12小时，同样溶液定容，取溶液10ml，用0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；精密称取制剂单剂量活性药物对照品，同样的甲醇氯化钾溶液溶解定容，取溶液10ml，用0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算本发明中复方活性药物含量和复方活性药物的比例；含量不低于标识量90％～110％，活性药物比例不低于标识量比例的95％～105％。

溶出度测定法：按《中国药典2005版》附录XC溶出度测定法第二法，以37℃ 0.15M KCl溶液为释放介质，转速为每分钟75转，在每15分钟和45分钟分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的释放介质，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算本发明中活性药物在不同时间的释放量，15分钟溶出量不低于标识量的60％，45分钟不低于溶出量75％。

释放度测定方法：按《中国药典2005版》附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第二法装置，分别以37℃不同离子浓度KCl溶液为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在1小时、4小时和10小时时，分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的释放介质，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算本发明中活性药物在不同时间的释放量，1小时释放量为标识量15％～45％，4小时释放量为标识量的40％～75％，10小时释放量不低于识量70％。

粒度检测方法：按《中国药典2005版》附录IN颗粒剂【粒度】项不能通过一号筛(2000μm)和能通过五号筛(180μm)的总和不得超过供试量的15％。沉降体积比：按《中国药典2005版》附录IO口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂项【沉降体积比】检测法，沉降体积比应不低于0.90。

实施例1复方苯丙醇胺颗粒剂1000袋(规格盐酸苯丙醇胺25mg，马来酸氯苯那敏1mg/袋)，配方：

盐酸苯丙醇胺 25g

马来酸氯苯那敏 1g

Amberlite IRP 120 20g

聚乙烯吡咯烷酮 10g

柠檬酸 10g

柠檬酸钠 8g

蔗糖至1000g

工艺参数见表2，检测结果见表3。

实施例2复方氢溴酸右美沙酚片，1000片(规格氢溴酸右美沙酚20mg，马来酸氯苯那敏4mg/片)，配方：

氢溴酸右美沙酚 20g

苯托沙敏 4g

IRP 69 40g

羟丙基甲基纤维素 6g

羧甲基淀粉钠 10g

柠檬酸 10g

乳糖至100g

工艺参数见表2，检测结果见表3。

实施例3复方磷酸可待因胶囊剂，1000粒(规格复方磷酸可待因30mg，苯托沙敏10mg/粒)，配方：

磷酸可待因 30g

苯托沙敏 10

DOW 50wx8 100g

聚乙烯吡咯烷酮 40g

硬脂酸镁 2g

微分硅胶 2g

乳糖至200g

工艺参数见表2，检测结果见表3。

实施例4复方苯丙醇胺缓释颗粒剂1000袋(规格盐酸苯丙醇胺75mg，马来酸氯苯那敏3mg/袋)，配方：

盐酸苯丙醇胺 75g

马来酸氯苯那敏 3g

IRP 120 60g

聚甲丙烯酸铵酯II 0.6g

聚乙烯吡咯烷酮 30g

柠檬酸 30g

柠檬酸钠 24g

蔗糖至 3000g

工艺参数见表2，检测结果见表3。

实施例5复方氢溴酸右美沙酚缓释分散片，1000片(规格氢溴酸右美沙酚60mg，马来酸氯苯那敏8mg/片)，配方：

氢溴酸右美沙酚 60g

苯托沙敏 6g

IRP 69 100g

羟丙基甲基纤维素 14g

聚甲丙烯酸铵酯II 6g

羧甲基淀粉钠 60g

柠檬酸 30g

乳糖至300g

工艺参数见表2，检测结果见表3。

实施例6复方磷酸可待因缓释胶囊剂，1000粒(规格复方磷酸可待因90mg，苯托沙敏30mg/粒)，配方：

磷酸可待因 90g

苯托沙敏 30g

DOW 50wx8 300g

聚甲丙烯酸铵酯II 30g

聚乙烯吡咯烷酮 120g

硬脂酸镁 6g

微分硅胶 6g

乳糖至 600g

工艺参数见表2，检测结果见表3。

实施例7复方伪麻黄碱干混悬剂1000袋(规格盐酸伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏1mg/袋)，配方：

盐酸伪麻黄碱 30g

马来酸氯苯那敏 1g

IRP 64 20g

微晶纤维素 100g

羟丙基甲基纤维素 4g

羧甲基纤维素钠 3g

黄原胶 3g

柠檬酸 10g

柠檬酸钠 8g

蔗糖至1000g

工艺参数见表4，检测结果见表5。

实施例8复方伪麻黄碱干混悬剂1000袋(规格盐酸伪麻黄碱20mg，马来酸氯苯那敏1mg/袋)，配方：

盐酸伪麻黄碱 20g

马来酸氯苯那敏 1g

Amberlite

IRP88 25g

微晶纤维素 20g

羟丙基甲基纤维素 4g

羧甲基纤维素钠 3g

黄原胶 3g

柠檬酸 10g

柠檬酸钠 6g

蔗糖至100g

工艺参数见表4，检测结果见表5。

实施例9复方伪麻黄碱干混悬剂1000袋(规格盐酸伪麻黄碱15mg，马来酸氯苯那敏1mg/袋)，配方：

盐酸伪麻黄碱 15g

马来酸氯苯那敏 1g

DOWEX MAC-3 100g

微晶纤维素 40g

羟丙基甲基纤维素 4g

羧甲基纤维素钠 3g

黄原胶 3g

柠檬酸 10g

柠檬酸钠 9g

蔗糖至200g

工艺参数见表4，检测结果见表5。

实施例10复方伪麻黄碱缓释干混悬剂1000袋(规格盐酸伪麻黄碱90mg，马来酸氯苯那敏4mg/袋)，配方：

盐酸伪麻黄碱 90g

马来酸氯苯那敏 4g

IRP 64 60g

RL PO 0.6g

微晶纤维素 300g

羟丙基甲基纤维素 12g

羧甲基纤维素钠 9g

黄原胶 9g

柠檬酸 300g

柠檬酸钠 24g

蔗糖至3000g

工艺参数见表4，检测结果见表5。

实施例11复方伪麻黄碱缓释干混悬剂1000袋(规格盐酸伪麻黄碱60mg，马来酸氯苯那敏3mg/袋)，配方：

盐酸伪麻黄碱 60g

马来酸氯苯那敏 3g

IRP 88 75g

RL PO 3g

微晶纤维素 60g

羟丙基甲基纤维素 12g

羧甲基纤维素钠 9g

黄原胶 9g

柠檬酸 30g

柠檬酸钠 18g

蔗糖至300g

工艺参数见表4，检测结果见表5。

实施例12复方伪麻黄碱缓释干混悬剂1000袋(规格盐酸伪麻黄碱45mg，马来酸氯苯那敏3mg/袋)，配方：

盐酸伪麻黄碱 45g

马来酸氯苯那敏 3g

DOWEX MAC-3 300g

RL PO 30g

微晶纤维素 100g

羟丙基甲基纤维素 12g

羧甲基纤维素钠 9g

黄原胶 9g

柠檬酸 30g

柠檬酸钠 27g

蔗糖至600g

工艺参数见表4，检测结果见表5。

实施例13复方可待因混悬液100瓶(规格每10ml含磷酸可待因10mg，马来酸氯苯那敏1mg)，配方：

磷酸可待因 1g

马来酸氯苯那敏 0.1g

IRP 120 1g

蔗糖 100g

黄原胶 4g

微晶纤维素 1g

乙二胺四乙酸二钠 0.1g

柠檬酸 0.6

柠檬酸钠 0.4

尼伯金乙酯 2g

苯甲酸钠 2g

色素 0.02g

香精 0.07g

纯化水至1000ml

工艺参数见表6，检测结果见表7。

实施例14，复方可待因混悬液100瓶(规格每5ml含磷酸可待因50mg，马来酸氯苯那敏1mg)，配方：

磷酸可待因 10g

马来酸氯苯那敏 0.2g

IRP 69 100g

蔗糖 250g

黄原胶 5g

微晶纤维素 40g

羧甲基纤维素钠 5g

乙二胺四乙酸二钠 5g

柠檬酸 3g

柠檬酸钠 2g

尼伯金乙酯 2g

苯甲酸钠 2g

色素 0.02g

香精 0.07g

纯化水至1000ml

工艺参数见表6，检测结果见表7。

实施例15复方可待因混悬液100瓶(规格每10ml含磷酸可待因20mg，马来酸氯苯那敏2mg)，配方：

磷酸可待因 2g

马来酸氯苯那敏 0.2g

50wx8 10g

蔗糖 200g

黄原胶 4g

微晶纤维素 20g

乙二胺四乙酸二钠 1g

柠檬酸 6g

柠檬酸钠 4g

尼伯金乙酯 2.7g

苯甲酸钠 2.0g

色素 0.02g

香精 0.07g

纯化水至1000ml

工艺参数见表6，检测结果见表7。

实施例16复方可待因缓释混悬液100瓶(规格每10ml含磷酸可待因5mg，马来酸氯苯那敏1mg)，配方：

磷酸可待因 0.5g

马来酸氯苯那敏 0.1g

IRP 120 1g

RS PO 0.01g

蔗糖 100g

黄原胶 4g

微晶纤维素 1g

乙二胺四乙酸二钠 0.1g

柠檬酸 0.6

柠檬酸钠 0.4g

尼伯金乙酯 2.7g

苯甲酸钠 2g

色素 0.02g

香精 0.07g

纯化水至1000ml

工艺参数见表6，检测结果见表7。

实施例17，复方可待因缓释混悬液100瓶(规格每5ml含磷酸可待因50mg，马来酸氯苯那敏8mg)，配方：

磷酸可待因 10g

马来酸氯苯那敏 0.8g

IRP 69 100g

L100 10g

蔗糖 250g

黄原胶 5g

微晶纤维素 40g

羧甲基纤维素钠 5g

乙二胺四乙酸二钠 5g

柠檬酸 3g

柠檬酸钠 2g

尼伯金乙酯 2g

苯甲酸钠 2g

色素 0.02g

香精 0.07g

纯化水至1000ml

工艺参数见表6，检测结果见表7。

实施例18复方可待因缓释混悬液100瓶(规格每10ml含磷酸可待因20mg，马来酸氯苯那敏4mg)，配方：

磷酸可待因 2g

马来酸氯苯那敏 0.4g

50wx8 10g

S100 0.5g

蔗糖 200g

黄原胶 4g

微晶纤维素 20g

乙二胺四乙酸二钠 1g

柠檬酸 6g

柠檬酸钠 4g

尼伯金乙酯 2g

苯甲酸钠 2g

色素 0.02g

香精 0.07g

纯化水至1000ml

工艺参数见表6，检测结果见表7。

表1 检测项目

剂型	含量及比例	释放度	溶出度	粒度	混悬性
剂型	含量及比例	释放度	溶出度	粒度	混悬性	复方片剂	+	—	+	—	—
复方胶囊剂	+	—	+	—	—	复方片剂	+	—	+	—	—
复方胶囊剂	+	—	+	—	—	复方颗粒剂	+	—	+	+	—
复方干混悬剂	+	—	+	—	+	复方颗粒剂	+	—	+	+	—
复方干混悬剂	+	—	+	—	+	复方缓释片剂	+	+	—	—	—
复方缓释胶囊剂	+	+	—	—	—	复方缓释片剂	+	+	—	—	—
复方缓释胶囊剂	+	+	—	—	—	复方缓释颗粒剂	+	+	—	+	—
复方缓释干混悬剂	+	+	—		+	复方缓释颗粒剂	+	+	—	+	—
复方缓释干混悬剂	+	+	—		+	复方缓释混悬剂	+	+	—	—	+

(+是检测项，一不必检测项)

表2 实施例1-6工艺参数

表3 实施例1-6检测结果

表4 实施例7-12工艺参数

表5 实施例7-12检测结果

表6 实施例13-18工艺参数

表7 实施例13-18检测结果

Claims

1.一种复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含的重量比组分为：复方活性药物0.01～20.0％、离子交换树脂2～50.0％；离子交换树脂为载体，复方活性药物吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方活性药物树脂微粒大小为850～25μm。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含有重量比1～20％的崩解剂、大于0至10％的调味剂，常规剂量着色剂和芳香剂，其余为赋型剂。

3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含有重量比0.02～5％的缓释材料。

4.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含有重量比1～20.0％的助悬剂、1～10％的酸度调节剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为填充剂。

5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含有重量比0.02～5％的缓释材料。

6.一种复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含的重量比组分为：复方活性药物0.01～1.0％、离子交换树脂0.1～10.0％；离子交换树脂为载体，复方活性药物吸附在离子交换树脂上形成复方活性药物树脂微粒，复方活性药物树脂微粒大小为250～25μm。

7.根据权利要求6所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含有重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量防腐剂、矫味剂、着色剂，其余为水。

8.根据权利要求7所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含有重量比0.001～1％的缓释材料。

9.一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，以转速100～800转/分搅拌，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，静置，滤掉上层液体，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将复方药物离子交换树脂微粒、重量比1～20％的崩解剂、大于0至10％的调味剂、常规剂量的着色剂和芳香剂，其余的赋型剂，混合10～40分钟得混合物料；三、将混合物料压成片剂，或填充为胶囊剂型，或制成颗粒剂。

10.根据权利要求9所述的复方制剂的制备方法，其特征在于：所述得到复方药物离子交换树脂微粒后将重量比0.02％～5.0％的缓释材料，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.1％～20％，加入沉降物或干燥处理后复方药物离子交换树脂微粒，在30～80℃条件下，以100～800转/分钟搅拌，时间1～6个小时，不洗涤或洗涤1～4次，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒，再与重量比1～20％的崩解剂、大于0至10％的调味剂、常规剂量的着色剂和芳香剂，其余的赋型剂混合。

11.一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.1～20.0％，加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂2～50.0％，以100～800转/分搅拌，时间1～6小时，不洗涤或洗涤1～4次，然后静置，滤掉上层液体，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将复方药物离子交换树脂微粒、重量比1～10.0％的助悬剂、1～10.0％的酸度调节剂，常规剂量的矫味剂、着色剂和芳香剂，以及填充剂，混合，得混合物料；三、将混合物料按规格直接分装或进一步制粒分装，得复方干混悬剂。

12.根据权利要求11所述的复方制剂的制备方法，其特征在于：所述得到复方药物离子交换树脂微粒后、按重量比称取缓释材料0.02％～5.0％，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.1％～20％，加入沉降物或复方药物离子交换树脂微粒，在30℃～80°度条件下，以100～800转/分钟转速搅拌，时间1～6个小时，不洗涤或洗涤1～4次，沉降、过滤，将沉降物取出，置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒，将复方药物缓释离子交换树脂微粒、重量比1～10.0％的助悬剂、1～10.0％的酸度调节剂，常规剂量的矫味剂、着色剂和芳香剂，以及填充剂混合。

13.一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比称取复方活性药物0.01～1.0％，加入纯化水搅拌使其溶解后，加入离子交换树脂0.1～10.0％，搅拌转速100～800转/分，时间1～6小时不洗涤或洗涤1～4次，静置，滤掉上层液体，将沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，得到复方药物离子交换树脂微粒；二、将沉降物或复方药物离子交换树脂微粒、重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂及处方量的去离子水，搅拌至均匀液体，按规格灌装，得复方混悬液。

14.根据权利要求13所述的复方制剂的制备方法，其特征在于：所述得到复方药物离子交换树脂微粒，按重量比0.001％～1.0％称取缓释材料，用异丙醇或乙醇溶解至缓释材料/异丙醇或乙醇溶液浓度为0.1％～20％，沉降物或干燥处理后的复方药物离子交换树脂微粒，在30℃～80°度条件下，以100～800转/分钟的转速搅拌1～6个小时，不洗涤或洗涤1～4次，静置、沉降、过滤，沉降物备用，或取出置于30～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥后过80～200目筛整粒得到复方缓释药物离子交换树脂微粒，将复方缓释药物离子交换树脂沉降物或干燥处理后微粒、重量比0.5～30.0％的助悬剂、0.1～5％的酸度调节剂、0.01～5％的金属离子络合剂、常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂，以及去离子水，搅拌至均匀液体，按规格灌装，得复方缓释混悬液。