CN101412690A - 西洛多辛的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及西洛多辛的可药用酸的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。其制备方法包括：将西洛多辛与所述酸在溶剂中接触，并使所成盐析晶并精制即得西洛多辛的酸加成盐。西洛多辛的可药用酸的加成盐化合物与西洛多辛相比，具有良好的水溶性和稳定性，有利于药物制剂的制备和提高质量。

Description

西洛多辛的药用酸加成盐及其制备方法和药物应用

技术领域  本发明属于制药技术领域，涉及西洛多辛的可药用酸的加成盐化合物，及其制备方法和它们在药物中的应用。

背景技术  西洛多辛(Silodosin)是一种取代吲哚啉类化合物，化学名称为(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉，分子结构式如下：

分子式C25H32F3N304，分子量495.53。

美国专利US 5,387,603公开了西洛多辛和其在治疗与良性***增生有关的排尿困难的用途。国际公布WO 2004/022538(其在中国专利申请号03824796.8)公开了西洛多辛的结晶制备方法及用于治疗排尿困难的口服制剂组合物；中国专利申请号200380106248.6公开了西洛多辛的固体口服剂型药物，中国专利申请号200580037040.2公开了西洛多辛的制备方法。

西洛多辛是一种强效亚型选择性α_1A—AR拮抗剂，对尿道的选择性作用分别比哌唑嗪高12倍，比坦索罗辛高7.5倍。竞争性结合试验显示，西洛多辛对α_1A-AR亚型具有高的缔合能力(pKi＝10.4)，而对α_1B和α_1D-AR分别为8.1和8.6。另外，西洛多辛对人***的亲和力比对含α_1B受体亚型的主动脉样本的亲和力高200倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人***收缩(Ki＝9.45±0.025)，药效与坦索罗辛相当，而比哌唑嗪更强。西洛多辛与人体***的亲和力比其对人肠系膜动脉的亲和力高100倍。

西洛多辛作为一种强效的尿道选择性α_1A—AR拮抗剂，水溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中不易于溶出；另一方面，西洛多辛对光不是很稳定，其胶囊剂需加遮光剂；另外西洛多辛的饱和水溶液呈碱性，具有碱性配位体的性质，易于与酸性物质配位形成加成盐化合物。

发明内容在不改变西洛多辛的化合物药理性质的前提下，改善西洛多辛的水溶性和稳定性是十分重要和有意义的。

本发明提供西洛多辛的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下

其中n＝1或2，

A为4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、2，2-二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、粘酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、2-氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐(pectinate、)过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一酸盐。

在一个实施方案中，提供了一种其中西洛多辛和酸的基本为1:1或1:2的化学计量的西洛多辛的酸加成盐。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的实例有二元酸和三元酸。

本发明进一步提供了其中多元酸基本上被单一质子化的由多元酸形成的西洛多辛盐，优选盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、天门冬氨酸盐、焦谷氨酸盐、苹果酸盐，等等。

本发明的另一方面是一种制备结晶形式的本发明盐的方法，其包括的步骤有：

i)形成一种包含西洛多辛和可药用酸的溶液，

ii)诱导该盐结晶，和

iii)回收晶状西洛多辛盐。

本发明还提供了西洛多辛与上述酸加成盐的制备方法：在0℃至溶剂的回流温度条件下，将西洛多辛与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥即得西洛多辛的酸加成盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、***、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙睛、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲苯中的一种或几种溶剂的混合；视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，在投料量计算上，西洛多辛与所述酸以摩尔比为1：1或1：2的量配比，或者接近于摩尔比为1：1或1：2的量配比。

本发明的另一方面是用于治疗应用的本发明的盐。

本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和任选的可药用的稀释剂或载体的药物组合物。

本发明的另一方面是一种包含本发明的盐和治疗剂的用于在治疗中同时、独立或相继应用的联合制剂形式的产品，即组合产品。

本发明另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防排尿困难的药物，所述排尿困难由尿道组织堵塞有关的排尿困难、排尿控制神经***紊乱有关的排尿困难、尿道功能性堵塞有关的排尿困难以及由良性***增生、良性***肥大、尿道狭窄、尿道结石、***癌、神经性膀胱或下尿道疾病引起的排尿困难。

本发明的另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防高血压的药物。

本发明的另一方面是本发明的盐用于制备治疗或预防青光眼或高眼压的药物。

本发明的另一方面是一种治疗或预防患者的疾病或情况的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的盐。

在该方法的实施方案中，西洛多辛和酸的化学计量为1：1或1：2。盐的实例如上所述，例如所述酸可以是盐酸、硫酸、甲磺酸或二羧酸。所述二羧酸优选地是草酸或马来酸，即该盐优选地分别是草酸盐或马来酸盐。

与游离碱相比，本发明的盐或无定形形式、结晶形式、溶剂化物、水合物以及其多晶型形式有利地具有一种或多种改善的性质。

本发明还包括上述西洛多辛的酸加成盐的水合物或溶剂化物。

例如，本发明西洛多辛的酸加成盐的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物，等等；

又例如，本发明西洛多辛的酸加成盐的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物，所述溶剂化物包括每分子本发明西洛多辛的酸加成盐含有半分子、一分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子，等等。

应当说明，上述罗列的诸多本发明西洛多辛的酸加成盐的水合物或溶剂化物，只是本发明西洛多辛的衍生物在结晶或纯化过程中可能发生的情况，它们中的任何一种水合物或溶剂化物，仅仅是本发明西洛多辛衍生物物质的存在形式，其在药理或药学上并不是有显著优越性的，所含有的结晶水或结晶溶剂通常是可控制或去除的，例如通过加热灼伤或煅烧使结晶水或结晶溶剂脱除，因此，上述罗列的诸多西洛多辛衍生物的水合物或溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。

本发明的结晶性盐可能比游离碱更稳定并且品质更好，并且在储存和分配期间也是如此。

此外，本发明的结晶性和无定形盐在水中都具有高解离度并且因此具有大大改善的水溶性。这些性质是有利的，这是因为一方面，溶解过程更迅速，并且另一方面，该类溶液所需水的数量更少。在固体剂型的情况中，本发明的盐还可增加所述盐或盐的水合物的生物利用度。

当被制备为药学活性物质时和当制备、储存和应用盖仑制剂时，某些盐或某些盐水合物生物化学性质的改善都是十分重要的。这样，从物理参数改善的恒定性开始，可以保证该制剂的品质更高。盐或盐的水合物的高稳定性还使得可通过在后处理期间进行较为简单的加工步骤来获得经济益处。某些盐的水合物的高结晶性使得可以对分析方法进行选择，尤其是可以使用各种X-射线法来对它们的释放进行简单明了的分析。这种因素对于活性物质的品质以及其在制备、储存和给药于患者期间的盖仑(galenic)形式而言也是很重要的。此外，对于盖仑制剂中活性成分的稳定而言，还可以避免复杂的准备。

物理-化学操作如干燥、筛分、研磨和用药赋形剂进行的盖仑处理，即混合处理、制粒、喷雾-干燥、压片中纯活性物质品质的一种重要特性是这种活性物质的水分吸收或水分损失，其依赖于所讨论环境中的温度和相对湿度。对于某些制剂而言，游离水和结合水毫无疑问是与赋形剂一起被引入的和/或为了与各配制处理有关的原因而向所处理的物质中加入水。这样，根据不同活动的温度(部分蒸汽压)，药学活性物质与游离水在相当长的时期内进行接触。因为其没有表现出可测量的水分吸收或损失，因此本发明的盐可能是有利的。这种性质在化学制备的最后阶段是很重要的并且在实践中，在不同剂型的所有盖仑处理阶段也都是很重要的。这种杰出的稳定性通过活性成分的持久有效性同样有益于患者。

相对于游离碱形式而言，本发明的盐还具有改善的溶解性或压缩硬度方面的性质。由于其有利的结晶性，该盐适用于直接压缩形成相应的片剂制剂。该片剂形式也可能具有改善的溶解性。

本发明的盐还可具有改善的稳定性，由于西洛多辛分子结构中含有芳香胺和脂肪胺结构，容易被氧化，成盐后可增加西洛多辛的稳定性。该盐还可能具有避免或降低另外的活性成分降解的优点。因此，本发明的盐特别是可用于联合治疗和用于制备包含另外的活性成分例如第二种抗良性***增生药如哌唑嗪、多拉唑嗪或布那唑嗪或5a-还原酶抑制剂如非那甾胺的制剂。

与现有技术中已知的化合物相比，所述盐还具有更有效、毒性更低、作用时间更长、活性范围更广、效力更高、副作用较少、更易吸收的优点或其它有用的药理学性质。在使用另外的活性成分例如第二种抗良性***增生药如哌唑嗪、多拉唑嗪或布那唑嗪或5a-还原酶抑制剂如非那甾胺的联合治疗期间时，也特别是表现出该类盐的优点。

在本说明书和权利要求书中，“含有”和“包含”的措词的变型指的是“非限制性的包括”，并且并不是要、也并没有排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。

这里所用的术语“本发明的盐”包括该类盐的无定形形式、结晶形式、溶剂化物、水合物，并且还包括该类盐的多晶型形式。

这里所用的术语“结晶形式”包括无水的结晶形式、部分结晶形式、结晶形式的混合物、水合物结晶形式和溶剂化物结晶形式。

这里所用的术语“水合物”指的是在周期性三维排列中包含一分子或多分子水的结晶形式。

这里所用的术语“溶剂化物”指的是在周期性三维排列中包含一个或多个溶剂分子的结晶形式。

术语“本发明的化合物”指的是本发明的盐。

这里所用的短语“可药用的”指的是在合理医学判断的范围内适用于与人类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的效益/风险比的这些化合物、材料、组合物和/或剂型。

在这里任何涉及本发明的盐时，在适宜和方便时，应被理解为也涉及相应的溶剂化物如水合物和多晶型变型，并且也涉及无定形形式。盐混合物是(i)由不同的阴离子形成的单一盐形式或(ii)这些单一盐形式的混合物，例如聚集物(conglomerates)的形式。

本发明的盐优选以分离和基本纯的形式，例如纯度>95％，优选>98％，更优选>99％的形式存在。本发明盐的对映异构体纯度优选地>98％，更优选地>99％。

本发明所述西洛多辛的盐作为活性成份用于治疗时，一般不直接给予患者单纯的化学品，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了相应的药物组合物和制备方法。

可以通过任意合适的途径给药本发明所述西洛多辛的盐，但通常通过口服或非肠道途径。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述的本发明所述西洛多辛的盐，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。

进一步的，本发明还提供了一种含有上述本发明所述西洛多辛盐的药物组合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，其中本发明所述西洛多辛盐的含量为0.1～50mg，例如0.1mg、0.5mg、1mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg，等等。

以本发明所述西洛多辛的盐为活性成份，以及含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，包括口服制剂、注射制剂、非口服的液体制剂，等等，如口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；又如注射剂，包括注射用粉针剂和注射液，等等，再如非口服的滴眼液、滴鼻液、滴耳液、透皮吸收的乳液，等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以满足临床使用上的各种需要。

应当理解，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种：，等等；还可包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种：，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种：，等等；还可包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或几种，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80中的一种或几种：，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种：，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精中的一种或几种：，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。

应当理解，上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。

还应当理解，物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80；还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。

如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，本发明所述西洛多辛的盐是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具有药学活性的物质，形成一种复方的药物组合物，来联合治疗。

本发明所述西洛多辛的盐的优点：

1.稳定性良好。

2.水溶性较大。

3.流动性和可压性较好。

进一步的，本发明所述西洛多辛的盐及其组合物，在制备***增生的药物中的应用。

具体实施方式  在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明所述西洛多辛的盐，及其制备方法和它在药物中的应用做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.

苹果酸西洛多辛的制备

将西洛多辛1.2g溶于无水乙醇11.0ml中，加入苹果酸0.33g，搅拌，回流1小时，减压浓缩去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得马来酸西洛多辛结晶0.9g。

实施例2.

盐酸西洛多辛的制备

将西洛多辛1.2g溶于无水乙醇8.0ml中，搅拌，冷至10℃，滴加6N盐酸至反应液pH2，滴完反应3小时，减压浓缩去溶剂，浓缩物用无水乙醇-乙酸乙酯重结晶得盐酸西洛多辛结晶1.0g。

实施例3.

硫酸西洛多辛的制备

将西洛多辛1.1g溶于无水乙醇8.0ml中，搅拌，冷至10℃，滴加20％硫酸至反应液pH2，滴完反应2小时，减压浓缩去溶剂，浓缩物用无水乙醇-乙酸乙酯重结晶得硫酸西洛多辛结晶0.8g。

实施例4.

马来酸西洛多辛的制备

将西洛多辛1.5g溶于无水乙醇10.0ml中，加入马来酸0.35g，搅拌，回流1小时，减压浓缩去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得马来酸西洛多辛结晶1.2g。

实施例5.

甲磺酸西洛多辛的制备

将西洛多辛1.2g溶于无水乙醇8.0ml中，搅拌，冷至10℃，滴加甲磺酸0.26g，滴完，40℃反应3小时，减压浓缩去溶剂，浓缩物用乙醇重结晶得甲磺酸西洛多辛结晶1.0g。

实施例6.

草酸西洛多辛的制备

将西洛多辛1.6g溶于无水乙醇10.0ml中，加入草酸0.3g，搅拌，回流2小时，减压浓缩去溶剂，浓缩物用甲醇重结晶得草酸西洛多辛结晶1.2g。

实施例7.

马来酸西洛多辛片剂及其制备

马来酸西洛多辛       4.0g

乳糖                 60.0g

糊精                 40.0g

交联聚维酮           5.0g

硬脂酸镁             2.0g

                     1000片

取上述配方，用常规方法，将马来酸西洛多辛、乳糖、糊精混合均匀后，以交联聚维酮的水溶液湿法制粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压制制成片剂，每片含马来酸西洛多辛4mg。

实施例8.

马来酸西洛多辛胶囊剂及其制备

马来酸西洛多辛        4.0g

乳糖             60.0g

微晶纤维素       40.0g

硬脂酸镁         2.0g

                 1000粒

取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。

实施例9.

苹果酸西洛多辛片剂及其制备

苹果酸西洛多辛                2.5g

乳糖                          70.0g

微晶纤维素                    40.0g

交联聚维酮                    4.0g

硬脂酸镁                      2.0g

                              1000片

取上述配方，用常规方法制备成片剂。

实施例10.

甲磺酸西洛多辛胶囊剂及其制备

甲磺酸西洛多辛                       4.0g

乳糖                                 70.0g

微晶纤维素                           40.0g

硬脂酸镁                             2.0g

                                     1000粒

取上述配方，用常规方法制备成胶囊剂。

Claims (9)

1.结构式如下所示的西洛多辛的可药用酸加成盐化合物，其结构式如下

其中n＝1或2，

A为4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、4-氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、2，2-二氯乙酸盐、重葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、粘酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、2-氧戊二酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、癸二酸氢盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一酸盐。

2.根据权利要求1所述的的西洛多辛的可药用酸加成盐化合物，它包括西洛多辛苹果酸盐、西洛多辛盐酸盐、西洛多辛硫酸盐、西洛多辛磷酸盐、西洛多辛氢溴酸盐、西洛多辛氢碘酸盐、西洛多辛硝酸盐、西洛多辛草酸盐、西洛多辛甲磺酸盐、西洛多辛马来酸盐、西洛多辛琥珀酸盐、西洛多辛甲苯磺酸盐、西洛多辛富马酸盐、西洛多辛谷氨酸盐、西洛多辛乳酸盐、西洛多辛酒石酸盐、西洛多辛天门冬氨酸盐、西洛多辛焦谷氨酸盐。

3.根据权利要求1所述的的西洛多辛的可药用酸加成盐化合物，它包括所述加成盐化合物的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。

4.权利要求1所述的西洛多辛加成盐化合物或其水合物的制备方法，它包括：

i)形成一种包含西洛多辛和可药用酸的溶液，

ii)诱导该盐结晶，和

iii)回收晶状西洛多辛盐。

5.权利要求1所述的西洛多辛加成盐化合物或其水合物的制备方法，它包括：在0℃至溶剂的回流温度条件下，将西洛多辛与所述酸在溶剂中接触，并在室温或低于室温的条件下使所成盐析晶，抽滤，洗涤后抽干，干燥即得西洛多辛的酸加成盐，或者它们的水合物，其中所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、***、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、石油醚、乙睛、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯中的一种或几种溶剂的混合。

6.权利要求4或5所述的制备方法，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，并且西洛多辛与所述酸以摩尔数配比范围为1:1或1:2的量投料反应。

7.一种药物组合物，含有权利要求1所述的西洛多辛的加成盐化合物或其水合物和药用载体，并且西洛多辛的加成盐化合物或其水合物的含量为0.1～50mg。

8.权利要求7所述的组合物，其特征在于药物组合物包括药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、口服液体剂。

9.一种权利要求7或8所述组合物的制备方法，它包括将西洛多辛的加成盐化合物与可药用载体充分混合，制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、微丸剂、口服液体剂。