CN101416974A

CN101416974A - 一种多西环素长效注射剂的制备方法

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Publication number: CN101416974A
Application number: CNA200710189806XA
Authority: CN
Inventors: 刘兴金; 张许科; 张晓会; 李兴国; 罗光东; 许巧丽; 赵玉静
Original assignee: LUOYANG PULAIKE BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: LUOYANG PULAIKE BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2007-10-22
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2009-04-29

Abstract

一种多西环素长效注射剂，它的配方如下：多西环素5－20g、丙二醇10－60g、MgCl₂2－4g、Na₂S₂O₅ 0.2－0.5g、注射用水；其制备方法为：1.先将多西环素加到丙二醇中，得溶液(1)；2.另取盐酸多西环素、MgCl₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；3.将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，用乙二胺调pH值7.5－8.5；4.最后添加注射用水至100ml，过滤，灌封，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。该药剂具有用药量少，半衰期长和不良反应少等优点。

Description

一种多西环素长效注射剂的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种兽药的制备方法，特别是涉及一种多西环素长效注射剂的制备方法。

背景技术：

多西环素为广谱抗菌药，对大多数革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌均有较强的抗菌作用，对支原体(如猪肺炎支原体)、衣原体、立克次氏体、螺旋体、原虫等也很敏感。多西环素是土霉素的脱氧物，为一强效四环素类抗生素，其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节，抑制细菌的复制，达到抗菌效果。盐酸多西环素制剂用于治疗猪喘气病由来已久，临床反映效果良好。并且已有文献报道，注射用盐酸多西环素治疗呼吸***和泌尿***的急、慢性细菌、支原体感染疗效确切，不良反应少，安全性较好，对敏感细菌感染疗效确切，部分指标(革兰阳性菌感染痊愈率、支原体清除率)优于阿奇霉素，说明多西环素注射液在治疗呼吸道、泌尿道细菌及支原体感染有较好的应用前景。与四环素相比，它具有抗菌作用较强、耐药株少、半衰期长和不良反应少的优点。但是普通的多西环素注射液的药效持续时间短，给药频繁，给用户使用带来麻烦。而且因为多西环素性质不稳定，普通的多西环素注射液容易降解，发生变色等现象。本发明推出一种长效多西环素注射液，它的半衰期将达到48小时，从而解决在实际应用中的频繁给药的问题。而且通过特有的制剂技术，使制成的注射液性质稳定，不易发生降解等变化。

发明内容：

为了克服上述缺陷，本发明提供一种多西环素长效注射剂的制备方法，它的半衰期将达到48小时。主要解决现有普通多西环素注射液的半衰期短的技术问题。并且制成的注射液比现有的多西环素注射液性质稳定，不易发生降解等变化。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

所述多西环素注射液的制备方法，其多西环素注射液配方如下：

多西环素 5-20g

丙二醇 10-60g

MgCL₂ 2-4g

Na₂S₂O₅ 0.2-0.5g

注射用水加至100ml

所述多西环素注射液的制备方法，其制备方法为：

1、先将多西环素加到丙二醇中，得溶液(1)；

2、另取盐酸多西环素、MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

3、将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，用乙二胺调PH值7.5—8.5；

4、最后添加注射用水至100ml，过滤，灌封，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。

所述多西环素长效注射剂的制备方法，其长效注射剂中使用的丙二醇还可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲缩醛、PEG-400、a-吡咯烷酮等或者其中两者混合所替代。

所述多西环素长效注射剂的制备方法，其长效注射剂中使用的多西环素可以用等量的盐酸多西环素来替代；或者两者同时使用。

本发明采用适当的单一溶媒或混合溶媒做溶剂。溶媒可以采用丙二醇、乙醇、甘油、PEG-400、甘油甲缩醛、a-吡咯烷酮等。丙二醇可作肌内注射溶剂，毒性小，无刺激性，能溶解许多有机药物，一定比例的丙二醇与水的混合溶剂，能延缓药物的水解，增加稳定性。而且当丙二醇用量适当时，使其药物有延效的作用。PEG-400可作注射溶剂，能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机药物，本品对一些以水解的药物有一定的稳定作用，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比混合，而且对四环素类有延效作用。还需加入抗水解药(氯化镁、氧化镁等)抗氧剂(水相抗氧剂亚硫酸盐类、抗坏血酸、Na₂S₂O₅、甲醛和次硫酸氢钠等)。使用了潜溶的原理来增加药物的溶解度。同时此发明中的溶媒或混合溶媒可以使多西环素注射液性质不稳定的缺点得以克服，稳定性实验考查可以在常温下保存24个月以上。

对长效多西环素注射液药动学实验研究

1.试验动物：.健康仔猪6头，公母各半，临床观察2周，表现健康，体重18-25kg。6头猪随机分为两组试验期间按常规饲养，自由饮水和采食(饲料中不含抗菌药物)。

2.试验材料：普通多西环素注射液长效多西环素注射液

3.给药与血样采集：给药剂量均为10mg/kg，从前腔静脉采血。在给药前采空白血10mL。2种注射液颈部肌肉注射后分别于12、24、48、72h采血5mL，置于肝素化离心管中，4℃、4000r/min离心10min后分离血浆，-20℃保存待测。

4.血浆中多西环素浓度测定：C₁₈固相萃取小柱，先用2mL甲醇淋洗，再用2mL水淋洗，以活化柱子。取血样1mL加到小柱上，先用5％甲醇溶液3mL淋洗，最后用乙腈一水溶液(50：50，含0.15％三氟乙酸)3mL将多西环素洗脱下来，洗脱液流速为20滴/min，收集洗脱液，用冷冻干燥仪将洗脱液挥干后，用流动相定容至1mL，12000r/min离心10min，取上清液20uL注入高效液相色谱仪分析。色谱条件：色谱柱为Kromasil C₁₈(250mm×4.6mm，5um)，柱温30℃，流动相为0.01mol/L草酸溶液一乙腈一甲醇(55：25：20)，流速为0.8mL/min，检测波长为350nm，进样量20uL。

5.数据处理与分析：根据外标标准曲线法计算血药浓度

6 结果与分析.

6.1 血浆中多西环素浓度：经测定，多西环素血浆标准曲线在0.1～5.0ug/mL浓度范围内线性关系良好(r＝0.9996)，血药浓度分别为0.1、1、5ug/mL时，相对回收率依次为104.0％、93.9％、100.8％，

6.2 色谱行为：多西环素与血浆中内源性物质达到基线分离效果，峰形尖锐，保留时间6.5-6.6min

6.4 血浆中多西环素的检测方法

色谱法检测血浆中多西环素的浓度，方法简便、灵敏、准确，各项指标均符合生物样品测定要求，可用于多西环素在动物体内的药代动力学研究。

7.结论：根据上述2种注射液的药动学参数，可以使用普通多西环素注射液，每天需给药2次，而使用长效多西环素注射液时，每天只需给药1次，给药剂量均为10mg/kg，连续给药3-5d。长效多西环素注射液由于既能使有效血药浓度维持时间延长，又可以减少给药次数，节约人力和时间，减轻频繁注射给病畜带来的应激反应，因此在兽医临床将会有更为广阔的应用前景。

表1.猪肌注不同多西环素注射液的药代动力学参数(n＝6)

本发明具有如下有益效果：

本发明具有用药量少，半衰期长和不良反应少，能使有效药浓度维持时间延长，又可以减少给药次数，节约人力和时间，减轻频繁注射给病畜带来的应激反应等优点，因此在兽医临床将会有更为广阔的应用前景。而且通过特有的制剂技术，使制成的注射液性质稳定，不易发生降解等变化。

具体实施方式：

本发明多西环素长效注射剂的制备方法，其注射剂配方如下：

多西环素 5-20g

丙二醇 10g--60g

MgCL₂ 2-4g

Na₂S₂O₅ 0.2-0.5g

注射用水加至100ml

实施例1、

取多西环素10g、丙二醇20g、PEG-400 30g、MgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅ 0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

①先将丙二醇和PEG-400混合，再取多西环素加到混合溶剂中，得溶液(1)；

②另取MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值7.5；

④最后添加注射用水至100ml，过滤，灌封，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。

实施例2、

取多西环素10g、盐酸多西环素10.8g、丙二醇40g、MgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

①先将多西环素加到丙二醇中，得溶液(1)；

②另取盐酸多西环素、MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值8.0；

实施例3、

取多西环素5g、盐酸多西环素5.4g、乙醇30g、PEG-400 30gMgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅ 0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

①先将乙醇和PEG-400混合，再取多西环素加到混合溶剂中，得溶液(1)；

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值8.0；

实施例4、

取盐酸多西环素10.8g、丙二醇30g、PEG-400 30g MgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

①先将丙二醇和PEG-400混合，再取盐酸多西环素加到混合溶剂中，得溶液(1)；

②另取MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值7.5；

实施例5、

取多西环素20g、丙二醇40g、PEG-400 20g、MgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅ 0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

②另取MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值7.5；

实施例6、

取多西环素10g、盐酸多西环素10.8g、丙二醇40g、PEG-400 20gMgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅ 0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值8.0；

实施例7、

取多西环素5g、丙二醇10g、MgCL₂ 2g、Na₂S₂O₅ 0.2g、注射用水加至100ml，其制备方法为：

①先将多西环素加到丙二醇中，得溶液(1)；

②另取MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

③将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，调PH值7.5；

实施例8、

取多西环素15g、丙二醇30g、MgCL₂ 3g、Na₂S₂O₅ 0.4g、注射用水加至100ml，其制备方法；除将实施例7步骤③调PH值为8.0以外其它方法同实施例7。

实施例9、

取多西环素20g、丙二醇60g、MgCL₂ 4g、Na₂S₂O₅ 0.5g、注射用水加至100ml，其制备方法：除将实施例7步骤③调PH值为8.5以外其它方法同实施例7。

在上述实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、中，制备多西环素长效注射剂中使用的丙二醇还可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲缩醛、PEG-400、a-吡咯烷酮替代，或者其中两者混合所替代；在制备西环素长效注射剂所使用的多西环素可以用等量的盐酸多西环素来替代；或者两者同时使用。

Claims

1、一种多西环素长效注射剂，它的配方如下：

多西环素 5-20g

丙二醇 10-60g

MgCL₂ 2-4g

Na₂S₂O₅ 0.2-0.5g

注射用水加至100ml。

2、一种多西环素长效注射剂的制备方法，其步骤为：

1>、先将多西环素加到丙二醇中，得溶液(1)；

2>、另取盐酸多西环素、MgCL₂、Na₂S₂O₅溶于注射用水得溶液(2)；

3>、将溶液(2)缓慢加入到溶液(1)中，随加随搅拌，用乙二胺调PH值7.5—8.5；

4>、最后添加注射用水至100ml，过滤，灌封，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。

3、根据权利要求1所述的一种多西环素长效注射剂，其特征是：所述的多西环素长效注射剂配方中使用的丙二醇还可以用等量的乙醇、甘油、甘油甲缩醛、PEG-400、a-吡咯烷酮替代，或者其中两者混合所替代。

4、根据权利要求1所述的一种多西环素长效注射剂，其特征是：所述的多西环素长效注射剂配方中使用的多西环素可以用等量的盐酸多西环素来替代；或者两者同时使用。