CN101400699A

CN101400699A - 人胰高血糖素样肽-1调节剂及其在治疗糖尿病和相关病症中的用途

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Publication number: CN101400699A
Application number: CNA2007800087893A
Authority: CN
Inventors: 塔西尔·S·哈克; 威廉·R·尤因; 克劳迪奥·马佩利; 文格·G·李; 理查德·B·萨尔斯基; 道格拉斯·J·里克辛格; 罗杰利奥·L·马蒂内兹; 朱晔恒; 阮哲明
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-01-11
Filing date: 2007-01-11
Publication date: 2009-04-01

Abstract

本发明提供新的人胰高血糖素样肽－1(GLP－1)－受体调节剂，其具有类似于或优于天然GLP－1肽的生物活性，因而可用于治疗或预防与GLP活性相关的疾病或病症。此外，本发明提供新的化学修饰的化合物，其不但在II型糖尿病中刺激胰岛素的分泌，而且还产生其它有益的促胰岛素响应。这些合成的肽GLP－1受体调节剂对溶蛋白性裂解表现出提高的稳定性，这使其成为理想的用于口服或肠胃外给药的治疗候选物。本发明的化合物在糖尿病的功效模型中显示出期望的药物动力学性质和期望的效能。

Description

人胰高血糖素样肽-1调节剂及其在治疗糖尿病和相关病症中的用途

本申请要求提交于2006年1月11日的美国专利申请60/758,165、提交于2006年1月11日的美国专利申请60/758,164、提交于2006年1月11日的美国专利申请60/758,096以及提交于2006年1月11日的美国专利申请60/758,107的优先权。在此将每项专利申请完整引入作为参考。

技术领域

本申请描述和要求的主题提供新的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)肽受体调节剂、激动剂或部分激动剂，其相对于天然肽即GLP-1显示出卓越的(superior)生物学性质。这些化合物对溶蛋白性裂解表现出提高的稳定性，因此可用于糖尿病的治疗和改善。

背景技术

GLP-1是在葡萄糖代谢及胃肠分泌和代谢中具有调节功能的重要胃肠激素。人GLP-1是起源于前胰高血糖素原(preproglucagon)的30氨基酸肽，其例如在远端回肠的L-细胞中、在胰中以及在脑中合成。对前胰高血糖素原进行加工以生成GLP-1(7-36)酰胺和GLP-2，这主要发生在L-细胞和脑干中。GLP-1通常响应于食物摄取而分泌；糖类和脂类尤其刺激GLP-1分泌。GLP-1已被鉴定为葡萄糖依赖性胰岛素释放的强效和高效刺激物，其对于诱发低血糖症具有降低的风险。GLP-1降低血浆胰高血糖素浓度，减慢胃排空，刺激胰岛素生物合成以及提高胰岛素敏感度(Nauck，Horm.Metab.Res.，29：9(411-416)1997)。在患有葡萄糖耐量降低(impaired glucosetolerance)的受试者中，GLP-1还提高胰β-细胞感受和响应于葡萄糖的能力(Byrne，M.M.et al.，Eur.J.Clin.Invest.，28(1)：72-78(1998))。GLP-1在人类中的促胰岛素效应增加了葡萄糖代谢速率，部分是由于提高的胰岛素水平，并且部分是由于提高的胰岛素敏感度(D’Alessio，Eur.J.Clin.Invest.，Vol.15，No.12 2005)。在用GLP-1治疗II型糖尿病患者后观察到葡萄糖稳态的改善，对胰高血糖素释放的抑制被认为是促成上述结果的另外机理(Nauck，M.A.et al.，Diabetologia，36(8)：741-744(1993))。GLP-1的上述药理性质使其成为治疗II型糖尿病的高度期望的治疗剂。

此外，最近的研究已表明输注轻微超生理(supraphysiological)量的GLP-1在正常受试者中显著提高饱满感并且减少食物摄取(Flint，A.et al.，J.Clin.Invest.，101(3)：515-520(1998)和Gutzwiller，J.P.et al.，Gut，44(1)：81-86(1999))。也已报道食物摄取和饱满感的作用在肥胖受试者中得以保持(Naslund，E.et al.，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，23(3)：304-311(1999))。

在上文所引用的研究中也猜测GLP-1对胃排空具有显著的作用。胃排空导致餐后葡萄糖波动(post-prandial glucose excursion)。已表明除对胰岛素分泌的刺激外，GLP-1还刺激转录因子胰岛-十二指肠同源框-1(IDX-1)的表达，同时刺激B-细胞再生，由此可作为有效治疗和/或预防糖尿病的药物(Stoffers，D.A.et al.，Diabetes，49(5)：741-748(2000))。也已表明GLP-1抑制胃酸分泌(Wettergren，A.etal.，Dig.Dis.Sci.，38(4)：665-673(1993))，这可提供保护作用以对抗胃溃疡。

最近也已报道GLP-1具有多种其它胰外作用，其例如可导致对心脏的保护作用、对神经的保护作用以及对学习和记忆的诱导作用(参见 Ahren，B.，Horm.Metab.Res.，36(11-12)：842-845(2004))。因此，还提出GLP-1可用于治疗心力衰竭(Nikolaidis，L.A.et al.，Circulation，110(8)：955-961(2004))、缺血/再灌注损伤(Nikolaidis，L.A.et al.，Circulation，109(8)：962-965(2004))以及阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)(Perry，T.et al.，J.Alzheimers Dis.，4(6)：487-496(2002))。

GLP-1是一种肠降血糖素激素(例如提高膳食所致胰岛素分泌的肠内激素)(Holst，J.J.，Curr.Med.Chem.，6(11)：1005-1017(1999))。它是编码胰高血糖素原的胰高血糖素基因的产物。所述基因不但在胰的A-细胞中表达，而且还在肠粘膜的内分泌L-细胞中表达。胰高血糖素原是含有160个氨基酸的肽(蛋白质)。对胰高血糖素原的进一步加工导致以下物质的产生：a)胰高血糖素，b)N-末端即可能无活性的片段，以及c)通常称为“主要胰高血糖素原片段”的大的C-末端片段。C-末端片段被认为不具有生物活性。尽管此片段存在于胰中并且存在于肠的L-细胞中，但仅在肠中观察到“主要胰高血糖素原片段”的裂解产物，所述裂解产生两种通常称为GLP-1和GLP-2的高度同源的化合物。这两种化合物具有重要的生物活性。如此，存在于L-细胞中的GLP-1的氨基酸序列与胰高血糖素原的氨基酸78-107相同。

目前，涉及使用GLP-1型分子的治疗方法出现重大的挑战，这是因为此类化合物的血清半衰期非常短。例如GLP-1(7-37)具有小于五分钟的血清半衰期。因此，迫切需要具有生物活性的GLP-受体调节剂、激动剂或部分激动剂，其具有扩展的药效学性质。本发明旨在满足这种需要和其它需要。

本发明提供作为GLP-1受体调节剂、激动剂或部分激动剂的新化合物，其相对于天然肽即GLP-1显示出类似或卓越的生物学性质，因而可用于糖尿病和相关病症的治疗和改善。

发明内容

本申请所述合成分离的化合物作为期望的激动剂或部分激动剂能够调节GLP-1受体。这些合成的化合物相对于GLP-1表现出卓越的体内功效和药物动力学性质，包括餐后血糖的降低和血浆胰岛素水平的伴随提高，因此使这些化合物成为理想的治疗候选物。所述候选物可通过多种途径来给药，包括皮下制剂、肺制剂、鼻制剂、口腔制剂或持续释放制剂。

本发明的GLP-1类似物可在一些位置包括天然GLP-1分子中所没有的氨基酸，以及通常包括至少11个连续的氨基酸。

本申请所描述的一个实施方案为分离的包含式I序列的多肽：

X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-X_aa10-X_aa11

I

其中

X_aa1为包含咪唑基的天然或非天然存在的氨基酸，例如组氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被氢或一个或多个烷基取代，其中所述氨基酸的游离氨基任选被以下基团取代：氢、烷基、酰基、苯甲酰基、L-乳酰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳基烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基；以及其中X_aa1的氨基任选不存在，从而使X_aa1为组氨酸的脱氨基酸，其中任何碳原子任选被氢或一个或多个烷基取代；以及其中X_aa1的氨基任选被羟基代替；

X_aa2为天然或非天然存在的氨基酸，其选自丙氨酸、α-氨基-异丁酸(Aib)、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基哌啶-2-羧酸和异缬氨酸；

X_aa3为天然或非天然存在的氨基酸，其包括含有羧酸的氨基酸侧链，例如天冬氨酸或谷氨酸；或其中X_aa3为天然或非天然存在的含有咪唑侧链的氨基酸，例如组氨酸，以及其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；

X_aa4为甘氨酸；

X_aa5为天然或非天然存在的氨基酸，其选自(L)-苏氨酸和(L)-正缬氨酸；以及其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；

X_aa6为天然或非天然存在的包含二取代α碳的氨基酸；其中所述氨基酸的侧链之一含有芳族环，例如α-甲基-苯丙氨酸、α-甲基-2-氟苯丙氨酸和α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基或一个或多个卤素取代；

X_aa7为天然或非天然存在的氨基酸，其包含被羟基取代的氨基酸侧链，例如L-苏氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；

X_aa8为天然或非天然存在的氨基酸，其选自L-丝氨酸和L-组氨酸；其中所述氨基酸的一个或多个碳原子任选被一个或多个烷基取代；

X_aa9为天然或非天然存在的氨基酸，其包括含有羧酸的氨基酸侧链，例如L-天冬氨酸或L-谷氨酸；其中所述氨基酸的一个或多个碳原子任选被一个或多个烷基取代；

X_aa10为天然或非天然存在的式II氨基酸：

式II

其中R₁选自氢、烷基和卤素；

其中R₂和R₃各自独立选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基和烷氧基；

式II氨基酸还可包含至少一个R₁、R₂或R₃基团，所述R₁、R₂和R₃可相同或不同；以及

X_aa11可以是天然或非天然存在的式III氨基酸：

式III

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中环A选自芳基和杂芳基；

其中R₄和R₅各自独立选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基和杂芳基；以及

其中X₁和X₂各自为CH-烷基、CH₂、NH、S或O。

式III氨基酸还可包含至少一个R₄或R₅基团，以及如果存在多个R₄和R₅，那么R₄和R₅可相同或不同。

X_aa11可以是天然或非天然存在的式IV氨基酸：

式IV

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中R₄选自氢、羟基、甲基、乙基、烷基、甲氧基、烷氧基、芳基和杂芳基；

其中R₅选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基；

其中X选自CH₂、CH₂CH₂或CHCH₃；

其中Y₁选自-NH-、-O-和-C＝O-；

其中若Y₁为NH或O，则Y₂选自-C＝O-、-O＝C-O-和-SO₂-；

其中若Y₁为C＝O，则Y₂选自-NH-、-N-或-O-；以及

其中R₆选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。

式IV氨基酸包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同。

X_aa11也可以是天然或非天然存在的式V氨基酸：

式V

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中X₁不存在或由CH₂组成；

其中X₂选自-CO-、CO-N(-)₂、-CO-O-、-SO-和-SO₂-；

其中R₆和R₇独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。

式V氨基酸包含至少一个R₇基团，以及如果存在多个R₇，那么R₇可相同或不同。

X_aa11也可以是天然或非天然存在的式VI氨基酸：

式VI

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中R₄选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂烷基芳基；

其中R₅选自氢、羟基、甲基、乙基、烷基、甲氧基和烷氧基；

其中R₆选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、甲氧基和烷氧基。

式VI分子还可包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同。

式VI分子还可包含R₅和R₆基团，所述R₅和R₆一起形成环烷基、杂环烷基、环烷基芳基或环烷基杂芳基。

另一个实施方案为分离的式VII多肽：

式VII

其中

X_aa2为选自以下的氨基酸：N-甲基-D-Ala、α-甲基-L-Pro、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸、2-甲基哌啶-2-羧酸和氨基异丁酸(Aib)；

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser(L-丝氨酸)和L-His(L-组氨酸)的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

X₁选自CH₂和CH₂CH₂；

R₇选自氢、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基；以及

R₈选自氢、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基。

另一个实施方案为分离的式VIII多肽：

式VIII

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄选自氢和甲基；

X₂选自-CO-和-SO₂-；以及

R₇选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。

式VIII肽包含至少一个R₇基团，以及如果存在多个R₇，那么R₇可相同或不同。

另一个实施方案为分离的式IX多肽：

式IX

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

X₁选自CH₂和CH₂CH₂；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄选自甲基、乙基、烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基；以及

R₆为氢。

另一个实施方案为分离的式X多肽：

式X

其中

X_aa2为选自以下的氨基酸：D-Ala、N-甲基-D-Ala、α-甲基-L-Pro、α-氨基异丁酸(Aib)、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸和2-甲基哌啶-2-羧酸；

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、乙基和甲氧基；

R₄选自氢和甲基；

其中X₂选自-CO-和-SO₂-；以及

其中R₇选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。

式X肽包含至少一个R₇基团，以及如果存在多个R₇，那么R₇可相同或不同。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa1为L-组氨酸，以及其中末端氨基任选被以下基团取代：氢、烷基、二烷基、酰基、苯甲酰基、L-乳酰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳基烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa1选自L-His、L-N-甲基-His、L-α-甲基-His、脱氨基-His、3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰基和(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-羟基丙酰基(L-β-咪唑乳酰基)。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa2选自α-氨基-异丁酸(Aib)、D-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸和2-甲基哌啶-2-羧酸。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa3选自L-谷氨酸和L-天冬氨酸。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa4为Gly(甘氨酸)。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa5选自L-Thr(L-苏氨酸)和L-Nva(L-正缬氨酸)。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa6选自L-α-Me-Phe(L-α-甲基-苯丙氨酸)、L-α-Me-2-氟-Phe和L-α-Me-2，6-二氟-Phe。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa7为L-Thr。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中所述X_aa8选自L-Ser和L-His。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中所述X_aa9为L-Asp(L-天冬氨酸)。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中如式II那样，X_aa10选自4-苯基-苯丙氨酸、4-[(4’-甲氧基-2’-乙基)苯基]苯丙氨酸、4-[(4’-乙氧基-2’-乙基)苯基]苯丙氨酸、4-[(4’-甲氧基-2’-甲基)苯基]苯丙氨酸、4-[(4’-乙氧基-2’-甲基)苯基]苯丙氨酸、4-(2’-乙基苯基)苯丙氨酸、4-(2’-甲基苯基)苯丙氨酸、4-[(3’，5’-二甲基)苯基]苯丙氨酸和4-[(3’，4’-二甲氧基)苯基]苯丙氨酸。

另一个实施方案为分离的式I多肽，其中X_aa11为选自以下的氨基酸：(S)-2-氨基-5-苯基戊酸、(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酸、(S)-2-氨基-5-(4-氯苯基)戊酸、(S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酸和(S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酸；其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；以及其中R₆选自氢和甲基。

优选的实施方案为分离的式XI多肽：

其中

X_aa2为选自以下的氨基酸：D-Ala、N-甲基-D-Ala、α-甲基-L-Pro、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸、2-甲基哌啶-2-羧酸和α-氨基异丁酸(Aib)；

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

Z选自CH₂和O；

其中环A选自芳基和杂芳基；

R₄选自氢、氟、甲基和乙基；

R₅选自氢、甲基和甲氧基；以及

R₆选自氢和甲基。

更优选的实施方案为分离的式XII多肽，其中

X_aa2为选自以下的氨基酸：N-甲基-D-Ala、α-甲基-L-Pro和α-氨基异丁酸(Aib)；

X为氟；

Y为氢；

Z选自CH₂和O；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自氢、甲基和乙基；

R₅选自氢、甲基和乙基；以及

R₇选自氢。

另一个优选的实施方案为分离的式XII多肽：

式XII

其中

R₇选自甲基、乙基、

和

X和Y各自独立选自氢和氟；

环A选自芳基和杂芳基；

Z选自CH₂和O；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、乙基和甲氧基；

R₄和R₅选自氢、甲基、乙基、芳基、卤素或烷氧基；以及

R₆选自氢和甲基。

另一个实施方案为分离的式XIII多肽：

式XIII

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄选自氢或甲基；

R₅选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基；以及

所述化合物可含有至少一个R₅基团，以及如果存在多个R₅，那么R₅可相同或不同。

另一个实施方案为分离的式XIV多肽：

式XIV

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄选自氢和甲基；

R₅选自烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。

更优选的实施方案为分离的选自式XIV多肽的多肽，其中

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自氢和甲基；

R₅选自甲基、乙基、丙基、丁基、己基、环己基和甲基环己基；

R₄和R₅一起形成环状部分(cyclic moiety)，包括(但不限于)环戊烷和环己烷。

另一个优选的实施方案为分离的式XV多肽：

式XV

其中

R₈选自氢、羟基、甲基和烷基；

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

Z选自CH₂和O；

环A选自芳基和杂芳基；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、甲氧基和乙基；

R₄和R₅选自氢、甲基、乙基、芳基、卤素或烷氧基；以及

R₆选自氢和甲基。

另一个优选的实施方案为分离的式XV多肽，其中

R₈选自氢和甲基；

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自甲基和乙基；

R₅为氢；以及

R₆选自氢和甲基。

另一个实施方案为分离的式XVI多肽：

式XVI

其中

R₉选自甲基、乙基、和

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、乙基和甲氧基；

R₄选自氢、甲基、乙基、烷基、芳基或烷氧基；

其中X₁选自CH₂、CH₂CH₂或CHCH₃；

其中Y₁选自-NH-、-O-和-C＝O-；

其中若Y₁为NH或O，则Y₂选自-C＝O-、-O＝C-O-和-SO₂-；

其中若Y₁为C＝O，则Y₂选自-NH-、-N-或-O-；以及

式XVI肽包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同。

另一个实施方案为分离的式XVII多肽：

式XVII

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自氢和甲基；

R₅为甲基；

R₆选自烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。

另一个实施方案为分离的式XVIII多肽：

式XVIII

其中

R₁₀选自氢、羟基、甲基和烷基；

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、甲氧基和乙基；

R₄选自氢、甲基、乙基、烷基、芳基或烷氧基；

其中X₁选自CH₂、CH₂CH₂或CHCH₃；

其中Y₁选自-NH-、-O-和-C＝O-；

其中若Y₁为NH或O，则Y₂选自-C＝O-、-O＝C-O-和-SO₂-；

其中若Y₁为C＝O，则Y₂选自-NH-、-N-或-O-；以及

式XVIII肽还可包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同。

另一个实施方案为分离的式XIX多肽：

式XIX

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、甲氧基和乙基；

R₄为氢或甲基；

环A选自环烷基、环烷基芳基、杂环烷基或环烷基杂芳基。

另一个实施方案为式XX化合物：

式XX

其中

P为氢、芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(t-Boc)；

环A选自芳基和杂芳基；

R选自甲基、乙基、氯和氟；

R₆选自氢和甲基；

R₉选自OH和NH₂；

X选自CH₂、O、NH和S；以及

式XX肽还可包含至少一个R基团，以及如果存在多个R，那么R可相同或不同。

另一个实施方案为式XXI化合物：

式XXI

其中

P为氢、芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(t-Boc)；

R选自甲基、乙基、氯和氟；

R₆选自氢和甲基；

R₉选自OH和NH₂；

R₁₀和R₁₁各自选自氢、乙基或甲基；

X选自CH₂、O、NH和S；以及

式XXI分子还可包含至少一个R基团，以及如果存在多个R，那么R可相同或不同。

优选的实施方案包括11链节(11-mer)至15链节肽，并且所述多肽结合并活化GLP-1受体。

本申请描述了制备模拟GLP-1受体激动剂活性的多肽的方法。

本申请所述合成的化合物具有模拟GLP-1肽生物活性的能力，优选用于模拟天然GLP-1活性。这些合成的GLP-1模拟物显示出期望的体内性质，因而使其成为理想的用于口服或肠胃外给药(parenteral administration)的治疗候选物。

本申请进一步描述了分离的式I多肽，其中所述多肽为胰高血糖素样肽衍生物，优选为胰高血糖素样肽-1衍生物。

本申请进一步描述了分离的包含核心序列的肽，所述核心序列选自：Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-戊酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丁酰胺的氨基酸；Thr-His-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丁酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含脲的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa包含Glu(L-谷氨酸)；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丙酸的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含3-氨基-琥珀酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丙酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含氧代丙基氨甲酸酯的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含异烟酰胺(isonicotinamide)的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含甲基吡啶酰胺(methylpicolinamide)的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为进一步包含1-或2-氨基己酸、羧酸、辛酸、癸酸、丁酸、戊酸和烯酸(enoicacid)的氨基酸；以及Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa包含至少一个与苄基相连的氨基酸；其中所述分离的肽包含所述核心序列，其结合并活化GLP-1受体。

本申请进一步描述了式I化合物、使用这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。特别地，本发明提供药物组合物，其包含单独或与可药用载体组合的治疗有效量的式I化合物。

本申请进一步提供治疗或延缓以下疾病的进展或发作的方法：糖尿病，尤其是II型糖尿病，包括糖尿病并发症，例如视网膜病、神经病、肾病以及延缓的创伤愈合；和相关疾病，例如胰岛素抵抗(葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis))、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油血液水平提高、肥胖症、高脂血症(包括高甘油三酯血症)、X综合征、动脉粥样硬化和高血压以及高密度脂蛋白水平提高；在所述方法中，将治疗有效量的式I化合物给药于需要治疗的哺乳动物(例如人类)患者。

本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物联用，或与本申请所述治疗领域中的一种或多种其它活性药物联用。

此外，如在上下文中所定义，本申请提供治疗糖尿病和相关疾病的方法，其中将式I化合物和至少一种其它类型治疗药物(例如抗糖尿病药物、降血脂药物或抗肥胖症药物)的治疗有效量的组合给药于需要治疗的人类患者。

附图说明

图1显示了在ob/ob小鼠ipGTT模型中皮下注射SEQ ID NO：1肽对血浆葡萄糖的影响。

具体实施方式

定义

除非在特定的实例中另有限制，本申请所提供的定义适用于但不限于本说明书通篇所使用的术语。

氨基酸和肽化学领域的技术人员知道氨基酸包括以下通式所表示的化合物：

L-或S-α-氨基酸 D-或R-α-氨基酸

(如果R＝H)(如果R＝H)

其中R和R’如本申请所描述。除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“氨基酸”包括但不限于与称为“α”碳的同一个碳相连的氨基和羧基，其中R和/或R’可以是天然或非天然的侧链，包括氢。“α”碳的绝对“S”构型通常称为“L”或“天然”构型。在R和R’取代基都等于氢的情况下，所述氨基酸为甘氨酸，并且不是手性的。

除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“氨基-醇”包括但不限于天然或非天然的氨基酸，其中羧基被代替(还原)为甲基醇，例如缬氨醇(valinol)、甘氨醇(glycinol)、丙氨醇(alaninol)、芳基丙氨醇和杂芳基丙氨醇。

除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“烷基”包括但不限于在正链中含有1至40个碳优选1至20个碳更优选1至8个碳的直链和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及它们的各种支链异构体等。此外，本申请所定义的烷基可任选在任何可用的碳原子上被一个或多个通常与所述链相连的官能团取代，以形成诸如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧基丙基、2-氟乙基、羧基甲基、氰基丁基等那样的烷基，所述官能团例如为但不限于烷基、芳基、烯基、炔基、羟基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、烷酰基、卤素、羟基、硫代、硝基、氰基、羧基、羰基(

)、氨甲酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、膦酰基(phosphonic)、次膦酰基(phosphinic)、磺酰基(sulfonic)、亚磺酰氨基、卤代芳基、CF₃、OCHF₂、OCF₃、芳基氧基、杂芳基、环烷基烷氧基烷基、环杂烷基等。

除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“烯基”包括但不限于在正链中含有2至40个碳及一个或多个双键优选2至20个碳及一至三个双键更优选2至8个碳及一至两个双键的直链和支链烃，如以上就“烷基”所描述，任何碳可任选被取代。

除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“炔基”包括但不限于在正链中含有2至40个碳及一个或多个叁键优选2至20个碳及一至三个叁键更优选2至8个碳及一至两个叁键的直链和直链烃，如以上就“烷基”所描述，任何碳可任选被取代。

除非另有说明，本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“环烷基”包括但不限于含有1至3个环(附加或稠合)的饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环烃，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，含有总共3至30个成环碳原子，优选4至7个碳形成一个环；所述环烷基可与就芳基所描述的1个芳族环稠合，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、

任何所述基团可任选在任何可用的碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、芴基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氧代、氰基、羧基、羰基(

)、氨甲酰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2个取代基，所述取代基为烷基、芳基或在定义中提及的任何其它芳基化合物)、酰氨基、叠氮基、胍基、脒基、膦酰基、次膦酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基或以上列出的任何烷基取代基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基”表示但不限于在环部分中含有6至10个碳(例如苯基或萘基)的单环和二环芳族基团，并且可任选包括1至3个与“芳基”稠合的其它环(例如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环)，以及可任选在任何可用的碳原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、芴基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基烷基、羟基、硝基、氧代、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2个取代基，所述取代基为烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基或在定义中提及的任何其它芳基化合物)、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基烷基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基或以上列出的任何烷基取代基。

本申请单独使用或者作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基烷基”包括但不限于具有一个芳基取代基的如上定义的烷基，例如苄基、苯乙基或萘基丙基，其中所述芳基和/或烷基可任选如上定义被取代。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“烷氧基”、“芳基氧基”、“杂芳基氧基”、“芳基烷基氧基”或“杂芳基烷基氧基”包括但不限于通过氧原子连接的如上定义的烷基或芳基。

本申请所使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示但不限于未取代或取代的稳定的4-、5-、6-或7-元单环环系，其可以是饱和或不饱和的，以及由碳原子和一至四个选自氮、硫、氧和/或SO或SO₂基团的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化。可在促成稳定结构形成的任何杂原子或碳原子上连接杂环。所述杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代吡咯烷基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基和噁二唑基。杂环基团可任选被一个或多个官能团(例如就“烷基”或“芳基”所描述的官能团)取代。

本申请单独或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂环烷基”表示但不限于具有杂环烷基取代基的如上定义的烷基，其中所述”杂环”和/或烷基可任选如上定义来取代。

本申请所使用的术语“杂芳基”表示但不限于含有一个或多个选自氮、硫、氧和/或SO或SO₂基团的杂原子的5-、6-或7-元芳族杂环。所述环可与另一个芳基环或杂芳基环稠合。并且包括可能的N-氧化物。所述杂芳基的实例包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、异噁唑、噁唑、咪唑等。杂芳基可任选被一个或多个通常与所述链相连的官能团(例如就“烷基”或“芳基”所描述的官能团)取代。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂芳基烷基”表示但不限于具有杂芳基取代基的如上定义的烷基，其中所述杂芳基和/或烷基可任选如上定义来取代。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“烷氧基羰基”表示但不限于与-OC(O)-基团上的氧相连的如上定义的烷基，例如CH₃OC(O)-、CH₃CH₂OC(O)-或CH₂(OH)CH₂OC(O)-。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基氧基羰基”表示但不限于与-OC(O)-基团上的氧相连的如上定义的芳基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基烷基氧基羰基”表示但不限于与-OC(O)-基团上的氧相连的如上定义的芳基烷基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂环基氧基羰基”表示但不限于通过杂环基上的任何碳原子与-OC(O)-基团上的氧相连的如上定义的杂环基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂芳基烷基氧基羰基”表示但不限于通过杂芳基上的任何碳原子与-OC(O)-基团上的氧相连的如上定义的杂芳基烷基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“烷基氨甲酰基”表示但不限于与-NHC(O)-基团上的氮相连的如上定义的烷基，例如CH₃NHC(O)-、CH₃CH₂NHC(O)-或(CH₃)₂NHC(O)-，以及其中存在2个烷基，所述烷基可任选连接以形成4、5、6或7元环，例如

或

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基烷基氨甲酰基”表示但不限于与-NHC(O)-基团上的氮相连的如上定义的芳基烷基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂环基氨甲酰基”表示但不限于与-NHC(O)-基团上的氮相连的如上定义的杂环基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“烷基磺酰基”表示但不限于与-S(O)₂-基团上的硫相连的如上定义的烷基，例如CH₃S(O)₂-、CH₃CH₂S(O)₂-或(CH₃)₂CHS(O)₂-。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基磺酰基”表示但不限于与-S(O)₂-基团上的硫相连的如上定义的芳基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“芳基烷基磺酰基”表示但不限于与-S(O)₂-基团上的硫相连的如上定义的芳基烷基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂芳基磺酰基”表示但不限于与-S(O)₂-基团上的硫相连的如上定义的杂芳基。

本申请单独使用或作为另一个基团的部分来使用的术语“杂芳基烷基磺酰基”表示但不限于与-S(O)₂-基团上的硫相连的如上定义的杂芳基烷基。

术语“受体调节剂”表示作用于GLP-1受体以改变GLP-1受体调节下游信号传导事件的能力的化合物。受体调节剂的实例包括标准药理学教科书(例如E.M.Ross and T.P.Kenakin in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th Ed.，Chapter2，pp.31-43，McGraw Hill，NewYork(2001))中所定义的激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反激动剂、变构拮抗剂和变构增效剂。

本领域技术人员可容易地理解本发明中和本领域中所提供的这些术语的含义。

术语“糖尿病和相关疾病或相关病症”表示但不限于II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖耐量降低、肥胖症、高血糖症、X综合征、代谢障碍综合征、糖尿病并发症以及高胰岛素血症。

本申请所使用的术语“调脂”或“降脂”药物表示但不限于具有以下机制的药物：降低LDL和/或提高HDL和/或降低甘油三酯和/或降低总胆固醇和/或治疗脂类紊乱的其它已知机制。

本发明治疗药物的给药方法包括但不限于给药治疗有效量的本发明药物。本申请所使用的术语“治疗有效量”表示但不限于治疗药物的量，其通过给药本发明的组合物来治疗或预防可治疗的病症。所述量足以显示出可检测的治疗作用或预防作用或改善作用。所述作用可包括例如但不限于对本申请所列病症的治疗作用或预防作用。用于受试者的精确有效量取决于受试者的大小和健康、所治疗病症的性质和程度、治疗医生的建议以及选择用于给药的疗法或疗法的组合。因而，预先说明确切的有效量是没有用的。

本申请所描述的化合物及其类似物可通过化学合成利用各种固相技术来制备，所述固相技术参见例如G.Barany and R.B.Merrifield，The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.2，“Special Methods inPeptide Synthesis，Part A”，pp.3-284，E.Gross and J.Meienhofer，eds.，Academic Press，New York(1980)和J.M.Stewart and J.D.Young，SolidPhase Peptide Synthesis，2nd Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，(1984)。本发明所使用的期望策略基于Fmoc(9-芴甲氧羰基)基团用于α-氨基的临时保护同时叔丁基用于氨基酸侧链的临时保护(参见例如E.Atherton and R.C.Sheppard，“The FluorenylmethoxycarbonylAmino Protecting Group”，in The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.9，“Special Methods in Peptide Synthesis，PartC”，pp.1-38，S.Undenfriend and J.Meienhofer，eds.，Academic Press，SanDiego(1987))。

本发明的化合物可在不溶性聚合物载体(support)(也称为“树脂”)上从化合物的C-末端开始以逐步的方式来合成。通过酰胺键或酯键的形成来将肽的C-末端氨基酸悬挂(append)在树脂上，由此开始合成。这使最终释放的所得到的肽分别为C-末端酰胺或羧酸。

合成所使用的C-末端氨基酸和所有其它氨基酸都需要使它们的α-氨基和侧链官能团(如果存在)有差别地被保护，从而可在合成过程中选择性地除去α-氨基保护基。氨基酸的偶联通过以下方法来进行：活化其羧基使之成为活性酯，以及使其与悬挂在树脂上的N-末端氨基酸的解阻的(unblocked)α-氨基反应。重复上述顺序的氨基脱保护和偶联，直到组装出整个肽序列。然后从树脂释放肽，同时进行侧链官能团的脱保护，这通常在合适清除剂的存在下进行，以限制副反应。所得到的肽最后通过反相HPLC来纯化。

所需要的作为前体的肽基-树脂向最终化合物的合成利用市售的交联聚苯乙烯聚合物树脂(Novabiochem，San Diego，CA和AppliedBiosystems，Foster City，CA)。对于C-末端羧酰胺，本发明所使用的优选固体载体为4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰基-对甲基二苯甲胺树脂(Rink酰胺MBHA树脂)、9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂)和4-(9-Fmoc)氨基甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酰基-氨基甲基-Merrifield树脂(PAL树脂)。第一氨基酸和随后氨基酸的偶联可利用HOBT或HOAT活性酯来实现，所述HOBT或HOAT活性酯分别从DIC/HOBT、HBTU/HOBT、BOP或PyBOP来制备，或从DIC/HOAT或HATU/HOAT来制备。对于受保护的肽片段，本发明所使用的优选固体载体为2-氯三苯甲基氯树脂和9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂)。将第一氨基酸加载到2-氯三苯甲基氯树脂上，这通过以下方法来最好地实现：使受Fmoc保护的氨基酸与树脂在二氯甲烷和DIEA中反应。如果需要，可加入少量DMF以促进氨基酸的溶解。

本申请所述GLP-1肽类似物的合成可利用肽合成仪来进行，所述肽合成仪例如为Advanced Chemtech Multiple PeptideSynthesizer(MPS396)或Applied Biosystems Inc.肽合成仪(ABI433A)。如果使用MPS396，那么可同时合成至多96个化合物。如果使用ABI433A合成仪，那么可连续合成单独的化合物。在两种情况下都利用本申请所描述的Fmoc/叔丁基保护策略来进行逐步的固相肽合成。

处于X_aa11位置的非天然的非市售的氨基酸以两种方法之一引入到肽链中。在第一种方法中，利用合成有机化学操作来将所需要的非天然氨基酸直接构建在树脂上。可替换地，利用合适的有机合成操作来在溶液中制备受Boc或Fmoc保护的非天然氨基酸。然后在肽的逐步合成中或在片段缩合方法中使用所得到的衍生物，以组装最终的肽。当在X_aa6、X_aa10或任何其它X_aa位置需要引入非天然的非市售的氨基酸时，在溶液中合成所需要的受Fmoc保护的非天然氨基酸。然后在逐步的固相肽合成中使用所得到的衍生物。

本发明期望使用以下所显示的Fmoc氨基酸衍生物。

用于固相合成的受正交保护的(Orthogonally Protected)氨基酸

用于固相合成的受保护的氨基酸

Fmoc-Aib Fmoc-Gly Fmoc-Nle Fmoc-Phe

-氨基异丁酸- -正亮氨酸-

Fmoc-Pro Fmoc-(S)-a-甲基-Pro Emoc-hhPhe

-高高苯丙氨酸- 式II

各种肽的肽基-树脂前体可利用任何标准操作来裂解或脱保护(参见例如D.S.King et al.Int.J.Pept.Protein Res.，36(3)：255-266(1990))。在期望的方法中，在水的存在下使用TFA以及TIS作为清除剂。通常，将肽基-树脂在室温在TFA/水/TIS(94:3:3，v:v:v；1mL/100mg肽基-树脂)中搅拌2-6小时。然后过滤掉用过的树脂，并且对TFA溶液进行浓缩或减压干燥。所得到的粗肽用Et₂O沉淀和洗涤，或直接再溶于DMSO或50％乙酸水溶液中，以通过制备性HPLC来纯化。

可利用制备性HPLC(例如在Waters Model 4000或ShimadzuModel LC-8A液相色谱上)进行纯化来得到具有期望纯度的化合物。将粗产物溶液注射到YMC S5 ODS(20×100mm)柱中，并且用线性梯度的MeCN水溶液(MeCN和水都用0.1％TFA缓冲)洗脱，流速为14-20mL/min，洗脱液通过在220nm的UV吸收来监测。纯化的化合物的结构可通过电喷雾MS分析来确证。

缩写

在本申请的实施例及其它地方使用以下缩写：

Ph＝苯基Bn＝苄基i-Bu＝异丁基i-Pr＝异丙基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝正丙基Bu＝正丁基O-Bu^t或OtBu＝叔丁基TMS＝三甲基硅基TIS或TIPS＝三异丙基硅烷Et₂O＝***HOAc或AcOH＝乙酸AcCN或MeCN或CH₃CN＝乙腈EtOAc＝乙酸乙酯THF＝四氢呋喃TFA＝三氟乙酸TFE＝α，α，α-三氟乙醇

DMA＝N，N-二甲基乙酰胺DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺EDAC＝3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)Fmoc或FMOC＝芴甲氧羰基GTT＝葡萄糖耐量试验HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基氟磷酸盐HBTU＝2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基磷酸盐HCTU＝2-(6-氯-1-H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并***HOBT或HOBT·H₂O＝1-羟基苯并***水合物HPLC＝高效液相色谱IP或ip＝腹膜内LC/MS＝高效液相色谱/质谱

Et₂NH＝二乙胺NMM＝N-甲基吗啉DCM＝二氯甲烷n-BuLi＝正丁基锂Pd/C＝钯/碳PtO₂＝氧化铂TEA＝三乙胺min＝分钟h或hr＝小时L＝升mL或ml＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩尔mmol＝毫摩尔meq＝毫当量rt或RT＝室温sat或sat’d＝饱和aq.＝水溶液mp＝熔点Bip＝联苯丙氨酸Trt＝三苯甲基9-BBN＝9-硼杂二环[3.3.1]壬烷Boc或BOC＝叔丁氧羰基DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯

LiBH₄＝硼氢化锂MS或Mass Spec＝质谱NMP＝N-甲基吡咯烷酮＝1-甲基-2-吡咯烷酮NMR＝核磁共振PyAOP试剂＝(7-氮杂苯并***-1-基氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐PyBOP试剂＝苯并***-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐Sc或SC＝皮下TLC＝薄层色谱Cbz＝苄基氧基羰基Cl-HOBt＝6-氯-苯并***DIC＝N，N’-二异丙基碳二亚胺DIEA＝二异丙基乙胺BOP试剂＝苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(Castro试剂)

通过质谱来表征

每种化合物都通过电喷雾质谱(ES-MS)(流动注射模式或LC/MS模式)来表征。在所有分析中都使用Finnigan SSQ7000单一四极质谱仪(single quadrupole mass spectrometer)(ThermoFinnigan，San Jose，CA)(阳离子电喷雾模式和阴离子电喷雾模式)。在300至2200amu的质量范围内得到完整的扫描数据，而扫描时间为1.0秒。以单位分辨率操作四极。对于流动注射分析，将质谱仪与Waters 616 HPLC泵(Waters Corp.，Milford，MA)接口，并且配备有HTS PAL自动采样器(CTC Analytics，Zwingen，Switzerland)。将样品注射到含有50:50水:乙腈(含有0.1％氢氧化铵)的流动相中。用于分析的流速为0.42mL/min，并且注射体积为6μl。在所有情况下，实验测量的分子量都在所计算的单-同位素分子量的0.5道尔顿内。

实施例1

利用Applied Biosystems Model 433A肽合成仪来固相合成11链节肽类似物

以下是对本申请所述肽类似物固相合成的一般描述，所述合成使用升级的Applied Biosystems Model 433A肽合成仪。升级的合成仪硬件和软件能够对Fmoc脱保护步骤进行导电率监测(conductivitymonitor)，以对偶联进行反馈控制。此方案所允许的合成规模为0.05至1.0mmol。

可利用实施例2-5所描述的操作来引入两种非天然的C-末端氨基酸。受Fmoc保护的二肽基-树脂用于所述ABI合成。将受Fmoc保护的二肽基-树脂(0.1mmol)加到仪器上合适大小的容器中，用NMP洗涤六次，然后通过用22％吡啶/NMP处理两次(分别为2分钟和8分钟)来脱保护。再进行一次或二次受监测的脱保护步骤，直到满足监测选项的条件(即最后两次基于导电率的脱保护峰的差异<10％)。总脱保护时间为10-12分钟。脱保护的二肽基-树脂用NMP洗涤六次，然后与下一个氨基酸偶联。

利用以下方法来偶联Fmoc-Asp(OtBu)-OH：将Fmoc-Asp(OtBu)-OH(1mmol，10当量)溶于2mL NMP中，然后通过先后加入0.45M HBTU/HOBt的DMF(2.2mL)溶液和2MDIEA/NMP(1mL)来活化。然后将活化的受Fmoc保护的氨基酸的溶液转移到反应容器中，并且进行偶联，持续30至60分钟，偶联时间取决于对脱保护步骤的反馈。然后树脂用NMP洗涤六次，并且再对其进行八次如上所述的脱保护/偶联循环，以便完成期望序列的组装。先后使用的Fmoc-氨基酸为Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-α-甲基-Phe(2-氟)-OH或其类似物、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH和Fmoc-His(Trt)-OH。如上所述用22％哌啶的NMP溶液除去Fmoc基团，肽基-树脂用NMP和DCM洗涤六次，然后真空干燥。

可替换地，使用改动的偶联方案，其中受Fmoc保护的氨基酸(0.26mmol)通过先后加入0.5M HOAt的DMF(0.52mL)溶液和DIC(40μL)来活化，转移到反应容器中，然后进行偶联，持续14-18小时。

裂解/脱保护

从各种肽基-树脂通过用TFA/水/三异丙基硅烷(96:2:2)溶液(3.0mL)处理两小时来对期望的肽进行裂解/脱保护。过滤掉树脂，用TFA(1.0mL)洗涤，然后将合并的TFA滤液加到35mL Et₂O中。所得到的沉淀物通过离心来收集，然后干燥，得到100-300mg粗肽产物，为白色固体。产物通过制备性HPLC来纯化。所使用的梯度为历时40分钟从15％至45％(0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/水溶液)。将含有纯产物的馏分合并，然后冻干，得到10-30mg纯产物。

实施例2

合成式II和式III所表示的处于X_aa10位置的联苯丙氨酸类似物和处于X_aa11位置的高高苯丙氨酸类似物

在这些类似物中，处于X_aa10位置和处于X_aa11位置的残基通过取代的式II和式III氨基酸类似物来表示即联苯丙氨酸(biphenylalanine)类似物(Bip类似物)或杂联苯丙氨酸(hetero-biphenylalanine)类似物或高高苯丙氨酸(homohomophenylalanine)类似物(hhPhe类似物)，对于标题类似物，利用以下方法之一来将它们引入到肽链中。

1.制备在X_aa11位置含有式III所示氨基酸的Rink酰胺MBHA树脂的一般操作(硼氢化-苏楚基(Suzuki)偶联)(方案1)

方案1

A.当式III中X₁＝X₂＝C时的一般操作

将聚苯乙烯-Rink酰胺MBHA树脂(800mg，512μmol，加载水平为640μmol/g)在过滤管中在CH₂Cl₂(8.0mL)中溶胀十分钟。将树脂排干，然后转移到20mL闪烁瓶中。转移后，将8:2DMF/哌啶(9.00mL)加到树脂中。将瓶封盖，然后将内容物搅动90分钟。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMA(3×8mL)、MeOH(3×8mL)和CH₂Cl₂(3×8mL)洗涤。同时将(S)-2-(叔丁氧羰基)戊-4-烯酸(165mg，768μmol)加到新的20mL闪烁瓶中。加入1-羟基-7-氮杂苯并***(1.37mL，0.6M的THF溶液，819μmol)，随后加入7mL 3:2DMF/CH₂Cl₂。接着加入1，3-二异丙基碳二亚胺(0.128mL，819μmol)，然后反应五分钟。将脱保护的树脂加到反应溶液中。然后将N，N-二异丙基乙胺(0.357mL，2048μmol)加到树脂浆液中。将瓶封盖，然后置于定轨振荡器(140rpm)上过夜(18小时)。18小时后，将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMA(3×8mL)、MeOH(3×8mL)和CH₂Cl₂(3×8mL)洗涤。

将封盖的20mL闪烁瓶在冰浴中冷却至0℃。将9-BBN(0.5M的THF溶液，1.60mL，800μmol)加到瓶中，随后加入干燥的Rink-烯丙基Gly-Boc树脂(125mg，80μmol)。使树脂在0℃反应5分钟。然后将瓶从冰浴移开，并且搅动两小时。在反应过程中对瓶进行数次排气，以避免压力累积。

打开闪烁瓶，并且从瓶吸出尽量多溶液(不除去树脂)。然后向含有树脂的闪烁瓶中加入1，4-二噁烷(2.0mL)。将K₃PO₄溶液(0.400mL；2M水溶液，800μmol)加到瓶中。然后将芳基溴化物(400μmol)加到瓶中，然后将瓶置于N₂气氛手套袋(glove bag)中。同时在手套袋中将四(三苯基膦)钯(0)催化剂(9.2mg，8.0μmol)加到瓶中，并且用衬有聚四氟乙烯(Teflon)的螺旋盖密封。将瓶加热至80℃同时搅动18小时。将瓶冷却至室温，然后将树脂转移到过滤管中。将树脂排干，然后用1:1DMA/H₂O(1×2mL)、DMA(3×2mL)、THF(1×2mL)、MeOH(3×2mL)和CH₂Cl₂(3×2mL)洗涤。所得到的树脂为浅黄色。然后在Boc脱保护中直接使用树脂(参见以下一般操作)。

B.除去N-末端α-胺的Boc保护基的一般操作(方案2)

方案2

R₄和R₅代表在式III中描述的侧链

将聚苯乙烯-Rink-氨基酸-Boc树脂(50mg，32μmol)在塑料管中在CH₂Cl₂(0.50mL)中溶胀十分钟。将树脂排干，随后加入10％H₂SO₄的1，4-二噁烷(0.50mL)溶液，然后反应30分钟，不时搅动。将树脂排干，然后用1，4-二噁烷(2×0.5mL)、9:1DMF/Et₃N(2×0.5mL)、DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。此操作在聚苯乙烯-Rink树脂上得到游离的N-末端α-胺。

C.使10位氨基酸与Rink酰胺MBHA树脂上的11位hhphe类似物偶联的一般操作(方案3)

方案3

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅代表在式II和式III中描述的侧链

将Fmoc-L-(4’-甲氧基-2’-乙基)联苯丙氨酸(213mg，409μmol)加到20mL闪烁瓶中。向瓶中加入1-羟基苯并***(75mg，558μmol)，然后溶于2:1DMF/CH₂Cl₂(5.8mL)中。向瓶中加入PyBOP(232mg，446μmol)，然后反应五分钟。向反应溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.192mL，1116μmol)，然后加入α-胺脱保护的hhPhe树脂(600mg，372μmol)。将瓶封盖，然后搅动24小时。24小时后，将树脂转移到过滤管中，并且用(3×6mL)、MeOH(3×6mL)和CH₂Cl₂(3×6mL)洗涤。

实施例3

合成式II和式IV所表示的处于X_aa10位置的联苯丙氨酸类似物和处于X_aa11位置的非天然氨基酸类似物

这些类似物具有处于X_aa10位置和处于X_aa11位置的如取代的式II和式IV氨基酸类似物那样的残基即处于10位的联苯丙氨酸类似物(Bip类似物)或杂联苯丙氨酸类似物以及处于11位的天冬氨酸或谷氨酸的酰胺、酯、磺酰胺或反酰胺(reverse amide)或丝氨酸或苏氨酸的醚或酯类似物，对于标题类似物，利用以下方法来将它们引入到肽链中。

1.制备在X_aa11位置含有式IV所示天冬氨酸或谷氨酸衍生物的Rink酰胺MBHA树脂的一般操作(方案4)

方案4

A.加载MBHA树脂的一般操作

将聚苯乙烯-Rink酰胺MBHA树脂(400mg，256μmol，加载水平为640μmol/g)加到20mL闪烁瓶中，随后加入8:2DMF/哌啶(5.00mL)。将瓶封盖，然后将内容物搅动45分钟。将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×5mL)、MeOH(3×5mL)和CH₂Cl₂(3×5mL)洗涤。将Boc-L-Glu(OFm)-OH(218mg，512μmol)加到新的20mL闪烁瓶中。加入1-羟基苯并***(88.2mg，576μmol)，随后加入4mL 1:1 DMF/CH₂Cl₂。加入1，3-二异丙基碳二亚胺(0.090mL，576μmol)，然后反应五分钟。将脱保护的树脂加到所得到的反应溶液中。向树脂浆液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.178mL，1020μmol)，将瓶封盖，然后置于定轨振荡器(125rpm)上过夜(18小时)。18小时后，将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×5mL)、MeOH(3×5mL)和CH₂Cl₂(3×5mL)洗涤。

B.对11位受保护的羧酸酯侧链进行脱保护的一般操作和酰化操作(方案5)

将PS-Rink-L-Glu(OFm)-Boc树脂(25mg，16μmol)加到过滤管中，并且在0.50mL CH₂Cl₂中溶胀五分钟。然后将树脂排干，向树脂中加入8:2DMF/哌啶(0.50mL)。使树脂反应45分钟，不时搅动。然后将树脂排干，并且用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。将1-羟基苯并***(12.2mg，80μmol)加到1打兰(dram)瓶中，并且溶于0.6mL 2:1DMF/CH₂Cl₂中。将1，3-二异丙基碳二亚胺(0.013mL，80μmol)加到溶液中，随后加入25mg脱保护的树脂。加入N，N-二异丙基乙胺(0.017mL，96μmol)，并且使所得到的浆液反应五分钟。向瓶中直接加入胺(80μmol)，然后将瓶封盖，并且反应18小时同时温和搅动。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。

方案5

C.对11位受保护的胺侧链进行脱保护的一般操作和酰化操作

使用类似于以上在一般操作A中描述的操作，将Boc-3-Fmoc-L-2，3-二氨基丙酸(Boc-L-Dap(Fmoc)-OH)加载到聚苯乙烯-Rink树脂中。将PS-Rink-L-Dap(Fmoc)-Boc树脂(25mg，16μmol)加到过滤管中，并且在0.50mL CH₂Cl₂中溶胀五分钟。然后将树脂排干，并且向树脂中加入8:2DMF/哌啶(0.50mL)。使树脂反应45分钟，不时搅动。然后将树脂排干，并且用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。

将羧酸(80μmol)和1-羟基苯并***(12.2mg，80μmol)加到1打兰瓶中，并且溶于0.6mL 2:1 DMF/CH₂Cl₂中。向此溶液中加入1，3-二异丙基碳二亚胺(0.013mL，80μmol)，并且反应十分钟。将脱保护的树脂加到所得到的偶联溶液中，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.017mL，96μmol)。将瓶封盖，然后反应18小时同时温和搅动。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。

可替换地，使用氯甲酸酯(80μmol)和吡啶(160μmol)的类似溶液来代替羧酸偶联溶液，得到相应的氨甲酸酯。

可替换地，使用异氰酸酯(80μmol)的类似溶液来代替羧酸偶联溶液，得到相应的脲。

D.除去N-末端α-胺的Boc保护基的一般操作

将PS-Rink-氨基酸-Boc树脂(25mg，16μmol)在塑料管中在CH₂Cl₂(0.50mL)中溶胀十分钟。将树脂排干，然后加入10％H₂SO₄的1，4-二噁烷(0.50mL)溶液，并且反应30分钟，不时搅动。将树脂排干，然后用1，4-二噁烷(2×0.5mL)、9:1DMF/Et₃N(2×0.5mL)、DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。此操作在PS-Rink树脂上得到游离的N-末端α-胺。

2.使10位氨基酸与Rink酰胺MBHA树脂上的11位谷氨酰胺类似物偶联的一般操作(方案6)

方案6

将Fmoc-L-Bip(R)-OH(409μmol)加到20mL闪烁瓶中。加入1-羟基苯并***(75mg，558μmol)，并且溶于2:1DMF/CH₂Cl₂(5.8mL)中。加入PyBOP(232mg，446μmol)，然后反应五分钟。向反应溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.192mL，1116μmol)。然后向含有反应溶液的闪烁瓶中加入α-胺脱保护的11位树脂(600mg，372μmol)。然后将瓶封盖，并且搅动24小时。24小时后，将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×6mL)、MeOH(3×6mL)和CH₂Cl₂(3×6mL)洗涤。

实施例4

合成式II和式V所表示的处于X_aa10位置的联苯丙氨酸类似物和处于X_aa11位置的非天然氨基酸类似物

这些类似物具有处于X_aa10位置和处于X_aa11位置的如取代的式II和式V氨基酸类似物那样的残基例如处于10位的联苯丙氨酸类似物(Bip类似物)或杂联苯丙氨酸类似物以及处于11位的4-氨基甲基苯丙氨酸(4-氨基甲基Phe)或4-氨基苯丙氨酸(4-氨基Phe)类似物，对于标题类似物，利用以下方法来将它们引入到肽链中。

1.制备在X_aa11位置含有式V和式VIII所示4-氨基甲基Phe或4-氨基Phe衍生物的Rink酰胺MBHA树脂的一般操作(对于4-氨基甲基Phe实施例请参见方案7；4-氨基Phe类似物的合成是类似的)

方案7

A.加载MBHA树脂的一般操作

将聚苯乙烯-Rink酰胺MBHA树脂(1.10g，0.704mmol，加载水平为0.640mmol/g)加到过滤管中，然后在CH₂Cl₂(11.0mL)中溶胀十分钟。将树脂排干，然后向含有树脂的过滤管中加入8:2DMF/哌啶溶液(11.0mL)。使Fmoc脱保护反应进行一小时，不时搅拌。将管排干，向过滤管中加入新的8:2DMF/哌啶(11.0mL)，然后再对树脂进行脱保护，持续30分钟。将管排干，然后树脂用DMF(3×15mL)、MeOH(3×15mL)和CH₂Cl₂(3×15mL)洗涤。

然后将Boc-L-4-氨基甲基Phe(Fmoc)-OH(0.546g，1.06mmol)加到新的20mL闪烁瓶中。向瓶中加入1-羟基苯并***(0.189g，1.23mmol)，随后加入10.0mL 1:1DMF/CH₂Cl₂。向含有氨基酸的瓶中加入1，3-二异丙基碳二亚胺(0.193mL，1.23mmol)，然后反应五分钟。将脱保护的Rink树脂加到所得到的反应溶液中。向树脂浆液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.490mL，2.82mmol)，将瓶封盖，然后置于定轨振荡器上(150rpm)过夜(22小时)。22小时后，将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×15mL)、MeOH(3×15mL)和CH₂Cl₂(3×15mL)洗涤。

方案8

B.对11位受保护的胺侧链进行脱保护的一般操作和酰化操作(方案8)

将PS-Rink-L-4-氨基甲基Phe(Fmoc)-Boc树脂(50mg，32μmol)加到过滤管中，并且在0.50mL CH₂Cl₂中溶胀五分钟。然后将树脂排干，并且向树脂中加入8:2DMF/哌啶(0.50mL)。使树脂反应45分钟，不时搅动。然后将树脂排干，并且用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。向树脂中加入1:1DMF/CH₂Cl₂溶液(0.5mL)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.045mL，256μmol)。

将所选择的羧酸(256μmol)加到1打兰瓶中。向瓶中加入1-羟基苯并***(39.2mg，256μmol)，随后加入0.5mL 1:1DMF/CH₂Cl₂。将1，3-二异丙基碳二亚胺(0.040mL，256μmol)加到所得到溶液中。将以上制备的脱保护的树脂的浆液直接加到活化的羧酸溶液中，然后将1打兰瓶封盖。使反应进行22小时同时搅动。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。

方案9

C.除去N-末端α-胺的Boc保护基的一般操作(方案9)

将PS-Rink-氨基酸-Boc树脂(50mg，32μmol)在塑料管中在CH₂Cl₂(0.50mL)中溶胀十分钟。将树脂排干，然后加入10％H₂SO₄的1，4-二噁烷(0.50mL)溶液，并且反应30分钟，不时搅动。将树脂排干，然后用1，4-二噁烷(2×0.5mL)、9:1DMF/Et₃N(2×0.5mL)、DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。此操作在PS-Rink树脂上得到游离的N-末端α-胺。

方案10

2.使10位氨基酸与Rink酰胺MBHA树脂上的11位4-氨基甲基Phe类似物偶联的一般操作(方案10)

将Fmoc-L-Bip(R)-OH(704μmol)加到20mL闪烁瓶中。向瓶中加入1-羟基苯并***(122mg，800μmol)，并且溶于2:1DMF/CH₂Cl₂(10.0mL)中。向溶液中加入PyBOP(416mg，800μmol)，然后反应五分钟。向反应溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.334mL，1920μmol)。将所得到溶液平均分配到20个1打兰瓶中(约0.50mL/瓶)，所述1打兰瓶含有50mg PS-Rink-氨基酸/瓶(加载水平为0.64mmol/g，32μmol/瓶，总共640μmol树脂)。将瓶封盖，然后反应20小时同时搅动。将树脂转移到1mL过滤管中，排干，然后每个管都用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。

实施例5

合成式II和式VI所表示的处于X_aa10位置的联苯丙氨酸类似物和处于X_aa11位置的非天然氨基酸类似物

这些类似物具有处于X_aa10位置和处于X_aa11位置的通过取代的式II和式VI氨基酸类似物来表示的残基例如处于10位的联苯丙氨酸类似物(Bip类似物)或杂联苯丙氨酸类似物以及处于11位的(例如)L-2-氨基辛酸类似物，对于标题类似物，利用以下方法来将它们引入到肽链中。

1.制备在X_aa11位置含有式VI所示氨基酸衍生物的Sieber树脂-氨基酸二聚物的一般操作(方案11)

方案11

A.用11位氨基酸加载Sieber树脂的一般操作

将聚苯乙烯-Sieber酰胺树脂(48mg，25μmol，加载水平为520μmol/g)加到1打兰瓶中。向瓶中加入8:2DMF/哌啶(0.500mL)。然后将瓶封盖，并且将内容物搅动45分钟。将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。向新的1打兰瓶中加入Fmoc-L-2-氨基辛酸(38mg，100μmol)。向含有氨基酸的瓶中加入1-羟基苯并***(16mg，100μmol)，然后将瓶的内容物溶于0.50mL 2:3DMF/CH₂Cl₂中。向含有氨基酸溶液的瓶中加入PyBOP(52mg，100μmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.0.087mL，499μmol)，并且反应五分钟。将以上所得到的脱保护的树脂加到此溶液中，将瓶封盖，然后置于定轨振荡器上(125rpm)过夜(18小时)。18小时后，将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。

B.除去N-末端α-胺的Fmoc保护基的一般操作

将PS-Sieber-氨基酸-Boc树脂(48mg，25μmol)在塑料管中在CH₂Cl₂(0.50mL)中溶胀十分钟。将树脂排干，然后向树脂中加入8:2DMF/哌啶(0.50mL)。使所得到的浆液反应40分钟，不时搅动。将树脂排干，然后用DMF(3×0.5mL)、MeOH(3×0.5mL)和CH₂Cl₂(3×0.5mL)洗涤。此反应在PS-Sieber树脂上得到游离的N-末端α-胺。

C.使10位氨基酸与Rink酰胺Sieber树脂上的11位氨基酸偶联的一般操作(方案12)

方案12

将Fmoc-L-Bip(R₁，R₂，R₃)-OH(409μmol)加到20mL闪烁瓶中。加入1-羟基苯并***(75mg，558μmol)，并且溶于2:1DMF/CH₂Cl₂(5.8mL)中。加入PyBOP(232mg，446μmol)，然后反应五分钟。向反应溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.192mL，1116μmol)。向含有反应溶液的闪烁瓶中加入α-胺脱保护的11位PS-Sieber树脂(600mg，372μmol)。将瓶封盖，然后搅动24小时。24小时后，将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMF(3×6mL)、MeOH(3×6mL)和CH₂Cl₂(3×6mL)洗涤。

实施例6

通过片段缩合来制备肽的一般操作

如在实施例2中所描述，进行固相苏楚基缩合和标准氨基酸偶联操作，以在X_aa10位置和X_aa11位置制备所需要的式II和式III氨基酸。使二肽与载体裂解，而先前(参见方案13)或同时(参见方案14)除去N-末端α-胺的保护基。然后使二肽与侧链受完全保护的9个氨基酸的肽偶联(参见下文)。随后对侧链进行脱保护，然后进行纯化，得到期望的11链节肽产物。

溶液相片段缩合

在此方法中，进行固相苏楚基缩合和酰化(如在实施例2中所描述)，以制备与聚苯乙烯-Rink酰胺树脂相连的期望的二肽，其N-末端α-胺受Fmoc保护或受Boc保护。二肽首先脱保护然后裂解，或直接在酸性条件下与树脂裂解。如方案13所显示，含有受Fmoc保护的N-末端α-胺的二肽首先利用8:2DMF/哌啶溶液来在树脂上脱保护，然后在酸性条件下与树脂裂解。如方案14所显示，在N-末端α-胺受Boc保护的情况下，在酸性裂解的同时进行α-胺的脱保护，通常对其进行纯化，之后进入片段偶联步骤。

1.使二肽与Rink酰胺MBHA树脂裂解的操作

方案13

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅代表在式II和式III中描述的侧链

A.对受Fmoc保护的二肽进行操作(方案13)

将受Fmoc保护的二肽-Rink酰胺树脂(100mg，64μmol)在二氯甲烷(1.5mL)中浸渍十分钟。将树脂排干，转移到1打兰瓶中，然后将8:2DMF/哌啶(1.5mL)溶液加到树脂中。将瓶封盖，然后搅动45-90分钟。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMA(3×2mL)、MeOH(3×2mL)和CH₂Cl₂(3×2mL)洗涤。将树脂转移到1打兰玻璃瓶中，然后加入5:5:0.25三氟乙酸/CH₂Cl₂/三异丙基硅烷溶液(1.5mL)。将瓶封盖，然后对树脂进行裂解，持续两小时。两小时后，将溶液过滤到清洁的瓶中，并且用MeOH(1×1mL)洗涤，将其加到裂解溶液中。将新的TFA/CH₂Cl₂/TIPS溶液加到树脂中，然后重复裂解反应。合并裂解溶液，然后蒸发溶剂。所得到的产物通过HPLC来纯化，所述HPLC使用C-18柱和CH₃CN/H₂O/TFA或MeOH/H₂O/TFA溶剂***，利用UV或质量来指导馏分收集，得到(在蒸发溶剂后)二肽，为α-胺的三氟乙酸盐。

方案14

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅代表在式II和式III中描述的侧链

B.对受Boc保护的二肽进行操作(方案14)

将受Boc保护的二肽-Rink树脂(100mg，64μmol)加到1打兰玻璃瓶中，然后加入5:5:0.25三氟乙酸/CH₂Cl₂/三异丙基硅烷溶液(1.5mL)。将瓶封盖，然后对树脂进行裂解，持续两小时。两小时后，将溶液过滤到清洁的瓶中，并且用MeOH(1×1mL)洗涤，将其加到裂解溶液中。将新的TFA/CH₂Cl₂/TIPS溶液加到树脂中，然后重复裂解反应。合并裂解溶液，然后蒸发溶剂。所得到的产物通过HPLC来纯化，所述HPLC使用C-18柱和CH₃CN/H₂O/TFA或MeOH/H₂O/TFA溶剂***，利用UV或质量来指导馏分收集，得到(在蒸发溶剂后)二肽，为α-胺的三氟乙酸盐。

方案15

2.固相合成侧链受保护的9链节肽C-末端羧酸的操作(方案15)

将Fmoc-(L)-Ser(tBu)-OH(5当量)、0.5M HOAt/DMF(5当量)和DIC(5当量)的NMP(5mL)溶液与(L)-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂(3.0g，2.16mmol)在室温涡旋(vortex)18小时。用NMP洗涤几次后，Fmoc基团通过用1.5M哌啶/DMF处理两次(5分钟和10分钟)而除去。所述偶联和脱保护步骤重复七次，以组装期望的序列，不同的是，分别将1.1当量和1.5当量的Fmoc-α-Me-Phe(2-R-6-R”)-OH和Boc-(L)-His(Trt)-OH用于其偶联，并且将HATU/HOAt和DIEA(4当量)用于Fmoc-Thr(tBu)-OH与(S)-α-Me-Phe(2-R-6-R”)-肽基-树脂的偶联。

完成组装后，肽基-树脂用DCM洗涤，然后受保护的9链节肽C末端羧酸通过用DCM/AcOH/TFE(8:1:1，v:v:v)在室温处理一小时而从树脂释放。过滤掉树脂，然后将滤液蒸发至干，再溶于AcCN/水(2:1)中，然后冻干两次，得到2.777g纯度为81％的产物，其在不进一步纯化的情况下用于随后的片段偶联步骤。

方案16

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅代表在式II和式III中描述的侧链

3.用于溶液相片段偶联反应的操作(方案16)

反应在1打兰瓶中以单一化合物的形式以及在2ml 96-孔板中以化合物平行阵列的形式来进行。以下描述(方案16所显示)用于单一化合物的情况，但可容易地用于96-孔板的情况。

将二肽的TFA盐(0.01mmol)在1.5ml玻璃瓶中溶于0.25ml THF(含有0.2％三乙胺)中。将大孔碳酸酯树脂(MP-羧酸酯，0.03mmol，ArgonautTechnologies)加到瓶中。将瓶封盖，然后在室温搅动两小时。对溶液进行过滤，然后蒸发除去多余的溶剂。

将含有侧链受保护的9链节肽C-末端羧酸(0.008mmol)和N-羟基苯并***(HOBt，0.008mmol)的0.15ml 9:1氯仿/N，N-二甲基甲酰胺溶液加到含有二肽胺的瓶中。将二异丙基碳二亚胺(DIC，0.008mmol)加到0.05ml 9:1氯仿/N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将瓶封盖，然后将反应混合物在室温在定轨振荡器上搅拌16小时。从瓶蒸发剩余的溶剂。

用0.40ml 95:2.5:2.5三氟乙酸/水/三异丙基硅烷(TFA/H₂O/TIS)对11链节肽的侧链和N-末端α-胺进行脱保护，持续一小时。蒸发剩余的溶剂，然后11链节肽产物通过HPLC来纯化，所述HPLC使用CH₃CN/H₂O/TFA溶剂***，并且通过以下方法来触发流出液收集：检测期望产物的质量、检测期望产物的[(M+2H⁺)/2]⁺离子或对峰进行UV检测。

实施例7

通过片段缩合来制备肽的一般操作

在此方法中，进行固相酰化(如实施例3所描述)，以在X_aa10位置和X_aa11位置制备所需要的式II和式IV氨基酸。使二肽与载体裂解，而先前(参见方案17)或同时(参见方案18)除去N-末端α-胺的保护基。然后使二肽与侧链受完全保护的9个氨基酸的肽偶联(方案15)。随后对侧链进行脱保护，然后进行纯化，得到期望的11链节肽产物。

1.使二肽与Rink酰胺MBHA树脂裂解的操作

方案17

A.对受Fmoc保护的二肽进行操作(方案17)

将受Fmoc保护的的二肽-Rink酰胺树脂(100mg，64μmol)在二氯甲烷(1.5mL)中浸渍十分钟。将树脂排干，转移到1打兰瓶中，然后将8:2DMF/哌啶(1.5mL)溶液加到树脂中。将瓶封盖，然后搅动45-90分钟。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMA(3×2mL)、MeOH(3×2mL)和CH₂Cl₂(3×2mL)洗涤。将树脂转移到1打兰玻璃瓶中，然后加入5:5:0.25三氟乙酸/CH₂Cl₂/三异丙基硅烷溶液(1.5mL)。将瓶封盖，然后对树脂进行裂解，持续两小时。两小时后，将溶液过滤到清洁的瓶中，并且用MeOH(1×1mL)洗涤，将其加到裂解溶液中。将新的TFA/CH₂Cl₂/TIPS溶液加到树脂中，然后重复裂解反应。合并裂解溶液，然后蒸发溶剂。所得到的产物通过HPLC来纯化，所述HPLC使用C-18柱和CH₃CN/H₂O/TFA或MeOH/H₂O/TFA溶剂***，利用UV或质量来指导馏分收集，得到(在蒸发溶剂后)二肽，为α-胺的三氟乙酸盐。

方案18

B.对受Boc保护的二肽进行操作(方案18)

方案19

2.用于溶液相片段偶联反应的操作(方案19)

所述反应在1打兰瓶中以单一化合物的形式以及在2ml 96-孔板中以化合物平行阵列的形式来进行。以下描述(方案19所显示)用于单一化合物的情况，但可容易地用于96-孔板的情况。

实施例8

通过片段缩合来制备肽的一般操作

在此方法中，进行固相酰化(如实施例4所描述)，以在X_aa10位置和X_aa11位置制备所需要的式II和式V氨基酸。使二肽与载体裂解，而先前(参见方案20)或同时(参见方案21)除去N-末端α-胺的保护基。然后使二肽与侧链受完全保护的9个氨基酸的肽偶联(方案15)。随后对侧链进行脱保护，然后进行纯化，得到期望的11链节肽产物。

1.使二肽与Rink酰胺MBHA树脂裂解的操作

方案20

A.对受Fmoc保护的二肽进行操作(方案20)

方案21

B.对受Boc保护的二肽进行操作(方案21)

方案22

3.用于溶液相片段偶联反应的操作(方案22)

所述反应在1打兰瓶中以单一化合物的形式以及在2ml96-孔板中以化合物平行阵列的形式来进行。以下描述(方案24所显示)用于单一化合物的情况，但可容易地用于96-孔板的情况。

将含有侧链受保护的9链节肽C-末端羧酸(0.008mmol)和N-羟基苯并***(HOBt，1.22mg，0.008mmol)的0.15ml 9:1氯仿/N，N-二甲基甲酰胺溶液加到含有二肽胺的瓶中。将1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，1.25μL，0.008mmol)加到0.05ml 9:1氯仿/N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将瓶封盖，然后将反应混合物在室温在定轨振荡器上搅拌16小时。然后从瓶蒸发剩余的溶剂。

实施例9

通过片段缩合来制备肽的一般操作

在此方法中，进行固相酰化(如实施例5所描述)，以在X_aa10位置和X_aa11位置制备所需要的式II和式VI氨基酸。使二肽与载体裂解，而先前(参见方案23)或同时(参见方案24)除去N-末端α-胺的保护基。然后使二肽与侧链受完全保护的9个氨基酸的肽偶联(方案15)。随后对侧链进行脱保护，然后进行纯化，得到期望的11链节肽产物。

1.使二肽与Sieber酰胺树脂裂解的操作

方案23

A.对受Fmoc保护的二肽进行操作(方案23)

将受Fmoc保护的二肽-Sieber酰胺树脂(100mg，52μmol)在二氯甲烷(1.5mL)中浸渍十分钟。将树脂排干，转移到1打兰瓶中，然后将8:2DMF/哌啶溶液(1.5mL)加到树脂中。将瓶封盖，然后搅动45-90分钟。然后将树脂转移到过滤管中，排干，然后用DMA(3×2mL)、MeOH(3×2mL)和CH₂Cl₂(3×2mL)洗涤。将树脂转移到1打兰玻璃瓶中，然后加入5:5:0.25三氟乙酸/CH₂Cl₂/三异丙基硅烷溶液(1.5mL)。将瓶封盖，然后对树脂进行裂解，持续两小时。两小时后，将溶液过滤到清洁的瓶中，并且用MeOH(1×1mL)洗涤，将其加到裂解溶液中。将新的TFA/CH₂Cl₂/TIPS溶液加到树脂中，然后重复裂解反应。合并裂解溶液，然后蒸发溶剂。所得到的产物通过HPLC来纯化，所述HPLC使用C-18柱和CH₃CN/H₂O/TFA或MeOH/H₂O/TFA溶剂***，利用UV或质量来指导馏分收集，得到(在蒸发溶剂后)二肽，为α-胺的三氟乙酸盐。

方案24

B.对受Boc保护的二肽进行操作(方案24)

将受Boc保护的二肽-Sieber酰胺树脂(100mg，52μmol)加到1打兰玻璃瓶中，然后加入5:5:0.25三氟乙酸/CH₂Cl₂/三异丙基硅烷溶液(1.5mL)。将瓶封盖，然后对树脂进行裂解，持续两小时。两小时后，将溶液过滤到清洁的瓶中，并且用MeOH(1×1mL)洗涤，将其加到裂解溶液中。将新的TFA/CH₂Cl₂/TIPS溶液加到树脂中，然后重复裂解反应。合并裂解溶液，然后蒸发溶剂。所得到的产物通过HPLC来纯化，所述HPLC使用C-18柱和CH₃CN/H₂O/TFA或MeOH/H₂O/TFA溶剂***，利用UV或质量来指导馏分收集，得到(在蒸发溶剂后)二肽，为α-胺的三氟乙酸盐。

方案25

3.用于溶液相片段偶联反应的操作(方案25)

所述反应在1打兰瓶中以单一化合物的形式以及在2ml 96-孔板中以化合物平行阵列的形式来进行。以下描述(方案25所显示)用于单一化合物的情况，但可容易地用于96-孔板的情况。

实施例10

合成处于X_aa10位置的联苯丙氨酸类似物和式XI所表示的处于X_aa11位置的苯氧基高丝氨酸类似物

在这些类似物中，处于X_aa10位置和处于X_aa11位置的残基通过取代的式II和式XI氨基酸类似物来表示即联苯丙氨酸类似物(Bip类似物)或杂联苯丙氨酸类似物和苯氧基高丝氨酸(phenoxy homoSer)类似物，标题类似物通过以下方法之一来引入到肽链中。举例说明了SEQ ID NO：64和77肽的合成。

实施例11

(方法A即SEQ ID NO：64肽的合成)

实施例11a

合成(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酸苄酯的操作

将DIAD(55μl，0.275mmol)在室温加到Boc-Hse-Obzl(77.3mg，0.25mmol)、2，4-二甲基苯酚(36.7mg，0.3mmol)和PPh₃(72.2mg，0.275mmol)在1.5mL THF中的混合物中。将溶液在氮气下搅拌四小时。真空蒸发除去溶剂。粗产物(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酸苄酯通过制备性HPLC-MS来纯化，并且通过LC-MS来分析。得到约93.44mg期望的产物，其纯度为95％，而在LC-MS中(M+H)⁺为(413.15)。

实施例11b

合成(S)-1-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯的操作

(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酸苄酯(93mg，0.23mmol)在密封管中在90℃用4mL约7N氨的甲醇溶液处理24小时。使溶液冷却至室温，然后真空蒸发除去溶剂。将粗产物(S)-1-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯制备成高纯度(约100％得率)，其直接用于下一步。产物通过分析性LC-MS来确认。

实施例11c

合成(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺的操作

将三乙基硅烷(100μl，0.62mmol)和TFA(500μl)加到粗(S)-1-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(约0.23mmol)的500μl DCM溶液中。使反应进行两小时同时搅拌。对反应混合物进行真空干燥。将粗(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺的TFA盐制备成高纯度(约100％得率)，并且直接用于下一步。结构通过分析性LC-MS来确认。

实施例11d

合成和分离1D-1和1D-2的操作

将粗胺(R，S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺(约0.22mmol)与Fmoc-L-4’-甲氧基-2’-乙基联苯丙氨酸(114.8mg，0.22mmol)、PyAOP(114.5mg，0.22mmol)和HOBt(33.6mg，0.22mmol)混合物的DMF(约2mL)溶液一起加到反应容器中，随后加入DIEA(76.5μl，0.44mmol)。将反应混合物剧烈搅拌20小时。反应通过分析性LC-MS来监测。接着将650μl哌啶加到反应混合物中。搅拌两小时后，除去Fmoc保护基。将反应混合物真空蒸发至干。粗产物1D-1和1D-2的混合物通过反相制备性HPLC-MS来纯化和分离，得到纯的1D-1的TFA盐(47.5mg，快速流出)和纯的1D-2的TFA盐(32.3mg，缓慢流出)。化合物通过LC-MS来分析。1D-1的NMR光谱特征如下：¹H NMR(500MHz，MeOH)：δ0.978(t，3H)，2.08(s，3H)，2.11(s，3H)，2.25(m，1H)，2.47(q，2H)，3.04(m，2H)，3.24(m，3H)，3.72(s，3H)，3.93(m，2H)，4.10(t，1H)，4.58(m，1H)，6.65(d，1H)，6.69(d，1H)，6.76(d，1H)，6.80(m，2H)，6.96(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25(d，2H)。

实施例11e

通过片段偶联来制备SEQ ID NO：64肽的操作

将二肽1D-1的TFA盐(0.015mmol)在10mL玻璃瓶中溶于0.5ml 9:1氯仿/N，N-二甲基甲酰胺(含有0.015mmol DIEA)中。然后将含有侧链受合适保护的9个氨基酸的肽(0.015mmol)、N-羟基苯并***(HOBt，0.015mmol)和二异丙基碳二亚胺(DIC，0.015mmol)的0.5ml 9:1氯仿/N，N-二甲基甲酰胺溶液加到上述含有1D-1的溶液中。将瓶封盖，然后将反应混合物在室温搅拌16小时。从瓶蒸发剩余的溶剂。

用1ml 95:5:5三氟乙酸/水/三异丙基硅烷(TFA/H₂O/TIS)对所得到的11链节肽的侧链和N-末端α-胺进行脱保护，持续两小时。蒸发剩余的溶剂，然后11链节肽产物通过制备性HPLC-MS来纯化，所述制备性HPLC-MS使用CH₃CN/H₂O/TFA溶剂***，并且通过以下方法来触发流出液收集：检测期望产物的质量、检测期望产物的[(M+2H⁺)/2]⁺离子或对峰进行UV检测。纯化得到SEQ ID NO：64肽的TFA盐(5.2μmol，35％得率)。LC-MS分析显示了97％的纯度以及[(M+2H⁺)/2]⁺离子的观测值即761.93。

实施例12

(方法B即SEQ ID NO：77肽的合成)

实施例12a

合成(S)-4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸甲酯的操作

将三乙胺(1mL，7.2mmol)加到(S)-2-氨基-4-溴丁酸甲酯氢溴酸盐的二噁烷/H₂O(10ml)溶液中。使反应烧瓶冷却至0℃，然后一次性地加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(944mg，4.33mmol)。30分钟后，移开冷却浴，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。对反应混合物进行真空蒸发浓缩。残余物用H₂O和EtOAc稀释。水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，然后用MgSO₄干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到高纯度的粗(S)-4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸甲酯(900mg)。此产物直接用于下一步反应。

实施例12b

合成(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酸甲酯的操作

将2，3-二甲基苯酚(48.87mg，0.375mmol)和K₂CO₃(0.6mmol)加到(S)-4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸甲酯(44.4mg，0.15mmol)的1.5mL DMF溶液中。将反应混合物加热至75℃，并且搅拌20小时。使溶液冷却至室温，然后真空除去溶剂。粗产物(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酸甲酯通过制备性HPLC-MS来纯化，所述制备性HPLC-MS使用CH₃CN/H₂O/TFA溶剂***，并且通过对期望产物的质量进行检测来触发流出液收集，得到纯化的产物(45mg)。

实施例12c

合成(S)-1-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯的操作

(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酸甲酯(45mg)在密封管中在90℃用4mL约7N氨的甲醇溶液处理24小时。使溶液冷却至室温，然后真空除去溶剂。将粗产物(S)-1-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯制备成高纯度(约100％得率)，其然后直接用于下一步。产物通过LC-MS来确认。

实施例12d

合成(S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺的操作

将三乙基硅烷(100μl，0.62mmol)和TFA(500μl)加到粗产物(S)-1-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)-1-氧代丁烷-2-基氨甲酸叔丁酯(约0.135mmol)的500μl DCM溶液中。使反应进行两小时同时搅拌。对反应混合物进行真空干燥。将粗产物(S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺的TFA盐制备成高纯度(约100％得率)，其直接用于下一步。产物通过LC-MS来确认。

实施例12e

合成和分离2J-1和2J-2的操作

此反应和所得到的非对映异构体的分离以类似于实施例11d所描述的方式来进行。2J-1的NMR特征如下：¹H NMR(400MHz，MeOH)：δ1.09(t，3H)，2.17(s，3H)，2.25(s，3H)，2.39(m，1H)，2.59(q，2H)，3.12(m，1H)，3.34(m，3H)，3.83(s，3H)，4.07(m，2H)，4.19(dd，1H)，4.58(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.00(t，1H)，7.07(d，1H)，7.28(d，2H)，7.35(d，2H)。

实施例12f

通过片段偶联来制备SEQ ID NO：77肽的操作

利用类似于制备SEQ ID NO：64肽的操作(实施例11E所描述)，使用起始原料2J-1(0.015mmol)来制备SEQ ID NO：77肽。通过反应和纯化来得到化合物77的TFA盐(5.1μmol，35％得率)。LC-MS分析显示了100％的纯度和[(M+2H⁺)/2]⁺离子的观测值即761.94。

实施例13

SEQ ID NO：145肽的合成

实施例13a

合成2-(S)-芴甲氧羰基氨基-4-(2-甲基-4-氯)苯氧基丁酸的操作

可从(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-((2-甲基-4-氯)苯氧基)丁酸甲酯开始来制备标题氨基酸，所述丁酸甲酯可利用类似于实施例12a-b所描述的操作来制备。通过皂化除去甲酯并且利用TFA除去t-Boc后，可利用标准操作来将所得到的氨基酸转化成其受Fmoc保护的衍生物，所述标准操作例如为使氨基酸与9-芴甲氧羰基氯(Fmco-Cl)在碳酸钠(Na₂CO₃)水溶液和THF的溶液中反应，或与N-(9-芴甲氧羰基-氧基)琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)在碳酸氢钠(NaHCO₃)水溶液和THF中反应。

实施例13b

通过逐步延长来合成SEQ ID NO：145肽的操作

A.Fmoc-X_aa10-X_aa11-二肽基-Sieber树脂的合成

量足以合成几种11氨基酸类似物的9-Fmoc-氨基呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber酰胺树脂；加载水平为0.65mmol/g)通过用DMF洗涤(1×10mL，20分钟)来溶胀。然后通过用20％哌啶的DMF溶液(10mL/g)处理两次(每次分别为5分钟和15分钟)来除去Fmoc基团。树脂用DMF(7×10mL)洗涤。将2-(S)-芴甲氧羰基氨基-4-(2-甲基-4-氯)苯氧基丁酸(1.1当量)溶于0.546M HOAt的DMF溶液(1.1当量)中，将所得到的溶液加到树脂中，随后加入DIC(1.1当量)。然后对树脂进行振荡或涡旋，持续3.5天。利用定性的茚三酮试验来监测偶联的完成。将树脂排干，然后用DMF(4×10mL)洗涤。

然后利用DIC/HOAt来进行第二次手动偶联循环，其从以下操作开始：如前所述用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc基团。将Fmoc-联苯丙氨酸(2’-Et-4’-OMe)-OH(1.5当量)溶于0.546M HOAt的DMF溶液(1.5当量)中，将所得到的溶液加到树脂中，随后用DMF(1mL)洗涤，然后加入DIC(1.5当量)。然后对树脂进行振荡或涡旋，持续16小时。利用定性的茚三酮试验来监测偶联的完成。将树脂排干，然后用DMF洗涤(4×10mL)，得到期望的受Fmoc保护的二肽基-Sieber酰胺树脂。

将受Fmoc保护的二肽基-树脂的等分液(0.05mmol)加到仪器上合适大小的容器中，用NMP洗涤六次，然后通过用20％哌啶/NMP处理两次(每次为2分钟和8分钟)来脱保护。再进行一次受监测的脱保护步骤，直到满足监测选项的条件。总脱保护时间为10-12分钟。脱保护的二肽基-树脂用NMP洗涤六次，然后与以下Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH偶联：将Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(1mmol，20当量)溶于2mL NMP中，并且通过随后加入0.45M HBTU/HOBt的DMF(2.2mL)溶液和2M DIEA/NMP(1mL)来活化。

然后将活化的受Fmoc保护的氨基酸的溶液转移到反应容器中，并且进行偶联，持续30至60分钟，偶联时间取决于对脱保护步骤的反馈。然后树脂用NMP洗涤六次，并且重复上述偶联方案。再使其接受两次如上所述的脱保护/偶联循环，以完成期望的X_aa7-X_aa11序列的组装。先后偶联的Fmoc-氨基酸为Fmoc-(L)-Ser(tBu)-OH和Fmoc-(L)-Thr(tBu)-OH。

然后对以下Fmoc-(S)-2-氟-α-Me-Phe-OH进行偶联：将Fmoc-(S)-2-氟-α-Me-Phe-OH(3.0当量)溶于0.546M HOAt的DMF溶液(3.0当量)中。将溶液转移到反应容器中，随后用NMP(2×2mL)洗涤两次，然后加入DIC(3.0当量)。进行偶联，持续16小时。树脂用NMP洗涤，然后如前所述除去Fmoc基团。

对以下Fmoc-(L)-Thr(tBu)-OH进行偶联：将Fmoc-(L)-Thr(tBu)-OH(10当量)溶于0.546M HOAt的DMF溶液(10当量)中。将溶液转移到反应容器中，然后瓶用NMP(2×2mL)洗涤，随后加入DIC(10当量)。进行偶联反应，持续16小时。树脂用NMP洗涤，然后再进行两次相同的偶联循环，以组装Fmoc-Gly-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH。

然后对以下Fmoc-[(S)-α-Me-Pro]-OH进行偶联：将Fmoc-[(S)-α-Me-Pro]-OH(2.0当量)在瓶中溶于0.546M HOAt的DMF溶液(2.0当量)中。将溶液转移到反应容器中，然后瓶用NMP(0.12mL)洗涤，随后加入DIC(2.0当量)。进行偶联反应，持续16小时。树脂用NMP(4×3mL)和DCM(4×5mL)洗涤。如上所述进行Fmoc脱保护后，树脂用DMF(8×3mL)洗涤，然后通过向树脂中加入Fmoc-(L)-His(Trt)-OH(5当量)在0.546M HOAt的DMF溶液(5当量)中的溶液随后向反应容器中加入DIC(5当量)来对Fmoc-(L)-His(Trt)-OH进行偶联。进行偶联反应，持续16小时。树脂用NMP(4×3mL)和DCM(4×3mL)洗涤。如就先前偶联所描述的那样来除去Fmoc基团，然后将肽基-树脂转移到手动反应器中。加入DMF(1mL)，随后加入固体CH₃O-CO-OSu(3当量)。对混合物进行涡旋，持续16小时。树脂用NMP(4×3mL)和DCM(4×3mL)洗涤，以完成序列组装。

与树脂相连的肽通过用TFA/水/TIS(94:3:3)(5mL)处理三小时而与树脂裂解。对树脂进行过滤，并且用90％TFA/水(2×3mL)洗涤。对合并的滤液进行蒸发，得到黄色油状物，将其与***(10mL)一起研磨，并且冷却至0℃，保持一小时，之后得到固体。干燥后，粗固体产物通过制备性HPLC(Phenomenex 100×21.2mm柱)来纯化，所使用的梯度为历时20分钟从20％至60％(0.1％TFA/AcCN的0.1％TFA/水溶液)，流速为14mL/min，在220nm进行流出液检测。合并含有纯产物的馏分，然后冻干，得到13.8mg(32％得率)SEQ ID NO：145，其具有以下特征：ES-MS：(M+H)⁺＝1599.8；分析性HPLC：柱为YMC ODS S3(4.6×50mm)，梯度为历时10min以2.5mL/min的流速从5％至80％B的A溶液，A为0.1％TFA/水，B为0.1％TFA/AcCN；以及纯度为95.6％。

实施例14

SEQ ID NO：324肽的合成

相应的受Fmoc保护的X_aa1-X_aa11肽基-树脂(0.03mmol)如实施例13b所描述的那样来制备。通过用20％哌啶的DMF(3mL)溶液处理两次(每次为5分钟和15分钟)来除去Fmoc，之后树脂用DMF(8×3mL)洗涤，然后通过加入α-(L)-咪唑(2，4-二硝基苯基)-乳酸(5当量)在0.546M HOAt的DMF溶液(5当量)中的溶液随后加入DIC(5当量)来对α-(L)-咪唑(2，4-二硝基苯基)-乳酸进行偶联。进行偶联反应，持续16小时。树脂用NMP(4×3mL)和DCM(4×3mL)洗涤。通过用10％苯硫酚/DMF(5mL)处理树脂一小时来除去2，4-二硝基苯基。肽基-树脂用DMF(4×5mL)和DCM(4×5mL)洗涤。

与树脂相连的肽通过用TFA/水/TIS(94:3:3)(5mL)处理同时涡旋三小时而与树脂裂解。对树脂进行过滤，并且用90％TFA/水(2×3mL)洗涤。对合并的滤液进行蒸发，得到黄色油状物。其通过制备性HPLC(Phenomenex100×21.2mm柱)来纯化，所使用的梯度为历时20分钟从25％至55％(0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/水溶液)，流速为14mL/min，在220nm对流出液进行UV检测。合并含有产物的馏分，然后冻干，得到6.8mg(13％得率)SEQ ID NO：324，其具有以下特征：ES-MS：(M+H)⁺＝1542.8；分析性HPLC：柱为YMC ODS S3(4.6×150mm)；梯度为历时30min以1.0mL/min的流速从35％至60％B的A溶液，A为0.1％TFA/水，B为0.1％TFA/AcCN；以及纯度为96.8％。

实施例15

SEQ ID NO：319肽的合成

相应的受Fmoc保护的X_aa1-X_aa11肽基-树脂(0.09mmol)如实施例13b所描述的那样来制备。通过用20％哌啶的DMF(3mL)溶液处理两次(每次为5分钟和15分钟)来除去Fmoc，之后树脂用DMF(4×3mL)和DCM(4×3mL)洗涤。然后加入DCM/DMF(4:1)(1mL)溶液，随后加入甲磺酰氯(8当量)和二异丙基乙胺(16当量)。涡旋两小时后，树脂用DCM/DMF(4:1)(4×2mL)和DCM(4×2mL)洗涤。与树脂相连的肽通过用TFA/水/TIS(94:3:3)(3mL)处理同时涡旋三小时而与树脂裂解。对树脂进行过滤，并且用90％TFA/水(2×3mL)洗涤。对合并的滤液进行蒸发，得到黄色油状物，将其与***(10mL)一起研磨，之后得到固体。干燥后，固体产物通过制备性HPLC(Phenomenex100×21.2mm柱)来纯化，所使用的梯度为历时20分钟从20％至60％(0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/水溶液)，流速为14mL/min，在220nm进行流出液检测。合并含有产物的馏分，然后冻干，得到6mg(15％得率)SEQ IDNO：319，其具有以下特征：ES-MS：(M+H)⁺＝1619.8；分析性HPLC：柱为YMC ODS S3(4.6×50mm)，梯度为历时10min以2.5mL/min的流速从20％至55％B的A溶液，A为0.1％TFA/水，B为0.1％TFA/AcCN；以及纯度为86％。

实施例16

SEQ ID NO：318肽的合成

受Fmoc保护的X_aa2-X_aa11肽基-树脂(0.035mmol)如实施例13b所描述的那样来制备，不同的是，在此情况下将Fmoc-L-His(N-Im-Trt)-OH用于第四次偶联(X_aa8)。Fmoc基团如以上所描述的那样来除去，然后通过加入CH₃O-(L)-His(N-Im-Trt)-OH(5当量)在0.546M HOAt的DMF溶液(5当量)中的溶液随后加入DIC(5当量)来使CH₃O-CO-(L)-His(N-Im-Trt)-OH与肽基-树脂(0.035mmol)偶联。16小时后，树脂用NMP(4×3mL)和DCM(4×3mL)洗涤。与树脂相连的肽利用TFA/水/TIS(94:3:3)(5mL)同时涡旋三小时来与树脂裂解。对树脂进行过滤，并且用90％TFA/水(2×3mL)洗涤。对合并的滤液进行蒸发，得到黄色油状物。其通过制备性HPLC(Phenomenex100×21.2mm柱)来纯化，所使用的梯度为历时20分钟从20％至60％(0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/水溶液)，流速为14mL/min，在220nm对流出液进行UV检测。合并含有产物的馏分，然后冻干，得到20.2mg(30％得率)SEQ ID NO：318肽，其具有以下特征：ES-MS：(M+H)⁺＝1651.0；分析性HPLC：柱为YMC ODSS3(4.6×150mm)，梯度为历时30min以1.0mL/min的流速从10％至55％B的A溶液，A为0.1％TFA/水，B为0.1％TFA/AcCN；以及纯度为97％。

实施例17

SEQ ID NO：320肽的合成

此化合物如就SEQ ID NO：319肽所描述的那样来合成。利用TFA/水/TIS(94:3:3)来从树脂释放肽，之后粗产物通过制备性HPLC来纯化，所使用的梯度为历时20分钟从20％至60％(0.1％TFA/MeCN的0.1％TFA/水溶液)，流速为14mL/min，在220nm对流出液进行UV检测。合并含有产物的馏分，然后冻干，得到18.1mg(32％得率)SEQ ID NO：320肽，其具有以下特征：ES-MS：(M+H)⁺＝1671.0；分析性HPLC：柱为YMC ODS S3(4.6×50mm)，梯度为历时10min以2.5mL/min的流速从5％至80％B的A溶液，A为0.1％TFA/水，B为0.1％TFA/AcCN；以及纯度为92％。

实施例18

SEQ ID NO：321肽的合成

实施例18a

合成2-(S)-芴甲氧羰基氨基-4-(2-甲基-4-氟)苯氧基丁酸的操作

可利用类似于实施例13a所描述的操作来制备此氨基酸。

实施例18b

通过片段缩合来合成SEQ ID NO：321肽的操作

通过实施例6所显示的片段缩合来合成受完全保护的肽(0.033mmol)。如实施例19所描述的那样来制备受保护的N-甲氧基羰基-X_aa1-X_aa99链节，其与X_aa10-X_aa11-酰胺一起在片段缩合步骤中使用。期望的肽通过以下方法来得到：受保护的肽用TFA/TIS(98:2)(1.0mL)溶液处理1.5小时而脱保护。向此溶液中加入二异丙基醚(15mL)，一小时后形成的沉淀物通过离心来收集。将所得到的粗肽溶于3％氢氧化铵的水(4mL)溶液中，然后通过制备性HPLC来纯化。所使用的梯度为历时40分钟从20％至60％B的A溶液。溶剂A为0.1％TFA的水溶液；溶剂B为0.1％TFA的乙腈溶液。流速为30mL/min。柱为Phenomenex Luna C18(2)5μm 250×30mm。合并含有产物的馏分，然后冻干，得到15.9mg(28％得率)，其具有以下特征：HPLC：柱为YMC ODS-AS3(4.6×150mm)，梯度为历时30min以1mL/min的流速从10％至70％B的A溶液；ES-MS：(M+H)⁺＝1583.7；以及纯度为96％。

实施例19

固相合成侧链受保护的N-甲氧基羰基-9链节肽C-末端羧酸的操作(方案26)

方案26

利用类似于方案15所描述的操作来制备侧链N-末端受Fmoc保护的8链节肽基-(o-Cl)-三苯甲基树脂(3.5mmol)。除去Fmoc，然后用DMF洗涤，之后肽基-树脂(3.5mmol)用N-α-甲基氧基羰基-N-im-三苯甲基-L-组氨酸(2.4g，5.33mmol)在0.546M HOAt的DMF(9.8mL，5.33mmol)溶液中的溶液处理，随后加入DMF(10mL)和DIC(0.633mL，5.33mmol)。搅拌72小时后，N衍生化的9链节肽基-树脂用DMF(4×50mL)和DCM(2×50mL)洗涤，然后通过用DCM/AcOH/TFE(8:1:1，v:v:v)在室温处理三小时来从树脂释放受保护的9链节肽C-末端羧酸。过滤掉树脂，然后将滤液蒸发至干，再溶于AcCN/水(1:1.4)中，然后冻干两次，得到4.05g纯度为71％的产物，其在不进一步纯化的情况下用于随后的片段偶联步骤。

实施例20

SEQ ID NO：322肽的合成

将Sieber酰胺树脂(0.2402g，0.135mmol)加到烧熔成形的(frit-fitted)8mLSPE筒中，然后利用以下手动循环来脱保护：

1.DMF洗涤1×2mL×5分钟

2.20％哌啶的DMF溶液1×2mL×5分钟

3.20％哌啶的DMF溶液1×2mL×15分钟

4.DMF洗涤4×2mL×1分钟

5.NMP洗涤4×2mL×1分钟

将2-(S)-芴甲氧羰基氨基-4-(2-甲基-4-氟)苯氧基丁酸(0.083g，0.185mmol)、PyBOP(0.185mmol)和DIEA(0.0704g，0.545mmol)的DMF(1.85mL)溶液加到脱保护的树脂中，然后进行偶联，持续16小时。树脂用DMF和DCM(4×2mL×1分钟)洗涤，然后用10％乙酸的DCM溶液处理(1×2mLx1小时)。树脂用DMF洗涤(2×2mL×1分钟)，并且利用上述步骤1至5来除去Fmoc基团。

Fmoc-2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(0.766g，1.47mmol)用0.5M HOAt的DMF(2.9mL)溶液和纯DMF(5mL)溶解。向此溶液中加入DIC(0.189g，1.46mmol)，然后所得到溶液用DMF调整至最终体积为10mL。将1.85mL此溶液加到脱保护的树脂中，并且将混合物涡旋过夜。肽-树脂用DMF和DCM(4×2mL×1min)洗涤。Kaiser茚三酮试验为阴性。将肽-树脂真空干燥三小时，得到0.322g产物。

如上所述对二肽基-树脂(0.192g，0.075mmol)进行脱保护。对Fmoc-Asp(OtBu)-OH(0.188g，0.457mmol)的DMF(1mL)和DCM(0.5mL)溶液进行偶联，持续一小时。向溶液中加入HCTU(0.186g，0.451mmol)和DIEA(0.116g，0.898mmol)。树脂如上所述用DMF和DCM洗涤，然后真空干燥过夜，得到0.185g肽基-树脂。对Fmoc-His(Trt)-OH(0.140g，0.23mmol)在0.5M HOAt的DMF(0.45mL，0.23mmol)溶液中的溶液进行偶联，持续两小时。向此溶液中加入DIC(0.029g，0.23mmol)和DCM(0.5mL)。如上所述对树脂进行洗涤。Kaiser茚三酮试验为阴性。

脱保护循环改动如下：

1.20％哌啶的DMF溶液1×1mL×5分钟

2.20％哌啶的DMF溶液1×1mL×15分钟

3.DMF洗涤8×1mL×1分钟

对Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.150g，0.38mmol)在0.5M HOAt的DMF(0.75mL，0.38mmol)溶液中的溶液进行偶联，持续16小时。加入DIC(0.047g，0.37mmol)，并且用DMF调整至2mL。如上所述对树脂进行洗涤。Kaiser茚三酮试验为阴性。除去Fmoc后，对Fmoc-α-Me-Phe(2-F)-OH(0.130g，0.31mmol)在0.5M HOAt的DMF(0.60mL，0.30mmol)溶液中的溶液进行偶联，持续六小时。向此溶液中加入DIC(0.038g，0.31mmol)，同时用DMF将体积调整至2mL。如上所述对树脂进行洗涤和脱保护。对Fmoc-Thr(tBu)-OH(0.300g，0.75mmol)在0.5M HOAt的DMF(1.50mL，0.75mmol)溶液中的溶液进行偶联，持续72小时。向此溶液中加入DIC(0.101g，0.80mmol)，同时用DMF将体积调整至2mL。对树脂进行洗涤，然后样品(约4mg)用2％TIS的TFA溶液处理90分钟。对所释放产物的HPLC和MS分析显示偶联完成。如就先前偶联所描述的那样来对Fmoc-Gly-OH(0.222g，0.75mmol)进行偶联，不同的是，偶联时间为一小时。如上所述对肽基-树脂进行洗涤和脱保护。如就先前偶联所描述的那样来对Fmoc-Glu(OtBu)-OH(0.321g，0.75mmol)进行偶联，持续16小时。

如上所述进行洗涤和Fmoc脱保护，之后对Fmoc-α-Me-Pro-OH(0.169g，0.46mmol)在0.5M HOAt的DMF(0.90mL，0.45mmol)溶液中的溶液进行偶联，持续6.5小时。加入DIC(0.057g，0.45mmol)，同时用DMF将最终体积调整至2mL。如上所述对树脂进行洗涤，然后等分到Advanced ChemTech396Ω合成仪上的孔中，以进一步延长。在合成仪上利用以上步骤1至3来对肽基-树脂进行脱保护。对CH₃OCO-His(Trt)-OH(0.0941g，0.21mmol)在0.5M HOAt/DMF(0.4mL)和DMF(1mL)中的溶液进行偶联，持续12小时，向其中加入DIC(0.0261g，0.21mmol)，同时用DMF将最终体积调整至2mL。

如上所述对树脂进行洗涤，从合成仪取出，加到4mL SPE筒中，然后用2％TIS的TFA溶液(0.5mL×5×5min)处理。将合并的滤液再在室温保持一小时。真空加速(speed-vac)除去溶剂，然后将残余物与二异丙基***(15mL)一起研磨。收集所得到的固体，然后干燥，得到25.8mg粗肽。将粗肽溶于1.5％氢氧化铵(2mL)中，同时将pH调整至9.5，之后通过制备性HPLC来纯化。所使用的梯度为历时60分钟从20％至50％B的A溶液。溶剂A为0.1％TFA的水溶液；溶剂B为0.1％TFA的乙腈溶液。流速为15mL/min。柱为Phenomenex Luna C18(2)5μm 250×21.2mm。合并含有产物的馏分，然后冻干，通过HPLC得到7.3mg(24％得率)纯度为99％的产物(HPLC分析：柱为Phenomenex Luna C18(2)5μm(4.6×150mm)；梯度为历时25分钟以1mL/min的流速从10％至60％B的A溶液)。ES-MS：(M+H)⁺＝1634.1。

实施例21

SEQ ID NO：323肽的合成

受Fmoc保护的X_aa2-X_aa11-Sieber树脂如实施例20所描述的那样来制备和脱保护。对Fmoc-His(Trt)-OH(0.4989g，0.81mmol)在0.5MHOAt/DMF(0.8mL)和DMF(2mL)中的溶液进行偶联，持续12小时。加入DIC(0.051g，0.40mmol)，并且用DMF调整至4mL。洗涤后，将树脂加到4mLSPE筒中，然后进行实施例20所描述的步骤1至3，以脱保护。组氨酸残基的α-氨基通过以下方法来封闭(cap)：使其与甲磺酰氯(6.8mg，0.059mmol)的DCM/DMF(4:1)(0.5mL)溶液反应两小时，向其中加入DIEA(21μL)。如上所述进行洗涤后，如实施例20所描述的那样来对肽基-树脂进行裂解/脱保护。将粗肽溶于1.5％氢氧化铵(2mL)中，之后通过制备性HPLC来纯化。所使用的梯度为历时60分钟从25％至55％B的A溶液。溶剂A为0.1％TFA的水溶液；溶剂B为0.1％TFA的AcCN溶液。流速为15mL/min。柱为Phenomenex Luna C18(2)5μm 250×21.2mm。合并含有产物的馏分，然后冻干，通过HPLC得到11.5mg(24％得率)纯度为96％的产物(分析性HPLC：柱为Phenomenex Luna C18(2)5μm(4.6×150mm)；梯度为历时60分钟以1mL/min的流速从15％至65％B的A溶液)。ES-MS：(M+H)⁺＝1653.7。

实施例22

X_aa11侧链的实施例

(D-Ser(OBz))-NH2 (S)-1-(2，3-二氨基 (S)-1-(2，3-二氨基 (S)-1-苄基-3- (S)-2-氨基-3-

-3-氧代丙基)-3- -3-氧代丙基) (2，3-二氨基-3- (2-邻甲苯基乙

邻甲苯基脲 -3-苯基脲氧代丙基)脲酰氨基)丙酰胺

(S)-2-氨基-3- (S)-2-氨基-4- (S)-2，3-二氨基-3- (S)-3-乙酰氨基- (S)-3-氨基-N1-

(2-苯基乙酰氧代-4-(哌啶氧代丙基氨甲 2-氨基丙酰胺 (吡啶-2-基甲基)

氨基)丙酰胺 -1-基)丁酰胺酸2-氯苄酯琥珀酰胺

(S)-3-氨基-N1-2- (S)-3-氨基-N1- (S)-3-氨基-N1- (S)-2，3-二氨基-3- (S)-N-(2，3-二氨基

甲基苄基琥珀酰胺苄基琥珀酰胺异丁基琥珀酰胺氧代丙基氨甲酸苄酯 -3-氧代丙基)-2-

甲基苯甲酰胺

实施例23

其它X_aa11侧链的实施例

(S)-2-氨基-3-(4-(苯甲 (S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺 (S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺

酰氨基甲基)苯基)丙酸酰氨基甲基)苯基)丙酸酰氨基甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲 (S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二氟苯 (S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二甲氧基

氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧 (S)-2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基 (S)-2-氨基-3-(4-((2-氯苯甲

基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲氧基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯甲 (S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯基

甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸酰氨基)甲基)苯基)丙酸磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二氯 (S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二甲氧 (S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧

苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二氯苯基 (S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基 (S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲基异

磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸噁唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯 (S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯基

苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基 (S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲

甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3-异丙基 (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4- (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯

苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯基 (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲

磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯 (S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基 (S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯

甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((4-氯苯基 (S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯

磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基

基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯 (S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯 (S)-3-(4-(乙酰氨基

甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲基)苯基)-2-氨基丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基 (S)-2-氨基-3-(4-(环己烷 (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基

苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸甲酰氨基甲基)苯基)丙酸丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二 (S)-2-氨基-3-(4-(2，6-二氯 (S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯

甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸苯基磺酰氨基)苯基)丙酸甲酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(2- (S)-2-氨基-3-(4-(3，4- (S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二甲氧

甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸基苯甲酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(3、5-二 (S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二甲基 (S)-2-氨基-3-(4-(3-氯苯

氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸异噁唑-4-磺酰氨基)苯基)丙酸基磺酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(3- (S)-2-氨基-3-(4- (S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基

甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 (烟酰氨基)苯基)丙酸苯基磺酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(3-苯基苯 (S)-2-氨基-3-(4-(4-联苯 (S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺

甲酰氨基)苯基)丙酸基磺酰氨基)苯基)丙酸酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(甲基 (S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二 (S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯

磺酰氨基)苯基)丙酸氟苯甲酰氨基)苯基)丙酸甲酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基 (S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基 (S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基

苯甲酰氨基)苯基)丙酸苯基磺酰氨基)苯基)丙酸苯甲酰氨基)苯基)丙酸

(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基 (S)-2-氨基-3-(4-(4-氯苯 (S)-2-氨基-3-(4-(4-甲氧基

苯基磺酰氨基)苯基)丙酸基磺酰氨基)苯基)丙酸苯基磺酰氨基)苯基)丙酸

实施例24

X_aa11侧链的其它实施例

1-氨基环戊烷羧酸 (S)-2-氨基戊酸 (R)-2-氨基戊酸 (2S，3S)-2-氨基-3- (S)-2-氨基-4-甲基戊

甲基戊酸 -4-烯酸

(S)-2-氨基-3- (R)-2-氨基-3- (S)-2-氨基己酸 (S)-2-氨基-4- (S)-2-氨基-4-

环己基丙酸环己基丙酸甲氧基丁酸环己基丁酸

(S)-2-氨基-5- (S)-2-氨基辛酸 (R)-2-氨基辛酸 (S)-2-氨基-3- (S)-2-氨基-3-(2- (S)-2-氨基癸酸

甲基己酸丁氧基丙酸甲氧基乙氧基)丙酸

实施例25

其它X_aa11侧链

(S)-2-氨基-4- (S)-2-氨基-4-(2，3- (S)-2-氨基-4-(2，4- (S)-2-氨基-4-(2-甲基

苯氧基丁酸二甲基苯氧基)丁酸二甲基苯氧基)丁酸 -4-氯苯氧基)丁酸

(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4- (S)-2-氨基-4-(2- (S)-2-氨基-4-(2，4- (S)-2-氨基-4-

氟苯氧基)丁酸甲基苯氧基)丁酸二氯苯氧基)丁酸 (2-氟苯氧基)丁酸

(S)-2-氨基-5- (S)-2-氨基-5-

苯基戊酸 (2-甲基)苯基戊酸

实施例26

所选肽的体外测定结果

对基于细胞的人GLP-1R EC ₅₀ 测定的描述

将稳定表达人GLP-1受体(HGLP-1R)或小鼠GLP-1受体(MGLP-1R)的CHO细胞以2×10⁴个细胞/孔置于无菌96-孔白色透明底Costar板中，并且在测定前过夜培养。在测定当天，抽出生长培养基，之后细胞在室温用50μl不同浓度的化合物或对照缓冲液处理20分钟，所述缓冲液为磷酸盐缓冲盐水(PBS)，其不含有MgCl₂和CaCl₂并且含有0.1mM IBMX和0.05％BSA。然后抽出溶液，并且立即加入50μl细胞裂解缓冲液，随后加入70μl测定缓冲液，其含有¹²⁵I标记的cAMP示踪剂、兔抗cAMP抗体和共价涂覆有抗兔抗体的SPA珠子(Amersham cAMP SPA测定试剂盒)。将板在室温培养12小时，之后在TriLux Microbeta读取器(Perkin Elmer，Boston，MA)上进行计数。利用已知量的无放射性cAMP来独立建立含有12个浓度的cAMP标准曲线。通过在cAMP标准曲线中进行内插，将来自所处理细胞的cAMP量转化成皮摩尔(pmol)的cAMP。对化合物的激动剂数据进行归一化，并且标绘成占10nM GLP-1所致响应的百分数。

数据和统计分析

通过软件XL-fit(内建在TA Activity Base中)所提供的非线性回归方法来将归一化的数据拟合成四参数逻辑方程(logistic equation)(方程205)，由此对来自cAMP功能实验的浓度-响应数据进行分析。利用XL-fit，将化合物的EC₅₀值定义为刺激50％最大cAMP合成的肽浓度，所述最大cAMP合成通过在CHO细胞中以10nM GLP-1为阳性对照来定义。

所选化合物的结果以EC₅₀值的形式显示在表1中。示范性化合物的结构提供在表2-5中。

表1

SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)
SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)	1	0.013
6	0.009	1	0.013
6	0.009	7	0.050
22	0.017	7	0.050
22	0.017	27	0.011
31	0.024	27	0.011
31	0.024	43	0.033
76	0.013	43	0.033
76	0.013	80	0.016
83	0.006	80	0.016
83	0.006	84	0.007
88	0.093	84	0.007
88	0.093	97	0.037
116	0.017	97	0.037
116	0.017	126	0.009
134	0.383	126	0.009

SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)
SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)	141	0.017
145	0.048	141	0.017
145	0.048	162	0.006
163	0.043	162	0.006

表2

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	1	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
2	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺	1	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
2	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺	3	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-3-基)戊酰胺
4	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-基)戊酰胺	3	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-3-基)戊酰胺
4	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-基)戊酰胺	5	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺
6	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺	5	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺
6	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺	7	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-甲基苯基)戊酰胺
8	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-甲基苯基)戊酰胺	7	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-甲基苯基)戊酰胺
8	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-甲基苯基)戊酰胺	9	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲基苯基)戊酰胺
10	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酰胺	9	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲基苯基)戊酰胺
10	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酰胺	11	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(5-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
12	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-丙基苯基)戊酰胺	11	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(5-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
12	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-丙基苯基)戊酰胺	13	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-乙基苯基)戊酰胺
14	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-甲基吡啶-2-基)戊酰胺	13	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-乙基苯基)戊酰胺
14	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-甲基吡啶-2-基)戊酰胺	15	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，4-二甲基苯基)戊酰胺
16	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺	15	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，4-二甲基苯基)戊酰胺
16	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺	17	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
18	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-联苯基)戊酰胺	17	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
18	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-联苯基)戊酰胺	19	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
20	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-4-基)戊酰胺	19	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
20	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-4-基)戊酰胺	21	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二甲基苯基)戊酰胺
22	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-6-基)戊酰胺	21	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二甲基苯基)戊酰胺
22	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-6-基)戊酰胺	23	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺
24	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺	23	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺
24	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺	25	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)戊酰胺
26	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)戊酰胺	25	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)戊酰胺

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	27	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺
28	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺	27	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺
28	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺	29	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊酰胺
30	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-氯苯基)戊酰胺	29	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊酰胺
30	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-氯苯基)戊酰胺	31	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊酰胺
32	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酰胺	31	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊酰胺
32	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酰胺	33	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺
34	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺	33	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺
34	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺	35	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-联苯基)戊酰胺
36	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	4-苯基丁烷-1-胺	35	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-联苯基)戊酰胺
36	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	4-苯基丁烷-1-胺	37	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基苯基)戊酰胺
38	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-异丙基苯基)戊酰胺	37	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基苯基)戊酰胺
38	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-异丙基苯基)戊酰胺	39	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-联苯基)戊酰胺
40	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊酰胺	39	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-联苯基)戊酰胺
40	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊酰胺	41	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺
42	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺	41	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺
42	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺	43	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-氯苯基)戊酰胺
44	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺	43	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2-氯苯基)戊酰胺
44	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺	45	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-异丙基苯基)戊酰胺
46	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊酰胺	45	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-异丙基苯基)戊酰胺
46	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊酰胺	47	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酰胺
48	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基苯基)戊酰胺	47	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酰胺
48	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基苯基)戊酰胺	49	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺
50	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-3-基)戊酰胺	49	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺
50	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡啶-3-基)戊酰胺	51	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-基)戊酰胺
52	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺	51	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-基)戊酰胺
52	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺	53	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺
54	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-邻甲苯基戊酰胺	53	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺
54	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-邻甲苯基戊酰胺	55	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)戊酰胺
56	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)戊酰胺	55	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)戊酰胺

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	57	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-(4，5-二氨基-5-氧代戊基)异烟酰胺

表3

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	58	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺
59	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺	58	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺
59	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺	60	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺
61	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺	60	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺
61	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺	62	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺
63	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺	62	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺
63	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺	64	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺
65	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺	64	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺
65	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺	66	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺
67	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺	66	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺
67	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺	68	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺
69	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲基苯氧基)丁酰胺	68	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺
69	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲基苯氧基)丁酰胺	70	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲基苯氧基)丁酰胺
71	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺	70	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-甲基苯氧基)丁酰胺
71	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺	72	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺
73	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺	72	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺
73	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺	74	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺
75	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺	74	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺
75	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺	76	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰胺
77	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺	76	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰胺
77	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺	78	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-氟苯氧基)丁酰胺
79	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-氯苯氧基)丁酰胺	78	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-氟苯氧基)丁酰胺
79	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-氯苯氧基)丁酰胺	80	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-甲氧基苯氧基)丁酰胺
81	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-甲基苯氧基)丁酰胺	80	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-甲氧基苯氧基)丁酰胺
81	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-甲基苯氧基)丁酰胺	82	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3，4-二甲基苯氧基)丁酰胺
83	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-苯基苯氧基)丁酰胺	82	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3，4-二甲基苯氧基)丁酰胺

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	84	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺
85	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺	84	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺
85	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺	86	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-4-(4-(1H-1，2，4-***-1-基-苯氧基)丁酰胺
87	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-CN-苯氧基)丁酰胺	86	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-4-(4-(1H-1，2，4-***-1-基-苯氧基)丁酰胺
87	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-CN-苯氧基)丁酰胺	88	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-MeO-苯氧基)丁酰胺
89	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺	88	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-MeO-苯氧基)丁酰胺
89	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺	90	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-CF₃-苯氧基)丁酰胺
91	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)丁酰胺	90	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-CF₃-苯氧基)丁酰胺
91	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)丁酰胺	92	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)丁酰胺
93	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-苯基苯氧基)丁酰胺	92	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)丁酰胺
93	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-苯基苯氧基)丁酰胺	94	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-Cl-2-Me-苯氧基)丁酰胺
95	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-苯氧基-苯氧基)丁酰胺	94	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-Cl-2-Me-苯氧基)丁酰胺
95	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-苯氧基-苯氧基)丁酰胺	96	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-CF₃-苯氧基)丁酰胺
97	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-异丙基-苯氧基)丁酰胺	96	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-CF₃-苯氧基)丁酰胺
97	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-异丙基-苯氧基)丁酰胺	98	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺
99	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺	98	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺
99	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺	100	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2-氨基-4-(4-(咪唑-1-基)-苯氧基)丁酰胺
101	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺	100	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2-氨基-4-(4-(咪唑-1-基)-苯氧基)丁酰胺
101	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺	102	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)丁酰胺
103	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺	102	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)丁酰胺
103	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺	104	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)丁酰胺
105	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2-氨基-4-(4-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺	104	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)丁酰胺
105	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2-氨基-4-(4-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺	106	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2(S)-氨基-4-(2-(1H-吡唑-3-基-苯氧基)丁酰胺
107	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2(S)-氨基-4-(4-(1H-1，2，4-***-1-基-苯氧基)丁酰胺	106	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2(S)-氨基-4-(2-(1H-吡唑-3-基-苯氧基)丁酰胺

表4

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	108	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-4-(3，4-二氨基-4-氧代丁氧基)苯甲酰胺
109	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺	108	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-4-(3，4-二氨基-4-氧代丁氧基)苯甲酰胺
109	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺	110	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	111	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺
112	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-三氟甲基苯氧基)丁酰胺	111	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺
112	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-三氟甲基苯氧基)丁酰胺	113	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺
114	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺	113	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺
114	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺	115	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯氧基)丁酰胺
116	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺	115	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯氧基)丁酰胺
116	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺	117	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-苯氧基苯氧基)丁酰胺
118	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲氧基苯氧基)丁酰胺	117	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-苯氧基苯氧基)丁酰胺
118	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲氧基苯氧基)丁酰胺	119	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-三氟甲基苯氧基)丁酰胺
120	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺	119	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-三氟甲基苯氧基)丁酰胺
120	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺	121	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺
122	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺	121	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺
122	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺	123	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丁酰胺
124	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺	123	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丁酰胺
124	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺	125	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
126	脱氨基His	(S)-a-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺	125	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
126	脱氨基His	(S)-a-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺	127	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺
128	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺	127	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺
128	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺	129	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺
130	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺	129	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺
130	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺	131	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
132	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-5-(4-氯-2-甲基苯基)戊酰胺	131	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
132	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-5-(4-氯-2-甲基苯基)戊酰胺	133	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺
134	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺	133	脱氨基His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺

表5

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	135	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰基-NH-Me
136	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺	135	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰基-NH-Me

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	137	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺
138	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰胺	137	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺
138	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰胺	139	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺
140	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-三氟甲基苯氧基)丁酰胺	139	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺
140	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-三氟甲基苯氧基)丁酰胺	141	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺
142	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺	141	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺
142	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺	143	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯氧基)丁酰胺
144	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-苯基苯氧基)丁酰胺	143	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯氧基)丁酰胺
144	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(3-苯基苯氧基)丁酰胺	145	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺
146	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯氧基)丁酰胺	145	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺
146	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯氧基)丁酰胺	147	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-甲氧基苯氧基)丁酰胺
148	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-三氟甲基苯氧基)丁酰胺	147	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-甲氧基苯氧基)丁酰胺
148	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-三氟甲基苯氧基)丁酰胺	149	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺
150	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺	149	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺
150	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺	151	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺
152	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丁酰胺	151	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺
152	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丁酰胺	153	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(喹啉-4-基氧基)丁酰胺
154	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺	153	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(喹啉-4-基氧基)丁酰胺
154	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺	155	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
156	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氯苯基)戊酰胺	155	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺
156	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(4-氯苯基)戊酰胺	157	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺
158	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺	157	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺
158	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺	159	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺
160	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(邻甲苯基)戊酰胺	159	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺
160	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(邻甲苯基)戊酰胺	161	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺
162	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺	161	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺
162	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺	163	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺
164	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(喹啉-6-基)戊酰胺	163	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11	165	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E’	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二甲基苯基)戊酰胺
166	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2(R)-氨基-4-(2-Me-4-Cl-苯氧基)丁酰胺	165	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E’	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-(2，3-二甲基苯基)戊酰胺
166	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	2(R)-氨基-4-(2-Me-4-Cl-苯氧基)丁酰胺	167	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺
168	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺	167	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺

所选化合物的结果以EC₅₀值的形式显示在表6中。示范性化合物的结构提供在表7。

表6

SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)
SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)	169	0.149
177	0.034	169	0.149
177	0.034	181	0.092
183	0.079	181	0.092
183	0.079	185	0.128
191	0.044	185	0.128
191	0.044	196	0.087
201	0.071	196	0.087
201	0.071	204	0.040
205	0.033	204	0.040
205	0.033	206	0.029
207	0.083	206	0.029
207	0.083	210	0.076
211	0.093	210	0.076
211	0.093	212	0.020

表7

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	169	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(D-Ser(OBz))-NH₂[即(D-Ser(苄氧基))-NH₂]
170	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-邻甲苯基脲	169	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(D-Ser(OBz))-NH₂[即(D-Ser(苄氧基))-NH₂]
170	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-邻甲苯基脲	171	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-苯基脲
172	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-苄基-3-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)脲	171	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-苯基脲
172	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-苄基-3-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)脲	173	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-苯基-3-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)脲
174	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-邻甲苯基乙酰氨基)丙酰胺	173	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-1-苯基-3-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)脲
174	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-邻甲苯基乙酰氨基)丙酰胺	175	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-苯基乙酰氨基)丙酰胺
176	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰胺	175	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-苯基乙酰氨基)丙酰胺
176	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰胺	177	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2，3-二氨基-3-氧代丙基氨甲酸2-氯苄酯
178	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酰胺	177	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2，3-二氨基-3-氧代丙基氨甲酸2-氯苄酯
178	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酰胺	179	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-(吡啶-2-基甲基)琥珀酰胺
180	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-2-甲基苄基琥珀酰胺	179	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-(吡啶-2-基甲基)琥珀酰胺

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	181	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-苄基琥珀酰胺
182	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-异丁基琥珀酰胺	181	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-苄基琥珀酰胺
182	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-氨基-N1-异丁基琥珀酰胺	183	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2，3-二氨基-3-氧代丙基氨甲酸苄酯
184	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-2-甲基苯甲酰胺	183	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2，3-二氨基-3-氧代丙基氨甲酸苄酯
184	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-2-甲基苯甲酰胺	185	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-甲基苯甲酰胺
186	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-甲基吡啶酰胺	185	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-甲基苯甲酰胺
186	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-甲基吡啶酰胺	187	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-4-甲基苯甲酰胺
188	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)苯甲酰胺	187	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-4-甲基苯甲酰胺
188	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)苯甲酰胺	189	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)异烟酰胺
190	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(1-(2-氨基乙基)哌啶)-NH₂	189	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)异烟酰胺
190	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(1-(2-氨基乙基)哌啶)-NH₂	191	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(1，2，3，4-四氢异喹啉)-NH₂
192	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(2-(2-氨基乙基)吡啶)-NH₂	191	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(1，2，3，4-四氢异喹啉)-NH₂
192	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(2-(2-氨基乙基)吡啶)-NH₂	193	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(2-氟苄胺)-NH₂
194	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(2-甲基苄胺)-NH₂	193	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(2-氟苄胺)-NH₂
194	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(2-甲基苄胺)-NH₂	195	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(3-甲氧基苄胺)-NH₂
196	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(3-甲氧基-N-甲基苄胺)-NH₂	195	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(3-甲氧基苄胺)-NH₂
196	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(3-甲氧基-N-甲基苄胺)-NH₂	197	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(4-CF₃-苄胺)-NH₂
198	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(苄胺)-NH₂	197	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(4-CF₃-苄胺)-NH₂
198	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(苄胺)-NH₂	199	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(二苄胺)-NH₂
200	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(异丁胺)-NH₂	199	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(二苄胺)-NH₂
200	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(异丁胺)-NH₂	201	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(异二氢吲哚)-NH₂
202	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(N，N-二甲基乙二胺)-NH₂	201	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(异二氢吲哚)-NH₂
202	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(N，N-二甲基乙二胺)-NH₂	203	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(正丁胺)-NH₂
204	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(N-乙基苄胺)-NH₂	203	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(正丁胺)-NH₂
204	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(N-乙基苄胺)-NH₂	205	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(N-甲基苄胺)-NH₂
206	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(OBz)-NH₂	205	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(N-甲基苄胺)-NH₂
206	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(OBz)-NH₂	207	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(OBz)-NH₂
208	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(苯乙胺)-NH₂	207	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(OBz)-NH₂
208	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(苯乙胺)-NH₂	209	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(哌啶)-NH₂
210	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Ser(Bzl)-NH₂	209	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Glu(哌啶)-NH₂

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	211	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Thr(OBz)-NH₂
212	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	L-Asp(OBz)-NH₂	211	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	Thr(OBz)-NH₂

所选化合物的结果以EC₅₀值的形式显示在表8中。示范性化合物的结构提供在表9中。

表8

SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)
SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)	224	0.060
227	0.254	224	0.060
227	0.254	235	0.065
236	0.066	235	0.065
236	0.066	239	0.043
254	0.385	239	0.043
254	0.385	255	0.884
267	0.322	255	0.884
267	0.322	273	0.032
274	0.023	273	0.032
274	0.023	275	0.029
276	0.084	275	0.029
276	0.084	287	0.068
288	0.032	287	0.068
288	0.032	292	0.094

表9

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	213	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(苯甲酰氨基甲基)苯基)丙酸
214	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸	213	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(苯甲酰氨基甲基)苯基)丙酸
214	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸	215	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸
216	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	215	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸
216	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	217	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
218	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	217	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
218	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	219	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
220	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	219	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
220	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	221	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
222	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	221	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
222	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	223	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
224	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	223	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
224	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	225	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸
226	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	225	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	227	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
228	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	227	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
228	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	229	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
230	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	229	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
230	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	231	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
232	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	231	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
232	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	233	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸
234	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	233	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸
234	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	235	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
236	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	235	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
236	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	237	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-异丙基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
238	H	Aib	E	G	T	L-a-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	237	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-异丙基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
238	H	Aib	E	G	T	L-a-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	239	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
240	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	239	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
240	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	241	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
242	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	241	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
242	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	243	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
244	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基甲基)苯基)丙酸	243	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
244	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基甲基)苯基)丙酸	245	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
246	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	245	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
246	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	247	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
248	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	247	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
248	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	249	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸
250	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	249	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸
250	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	251	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
252	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	251	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
252	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸	253	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸
254	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-2-氨基丙酸	253	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	255	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(环己烷甲酰氨基甲基)苯基)丙酸
256	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸	255	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(环己烷甲酰氨基甲基)苯基)丙酸
256	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸	257	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
258	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2，6-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	257	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
258	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2，6-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	259	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸
260	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸	259	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸
260	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸	261	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
262	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸	261	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
262	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸	263	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
264	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基)丙酸	263	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
264	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基)丙酸	265	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
266	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸	265	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
266	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸	267	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基)苯基)丙酸
268	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	267	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基)苯基)丙酸
268	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	269	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-苯基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
270	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-联苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	269	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-苯基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
270	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-联苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	271	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
272	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸	271	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
272	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸	273	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二氟苯甲酰氨基)苯基)丙酸
274	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸	273	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二氟苯甲酰氨基)苯基)丙酸
274	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸	275	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
276	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	275	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
276	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	277	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
278	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	277	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸
278	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	279	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
280	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	279	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸
280	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸	281	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
282	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	281	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	283	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
284	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	283	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
284	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	285	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
286	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	285	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
286	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	287	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
288	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	287	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
288	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	289	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
290	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	289	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
290	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	291	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
292	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	291	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
292	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	293	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
294	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	293	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
294	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	295	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
296	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	295	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸
296	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸	297	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-2-氨基丙酸
298	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸	297	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-2-氨基丙酸

所选化合物的结果以EC₅₀值的形式显示在表10中。示范性化合物的结构提供在表11中。

表10

SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)
SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)	300	0.085
303	0.059	300	0.085
303	0.059	305	0.061
308	0.023	305	0.061
308	0.023	310	0.045
311	0.032	310	0.045
311	0.032	315	0.080
317	0.062	315	0.080

表11

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	299	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-甲基己酸
300	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	1-氨基环戊烷羧酸	299	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-5-甲基己酸
300	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	1-氨基环戊烷羧酸	301	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基辛酸

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	302	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基癸酸
303	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基己酸	302	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基癸酸
303	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基己酸	304	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-甲氧基丁酸
305	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基辛酸	304	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-甲氧基丁酸
305	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基辛酸	306	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸
307	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸	306	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸
307	H	Aib	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸	308	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸
309	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸	308	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸
309	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸	310	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-环己基丙酸
311	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-环己基丁酸	310	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-3-环己基丙酸
311	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-环己基丁酸	312	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-3-环己基丙酸
313	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸	312	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基-3-环己基丙酸
313	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸	314	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸
315	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基戊酸	314	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸
315	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基戊酸	316	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基戊酸
317	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基辛酸	316	H	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(R)-2-氨基戊酸

表12

SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)
SEQ ID NO：	人GLP-1 cAMP EC₅₀(nM)	318	0.051
319	0.038	318	0.051
319	0.038	320	0.073
321	0.035	320	0.073
321	0.035	322	0.047
323	0.056	322	0.047
323	0.056	324	0.043

表13

SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂
SEQ IDNO：	X_aa1	X_aa2	X_aa3	X_aa4	X_aa5	X_aa6	X_aa7	X_aa8	X_aa9	X_aa10	X_aa11-NH₂	318	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺
319	H₃C-SO₂-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺	318	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺
319	H₃C-SO₂-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺	320	H₃C-SO₂-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺
321	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺	320	H₃C-SO₂-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺
321	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺	322	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺
323	H₃C-SO₂-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺	322	H₃C-O-CO-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺
323	H₃C-SO₂-His	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	H	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺	324	(L)-β-咪唑乳酰基	(S)-α-Me-Pro	E	G	T	L-α-Me-Phe(2-氟)	T	S	D	Bip(2’-Et-4’-OMe)	(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺

实施例27

体内研究

将化合物以与给药剂量(nmol/kg)等同的浓度(nmol/ml)溶于合适的载体(vehicle)中，从而使每只小鼠都可接受相同体积/重量的给药溶液。基于进食血浆葡萄糖和体重，对雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(10周龄)进行随机化分组，每组有六只小鼠。禁食过夜后，对小鼠进行称重，然后置于实验室中。在实验室环境中放置30钟后，在-30min经由尾梢对小鼠进行取血，然后立即皮下(sc)注射载体或溶于载体中的肽(0.1ml溶液/100g体重)。在时间0对小鼠进行取血，然后腹膜内注射50％葡萄糖(2g/kg)，以开始腹膜内葡萄糖耐量试验(ipGTT)。注射葡萄糖后，在30、60、120和180min对小鼠进行取血。将血液样品吸到EDTA钾中，在研究过程中置于冰上，随后在4℃以3000rpm离心10min。将血浆样品稀释11倍，用于在Cobas***中进行葡萄糖分析。另一份血浆样品(5μl)用20μl样品稀释剂(胰岛素ELISA测定试剂盒，CrystalChem Inc.)稀释5倍，并且贮存在-20℃，用于随后利用超灵敏度小鼠胰岛素ELISA试剂盒(Crystal Chem Inc.)来进行分析。

在ob/ob小鼠(胰岛素抵抗的小鼠模型)中SEQ ID编号为141、145、167、318、319、320、321、322、323和324的化合物降低体内葡萄糖的性质概括在表14(下面)中。

实施例31

犬药物动力学研究

在雄性比格犬(beagle dog)(n＝4，14±1kg)中确定了表14中肽化合物的药物动力学参数。禁食过夜后，每只动物都通过在肩胛骨附近进行皮下注射来接受化合物(67μg/kg)。遵循交叉设计，每只动物都接受皮下给药，而在两次给药之间有一周的清除时间。用于两种给药途径的给药载体都是0.2MTris(pH8.0)。在以下时间点将系列血液样品收集在含有EDTA的微量离心管中：给药前、静脉内给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、24和30小时；给药前、皮下给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、24和30小时。在每个时间点都收集约0.3mL血液。立即在4℃对血液样品进行离心。所得到的血浆用干冰冷冻，并且贮存在-20℃。利用以下所描述的LC-MS/MS测定来确定血浆药物水平。

通过LC-MS/MS对化合物进行定量

对来自体内犬研究的血浆样品进行处理，以通过以下方法来进行分析：用两体积的乙腈(含有内标)使血浆蛋白沉淀。对样品进行涡旋混合，然后离心除去沉淀的蛋白质。将所得到的上清液转移到96-孔板中，然后注射10μL用于分析。样品用Packard Multiprobe II和Quadra 96 Liquid Handling System处理。

HPLC***使用两个Shimadzu LC10AD泵(Columbia，MD)和CTC PAL自动进样器(Leap Technologies，Switzerland)。所使用的柱为YMCHydrosphere C18(2.0×50mm，3μm)(YMC，Inc.，Milford，MA)。柱温保持在50℃，并且流速为0.3mL/分钟。流动相A由10mM甲酸铵和0.1％甲酸的水溶液组成，而流动相B由0.1％甲酸的乙腈溶液组成。初始的流动相组成为5％B，并且在5％B保持一分钟，以使柱平衡。历时两分钟使组成变为95％B，并且在此再保持一分钟。然后在一分钟内使流动相变回初始条件。总分析时间为五分钟。使用切换阀。将0-1分钟的洗脱液转至废液容器。

HPLC与Sciex API 4000质谱仪(Applied Biosystems，Foster City，CA)接口，并且配备有TurboIonspray离子化源。使用超高纯度的氮气作为喷雾和涡旋气体。将涡旋气体的温度设定在300℃，并且将接口加热器设定在60℃。数据采集利用所选择的反应监测(SRM)。

本申请所公开和要求保护的化合物在葡萄糖降低的功效模型(efficacymodel of glucose lowering)(ob/ob小鼠模型)中在同等接触(comparableexposure)的情况下显示出卓越的效能(potency)，并且显示出卓越的药物动力学性质(通过在犬中进行皮下注射来测量)，这些显示在表14中。

表14

肽SEQ IDNO	在ob/ob小鼠中的效能：ip葡萄糖耐量试验中皮下注射化合物后血浆葡萄糖的AUC的减少百分数^＊	在犬中接触^＊＊(皮下注射，67μg/kg)
肽SEQ IDNO	在ob/ob小鼠中的效能：ip葡萄糖耐量试验中皮下注射化合物后血浆葡萄糖的AUC的减少百分数^＊	在犬中接触^＊＊(皮下注射，67μg/kg)	141	-66％(p<0.001)(10nmol/kg)	517nM*h
145	-43％(p<0.05)(1nmol/kg)	964nM*h	141	-66％(p<0.001)(10nmol/kg)	517nM*h
145	-43％(p<0.05)(1nmol/kg)	964nM*h	167	67％(p<0.01)(10nmol/kg)	1030nM*h
318	-62％(p<0.01)(3nmol/kg)	1242nM*h	167	67％(p<0.01)(10nmol/kg)	1030nM*h
318	-62％(p<0.01)(3nmol/kg)	1242nM*h	319	-38％(p<0.05)(3nmol/kg)	1366nM*h
320	-46％(p<0.05)(1nmol/kg)	815nM*h	319	-38％(p<0.05)(3nmol/kg)	1366nM*h
320	-46％(p<0.05)(1nmol/kg)	815nM*h	321	-59％(p<0.01)(3nmol/kg)	705nM*h
322	-43％(p<0.01)(1nmol/kg)	601nM*h	321	-59％(p<0.01)(3nmol/kg)	705nM*h
322	-43％(p<0.01)(1nmol/kg)	601nM*h	323	-50％(p<0.01)(3nmol/kg)	未试验
324	-43％(p<0.01)(1nmol/kg)	210nM*h	323	-50％(p<0.01)(3nmol/kg)	未试验

^*AUC＝曲线下面积。就每只动物而言，使用空腹血浆葡萄糖值作为基线来计算AUC值。相对于同一研究中载体处置组的AUC来计算AUC的变化百分数。通过以下方法来确定所给出的p值：利用方差分析(ANOVA)来与载体处置组进行比较，随后进行Fisher因果检验(Fisher’s post-hoc test)。^**给药载体为0.2M Tris缓冲液(pH8.0)。

用途和组合物

A.用途

本申请所描述的主题提供具有卓越性质并且作为GLP-1受体调节剂的新化合物，这些化合物例如对于GLP-1受体具有激动剂活性。此外，与GLP-1天然序列相比，本申请所描述的化合物对溶蛋白性裂解表现出提高的稳定性。

因此，可将本申请所描述的化合物给药于哺乳动物，优选为人类，用于治疗多种病症和疾病，包括但不限于治疗或延缓以下疾病的进展或发作：糖尿病(优选为II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗以及糖尿病并发症例如肾病、视网膜病、神经病和白内障)、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、游离脂肪酸或甘油血液水平提高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、创伤愈合、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压、AIDS、肠病(例如坏死性肠炎、微绒毛包含病或腹部疾病)、炎性肠综合征、化学疗法诱发的肠粘膜萎缩或损伤、神经性厌食症、骨质疏松症、代谢障碍综合征以及炎性肠病(例如克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎)。本申请所描述的化合物也可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。

此外，可利用本申请所描述的化合物来治疗在Johansson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中所详述的统称为“X综合征”或代谢综合征的病症、疾病和病患。

B.组合物

本申请所描述和要求保护的主题包括药物组合物，所述药物组合物含有单独或与可药用载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选地，本申请所描述的化合物可单独使用，与本申请所描述的其它化合物联用，或与一种或多种其它治疗药物(例如抗糖尿病药物)或其它药学活性物质联用。

本申请所描述的化合物可与其它GLP-1受体调节剂(例如激动剂或部分激动剂诸如肽激动剂)或用于治疗上述疾病的其它合适治疗药物联用，所述其它合适治疗药物包括抗糖尿病药、抗高血糖药物、降血脂药物/降脂药物、抗肥胖症药物(包括食欲抑制剂/调节剂)和抗高血压药。此外，本申请所描述的化合物可与一种或多种以下治疗药物联用：不育症药物、治疗多囊性卵巢综合征的药物、治疗生长疾病(growth disorder)的药物、治疗虚弱(frailty)的药物、治疗关节炎的药物、预防移植中同种异体移植物排斥的药物、治疗自身免疫性疾病的药物、抗AIDS药物、抗骨质疏松药物、治疗免疫调节疾病的药物、抗凝血药物、治疗心血管疾病的药物、抗菌药物、抗精神病药物、治疗慢性炎性肠病或综合征的药物和/或治疗神经性厌食症的药物。

与本申请所述化合物联用的合适抗糖尿病药物的实例包括双胍类(例如二甲双胍或苯乙双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、胰岛素类(包括促胰岛素分泌剂或胰岛素敏化剂)、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺脲类(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如

)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、DPP-IV抑制剂以及SGLT2抑制剂。

其它合适的噻唑烷二酮类包括Mitsubishi’s MCC-555(公开于美国专利5,594,016)、Glaxo-Wellcome’s GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。

合适的PPAR-α/γ双重激动剂包括莫格他唑(muraglitazar)(Bristol-MyersSquibb)、AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及在以下文献中公开的物质：Murakami et al，“ANovel Insulin Sensitizer Acts As a Coligandfor PeroxisomeProliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effecton PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of ZuckerFatty Rats”，Diabetes 47，1841-1847(1998)和2000年9月18日提交的美国专利申请09/644,598，在此将其所公开的内容引入作为参考，使用其中所列出的剂量，本申请优选使用其中的优选化合物。

合适的aP2抑制剂包括在以下文献中公开的物质：1999年9月7日提交的美国专利申请09/391,053和2000年3月6日提交的美国专利申请09/519,079，使用其中所列出的剂量。

可与本申请所述化合物联用的合适DPP4抑制剂包括在WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)和WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的物质、Hughes et al，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999所公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、LAF237、saxagliptin、MK0431、Yamada et al，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540所公开的TSL-225(色氨酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)、Ashworth et al，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp1163-1166and 2745-2748(1996)所公开的2-氰基pyrrolidide类和4-氰基pyrrolidide类，使用以上文献中所列出的剂量。

合适的氯茴苯酸类包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。

可与本申请所述GLP-1受体调节剂(例如激动剂或部分激动剂)联用的其它合适胰高血糖素样肽-1(GLP-1)化合物的实例包括GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(公开于授权给Habener的美国专利5,614,492)以及C2993(Amylin)、LY-315902(Lilly)和NN2211(Novo Nordisk)。

与本申请所述化合物联用的合适降血脂药物/降脂药物的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧化酶(lipoxygenase)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸螯合剂、胆固醇酯转移蛋白(例如CP-529414(Pfizer))和/或烟酸及其衍生物。

如上所述可使用的MTP抑制剂包括在以下文献中公开的物质：美国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、美国专利5,760,246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983以及美国专利5,962,440，在此将其全部引入作为参考。

可与一种或多种式I化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括在美国专利3,983,140中公开的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中公开的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中公开的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中公开的辛伐他汀及相关化合物。本申请可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中公开的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中公开的阿伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、在美国专利5,260,440中公开的维沙他汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中公开的相关抑制素化合物、在美国专利4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸乙酯、在PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中公开的八氢萘、在欧洲专利申请0142146A2中公开的美维诺林(洛伐他汀)的酮类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。

期望的降血脂药物为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和ZD-4522。

此外，抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物(例如在GB 2205837中公开的物质)适于与本申请所描述的化合物联用。

适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中公开的α-膦酰基-磺酸酯、Biller et al，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871所公开的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，and Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的物质)。

此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortz deMontellano et al，J.Med.Chem.，1977，20，243-249所公开的萜类焦磷酸酯、Corey and Volante，J.A m.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293所公开的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.et al，J.A.C.S.，1987，109，5544所报道的膦基磷酸酯和Capson，T.L.，PhDdissertation，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table ofContents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary所报道的环丙烷类。

可与一种或多种式I化合物联用的苯乙酸衍生物包括：非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中公开的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-葡聚糖凝胶(

，

))以及保脂妥(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(薁衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、American Cyanamid CL-277，082和CL-283，546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、在美国专利4,027,009中公开的季胺聚(氯化二烯丙基二甲铵)和紫罗烯类以及其它已知的降血清胆固醇药物。

可与一种或多种式I化合物联用的ACAT抑制剂包括在以下文献中公开的物质或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)：Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe(阿伐麦布))；“The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effectivein the prevention and regres sion of aortic fatty streak area in hamsters”，Nicolosiet al，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“Thepharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof A poB 100-containinglipoprotein”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.DrugRev.(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Smith，C.，et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT inhibitors：physiologic mechanisms forhypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”，Krause et al，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitors：potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic et al，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；和“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series ofsubstituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”，Stout et al，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62。

降血脂药物可以是LD2受体活性的上调剂例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

与本申请所述化合物联用的合适胆固醇吸收抑制剂的实例包括SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的物质。

与本申请所述化合物联用的合适回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实例包括在Drugs ofthe Future，24，425-430(1999)中公开的化合物。

可与一种或多种式I化合物联用的脂氧化酶抑制剂包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制剂，例如在WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、在WO97/12613中公开的15-LO抑制剂、在WO 96/38144中公开的异噻唑酮类以及Sendobry et al，“Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with ahighly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli et al，“15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target for VascularDisease”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20所公开的15-LO抑制剂。

与本申请所述化合物联用的合适抗高血压药物的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如地尔硫

、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如***、氢***、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基***、三***、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利和螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利和赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸脂类。

与本申请所述化合物联用的合适抗肥胖症药物的实例包括NPY受体拮抗剂、NPY-Y2或NPY-Y4受体激动剂、胃泌酸调节素(Oxyntomodulin)、MCH拮抗剂、GHSR拮抗剂、CRH拮抗剂、β-3肾上素能激动剂、脂酶(lipase)抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(reuptake inhibitor)、甲状腺受体β药物(thyroid receptor beta drug)、CB-1拮抗剂和/或厌食药物(anorecticagent)。

可任选与本申请所述化合物联用的β-3肾上素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知β-3激动剂，优选为AJ9677、L750,355和CP331648。

可任选与本申请所述化合物联用的脂酶抑制剂的实例包括奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，优选为奥利司他。

可任选与式I化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂可以是***(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson & Johnson)或睫状体神经营养因子(axokine)(Regeneron)，优选为***和托吡酯。

可任选与本申请所述化合物联用的甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体的配体，例如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中公开的化合物，优选为KaroBio申请的化合物。

可任选与本申请所述化合物联用的CB-1拮抗剂的实例包括CB-1拮抗剂和利莫那班(rimonabant)(SR141716A)。

NPY-Y2和NPY-Y4受体激动剂的实例分别包括PYY(3-36)和胰多肽(PP)。

可任选与本申请所述化合物联用的厌食药物包括右旋***(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，优选为右旋***。

合适的抗精神病药物的实例包括氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平(

)、

和阿立哌唑

在此将上述专利和专利申请引入作为参考。

以上其它治疗药物，当与本申请所描述的化合物联用时，可例如以在Physician’s Desk Reference中说明的量、以在上述专利中列出的量或以本领域普通技术人员所另外确定的量来使用。

剂量和制剂

合适的式I肽可按单独化合物的形式和/或与可用载体混合的形式以药物制剂的形式来向患者给药以治疗糖尿病和其它相关疾病。糖尿病治疗领域的技术人员可容易地确定向需要这种治疗的哺乳动物(包括人类)施用所述化合物的剂量和给药途径。给药途径可包括但不限于口服给药、口内(intraoral)给药、直肠给药、经皮给药、含服(buccal)给药、鼻内给药、肺部给药、皮下给药、肌内给药、皮内给药、舌下给药、结肠内给药、眼内给药、静脉内给药或肠内给药。根据给药途径基于可接受的药学实践(Fingl etal.，in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，Ch.1，p.1，1975；“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，18th ed.，Mack Publishing Co，Easton，PA，1990)来配制化合物。

本申请所描述的可药用的肽组合物可按多种剂型来给药，例如片剂、胶囊剂(片剂和胶囊剂各自包括持续释放制剂或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、原位凝胶剂(in situ gel)、微球剂、结晶复合物(crystallinecomplexe)、脂质体、微乳剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂和乳剂。本申请所描述的组合物也可按口服形式、静脉内(推注或输注)形式、腹膜内形式、皮下形式、经皮形式或肌内形式来给药，所有形式都使用药学领域普通技术人员所熟知的剂型。组合物可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择。

本申请所述组合物的给药方案当然随已知的因素而变化，例如具体药物的药效学特征及其给药模式和途径；受试者的物种、年龄、性别、健康、医疗条件和体重；症状的性质和程度；当前治疗的种类；治疗的频率；给药途径，患者的肾功能和肝功能；以及期望的效应。医生或兽医可确定所需药物的有效量并且开具处方，以预防、对抗或阻止疾病状态的进程。

通过一般指导，活性成分当用于适应作用时的每日口服剂量的范围为约0.001至1000mg/kg体重，优选为约0.01至100mg/kg体重/日，最优选为约0.6至20mg/kg/日。对于静脉内给药，在恒定速率输注过程中，活性成分当用于适应作用时的每日剂量为0.001ng至100.0ng/分钟/千克体重。所述恒定静脉内输注可优选以0.01ng至50ng/分钟/千克体重的速率来给药，最优选以0.01ng至10.0mg/分钟/千克体重的速率来给药。本申请所描述的组合物可按单一每日剂量来给药，或可按每日二次、三次或四次的分份剂量来给药总每日剂量。本申请所描述的组合物也可通过储库制剂(depotformulation)来给药，所述储库制剂允许药物如期望的那样在日/周/月时段内持续释放。

本申请所描述的组合物可按鼻内形式通过局部使用合适的鼻内载体来给药，或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮给药***的形式进行给药时，药物给予在整个给药方案中当然是连续的，而不是间断的。

组合物通常以与合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本申请中统称为药物载体)混合的形式来给药，所述药物载体鉴于期望的给药形式来合适地选择，并且与常规药学实践相符，给药形式有口服片剂、胶囊剂、酏剂，喷雾剂(含有或不含有抛射剂)和糖浆剂。

例如，对于以片剂或胶囊剂的形式进行口服给药，活性药物组分可与口服无毒性可药用惰性载体组合，所述口服无毒性可药用惰性载体例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇和山梨醇；对于以液体形式进行口服给药，口服药物组分可与任何口服无毒性可药用惰性载体组合，所述口服无毒性可药用惰性载体例如但不限于乙醇、甘油和水。此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、凝胶、天然糖类(例如但不限于葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶类和合成胶类(例如***胶、西黄耆胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡类。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶(xanthan gum)。

本申请所描述的组合物也可按混合胶束给药***或脂质体给药***的形式来给药，所述给药***例如为小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可从多种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷脂)来制备。可加入渗透促进剂，以提高药物吸收。

因为已知前药可提高药物的多种期望的性质(即溶解度、生物利用度、制造等)，所以本申请所描述的化合物可按前药的形式来给药。因而，本申请所描述的主题意在涵盖本申请所要求保护的化合物的前药、给药这些前药的方法以及含有这些前药的组合物。

本申请所描述的组合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基-异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本申请所描述的组合物可与一类生物可降解的聚合物组合，用于实现药物的控制释放，所述生物可降解的聚合物例如为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯(polyorthoester)、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物(polycyanoacylate)以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适于给药的剂型(药物组合物)可含有约0.01毫克至约500毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，按组合物的总重量计，活性成分通常以约0.5-95％重量的量存在。

明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体(例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸)。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂都可制造成持续释放的产品，以在数小时内提供持续释放的药物。压制片剂可以是糖包衣或膜包衣的，以掩盖任何不良的味道及保护片剂免于受空气影响，或可以是肠溶衣包衣的，以在胃肠道中选择性地崩解。

口服给药的液体制剂可含有着色剂和调味剂，以提高患者接受性。

水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液以及相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)通常是用于肠胃外溶液剂(parenteral solution)的合适载体。用于肠胃外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂以及缓冲物质(如果需要)。抗氧化剂(例如单用或联用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)为合适的稳定剂。也使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液剂可含有防腐剂(例如苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇)。

合适的药物载体参见Remington：“The Science and Practice of Pharmacy”，Nineteenth Edition，Mack Publishing Company，1995即本领域的标准参考书。

以下举例说明了用于给药本申请所述化合物的代表性的药物剂型：

胶囊剂

可通过用100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准的两段式硬明胶胶囊来制备很多种单位胶囊剂。

软明胶胶囊剂

可制备活性成分在可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，然后通过容积泵(positive displacement pump)将其注射到明胶中，以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。可对胶囊进行洗涤和干燥。

片剂

片剂可通过常规操作来制备，从而使剂量单位例如含有100毫克活性成分、0.2毫克胶状二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可使用合适的包衣，以提高适口性或延缓吸收。

注射剂

本申请所述肽组合物的注射剂可能需要或不需要使用赋形剂(例如管理单位所批准的赋形剂)。这些赋形剂包括但不限于溶剂和共溶剂、增溶剂、乳化剂或增稠剂、螯合剂、抗氧化剂和还原剂、抗菌性防腐剂、缓冲剂和pH调节剂、填充剂、保护剂和张力调节剂及特别的添加剂。注射剂必须是无菌和无热原的，以及就溶液形式而言必须是不含颗粒物的。

适于注射给药的肠胃外组合物(parenteral composition)可通过以下方法来制备：对例如1.5重量％活性成分的可药用缓冲溶液进行搅拌，所述可药用缓冲溶液可含有或不含共溶剂或其它赋形剂。可用氯化钠来使溶液等渗，然后灭菌。

混悬剂

可制备用于口服给药和/或肠胃外给药的水性混悬剂，从而使例如每5mL含有100mg细微分散的活性成分、20mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛或其它适口调味剂。

生物可降解的微粒剂

适于注射给药的持续释放的肠胃外组合物可例如通过以下方法来制备：将合适的生物可降解聚合物溶于溶剂中，向聚合物溶液中加入待引入的活性成分，以及从基质除去溶剂，由此形成聚合物基质，而活性成分遍及在基质中。

可在本发明的教导下对本申请所描述和要求保护的主题进行多种改动和变化。因此应该理解的是，在所附权利要求书的范围内，除本申请所具体描述的内容外，还可实施权利要求书所描述的其它主题。

权利要求书所描述的主题不应该局限在上述具体实施方案的范围内，这些具体实施方案意在作为要求保护的主题的单一实施方案。除本申请所显示和描述的内容外，本领域技术人员还可通过上述描述和附图来理解功能上等同的方法和组成。这些改动在所附权利要求书的范围内。在此将本申请所引用的全部文献完整引入作为参考。

Claims

1.分离的多肽，所述多肽包含式I序列：

X_aa1-X_aa2-X_aa3-X_aa4-X_aa5-X_aa6-X_aa7-X_aa8-X_aa9-X_aa10-X_aa11

I

其中

X_aa1为包含咪唑基的天然或非天然存在的氨基酸，例如组氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被氢或一个或多个烷基取代，其中所述氨基酸的游离氨基任选被以下基团取代：氢、烷基、酰基、苯甲酰基、L-乳酰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳基烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基；以及其中X_aa1的氨基任选不存在，从而使X_aa1为组氨酸的脱氨基酸，其中任何碳原子任选被氢或一个或多个烷基取代；

X_aa2为天然或非天然存在的氨基酸，其选自D-丙氨酸、α-氨基-异丁酸(Aib)、N-甲基-D-丙氨酸、N-乙基-D-丙氨酸、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基哌啶-2-羧酸和异缬氨酸；

X_aa3为天然或非天然存在的氨基酸，其包括含有羧酸的氨基酸侧链，例如天冬氨酸或谷氨酸；或其中X_aa3为含有咪唑侧链的天然或非天然存在的氨基酸，例如组氨酸，以及其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基取代；

X_aa4为甘氨酸；

X_aa6为天然或非天然存在的氨基酸，所述氨基酸包含二取代的α碳；其中所述氨基酸的侧链之一含有芳族环，例如α-甲基-苯丙氨酸、α-甲基-2-氟苯丙氨酸和α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸；其中所述氨基酸的任何碳原子任选被一个或多个烷基或一个或多个卤素取代；

X_aa10为天然或非天然存在的氨基酸，所述氨基酸具有式II：

式II

其中

R₁选自氢、烷基和卤素；以及

R₂和R₃各自独立选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基和烷氧基；

X_aa11为天然或非天然存在的氨基酸，所述氨基酸具有式III、IV、V或VI中的任何一种，其中

式III为：

式III

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中环A选自芳基和杂芳基；

其中X₁和X₂各自为CH-烷基、CH₂、NH、S或O；以及

式III还可包含至少一个R₄或R₅基团，以及如果存在多个R₄和R₅，那么R₄和R₅可相同或不同；

式IV为：

式IV

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中X选自CH₂、CH₂CH₂或CHCH₃；

其中Y₁选自-NH-、-O-和-C＝O-；

其中若Y₁为NH或O，则Y₂选自-C＝O-、-O＝C-O-和-SO₂-；

其中若Y₁为C＝O，则Y₂选自-NH-、-N-或-O-；以及

其中R₆选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；以及

式IV还包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同；

式V为：

式V

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中X₁不存在或由CH₂组成；

其中X₂选自-CO-、CO-N(-)₂、-CO-O-、-SO-和-SO₂-；

其中R₆和R₇独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；以及

式V包含至少一个R₇基团，以及如果存在多个R₇，那么R₇可相同或不同；

式VI为：

式VI

其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；

其中R₆选自氢、甲基、乙基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、甲氧基和烷氧基；

式VI还可包含至少一个R₆基团，以及如果存在多个R₆，那么R₆可相同或不同，并且式VI还可包含R₅和R₆基团，所述R₅和R₆一起形成环烷基、杂环烷基、环烷基芳基或环烷基杂芳基。

2.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa1为L-组氨酸，以及其中末端氨基任选被以下基团取代：氢、烷基、二烷基、酰基、苯甲酰基、L-乳酰基、烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、杂芳基烷基氧基羰基、烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、芳基烷基氨甲酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基或杂芳基磺酰基。

3.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa1选自L-His、L-N-甲基-His、L-α-甲基-His、脱氨基-His、3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰基和(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-羟基丙酰基(L-β-咪唑乳酰基)。

4.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa2选自α-氨基-异丁酸(Aib)、D-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、α-甲基-(L)-脯氨酸、2-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸和2-甲基哌啶-2-羧酸。

5.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa3选自L-谷氨酸和L-天冬氨酸。

6.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa4为Gly。

7.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa5选自L-Thr和L-Nva。

8.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa6选自L-α-Me-Phe、L-α-Me-2-氟-Phe和L-α-Me-2，6-二氟-Phe。

9.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa7为L-Thr。

10.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa8选自L-Ser和L-His。

11.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa9为L-Asp。

12.权利要求1的分离的多肽，其中所述式II的X_aa10选自4-苯基-苯丙氨酸、4-[(4’-甲氧基-2’-乙基)苯基]苯丙氨酸、4-[(4’-乙氧基-2’-乙基)苯基]苯丙氨酸、4-[(4’-甲氧基-2’-甲基)苯基]苯丙氨酸、4-[(4’-乙氧基-2’-甲基)苯基]苯丙氨酸、4-(2’-乙基苯基)苯丙氨酸、4-(2’-甲基苯基)苯丙氨酸、4-[(3’，5’-二甲基)苯基]苯丙氨酸和4-[(3’，4’-二甲氧基)苯基]苯丙氨酸。

13.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa11为式III氨基酸，并且选自(S)-2-氨基-5-苯基戊酸、(S)-2-氨基-4-苯氧基丁酸、(S)-2-氨基-5-(4-氯苯基)戊酸、(S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酸、(S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酸、(S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酸和(S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酸，其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH2)。

14.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa11为式IV氨基酸，并且选自L-Asp(OBz)-OH、L-Glu(OBz)-OH、L-Ser(OBz)-OH、D-Ser(OBz)-OH、L-Thr(OBz)-OH、(S)-2-氨基-5-(苄基(甲基)氨基)-5-氧代戊酸、(S)-3-((2-氯苄基氧基)羰基)-2-氨基丙酸、(S)-2-氨基-5-苄基(乙基)氨基-5-氧代戊酸、(S)-5-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-4-(苄基氨基)-4-氧代丁酸、(S)-2-氨基-3-(3-甲基苯甲酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(2-甲基苯甲酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-5-(异二氢吲哚-2-基)-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-3-(苄基氧基羰基)丙酸、(S)-5-(2-甲基苄基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸、(S)-5-(2-氟苄基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸、(S)-5-(4-(三氟甲基)苄基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-5-(二苄基氨基)-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-3-(3-苯基脲基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(3-苄基脲基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(3-邻甲苯基脲基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(2-邻甲苯基乙酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-5-(苄基氨基)-5-氧代戊酸、(S)-5-(3-甲氧基苄基氨基)-2-氨基-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-3-(3-甲基吡啶酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(异烟酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(2-苯基乙酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-5-(丁基氨基)-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-3-苯甲酰氨基丙酸、(S)-2-氨基-5-氧代-5-(哌啶-1-基)戊酸、(S)-2-氨基-5-(异丁基氨基)-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-4-氧代-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁酸、(S)-4-(2-甲基苄基氨基)-2-氨基-4-氧代丁酸、(S)-2-氨基-4-(异丁基氨基)-4-氧代丁酸、(S)-2-氨基-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸、(S)-2-氨基-5-氧代-5-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)戊酸、(S)-2-氨基-5-氧代-5-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)戊酸、(S)-2-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-氧代戊酸、(S)-2-氨基-5-氧代-5-(苯乙基氨基)戊酸和(S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酸；其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；以及其中R₆选自氢和甲基。

15.权利要求1的分离的多肽，其中所述X_aa11为选自以下的式V氨基酸：(S)-2-氨基-3-(4-(苯甲酰氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-异丙基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-2-氨基丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(环己烷甲酰氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2，6-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3-苯基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(4-联苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二氟苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(4-(4-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸；其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；以及其中R₆选自氢和甲基。

16.权利要求1的分离的多肽、其中所述X_aa11为选自以下的式VI氨基酸：(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸、(R)-2-氨基-3-环己基丙酸、(R)-2-氨基辛酸、(R)-2-氨基戊酸、(S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸、(S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸、(S)-2-氨基-3-环己基丙酸、(S)-2-氨基-4-环己基丁酸、(S)-2-氨基-4-甲氧基丁酸、(S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸、(S)-2-氨基-5-甲基己酸、(S)-2-氨基癸酸、(S)-2-氨基己酸、(S)-2-氨基辛酸、(S)-2-氨基戊酸和1-氨基环戊烷羧酸；其中所述氨基酸的C-末端羰基碳与氮相连形成甲酰胺(NH₂)；以及其中R₅选自氢和甲基。

17.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

Z选自CH₂和O；

环A选自芳基和杂芳基；

R₄选自氢、氟、甲基和乙基；

R₅选自氢、甲基和甲氧基；

R₆选自氢和甲基；以及

R₇选自氢和甲基。

18.权利要求14的分离的多肽，其中

X_aa2为选自以下的氨基酸：N-甲基-D-Ala、α-甲基-L-Pro和α-氨基异丁酸(Aib)；其中

X为氟；

Y为氢；

Z选自CH₂和O；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自氢、甲基和乙基；

R₅选自氢、甲基和乙基；以及

R₇为氢.

19.分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中R₇选自甲基、乙基、

和

X和Y各自独立选自氢和氟；

环A选自芳基和杂芳基；

Z选自CH₂和O；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、乙基和甲氧基；

R₄和R₅选自氢、甲基、乙基、芳基、卤素或烷氧基；以及

R₆选自氢和甲基。

20.权利要求16的分离的多肽，其中R₇选自甲基和

X_aa2为选自以下的氨基酸：N-甲基-D-Ala、α-甲基-L-Pro和氨基异丁酸(Aib)；

X为氟；

Y为氢；

Z选自CH₂和O；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自甲基和乙基；

R₅选自卤素和氢；以及

R₆选自氢和甲基。

21.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中R₈选自氢、甲基和烷基；

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

Z选自CH₂和O；

环A选自芳基和杂芳基；

R₂选自甲基和乙基；

R₃选自氢、甲基、甲氧基和乙基；

R₄和R₅选自氢、甲基、乙基、芳基、卤素或烷氧基；以及

R₆选自氢和甲基。

22.权利要求21的分离的多肽，其中R₈选自氢和甲基；

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自甲基和乙基；

R₅选自卤素和氢；以及

R₆选自氢和甲基。

23.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄和R₅各自选自氢、烷基、烷基芳基、烷基杂芳基，或R₄和R₅一起选自环烷基、环烷基芳基和环烷基杂芳基；以及

R₆选自氢和甲基。

24.权利要求23的分离的多肽，其中

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自甲基、乙基、烷基芳基和烷基杂芳基；

R₅选自氢、甲基、乙基、烷基芳基和烷基杂芳基；R₄和R₅一起形成环状部分；以及

R₆为氢。

25.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X₁选自CH₂和CH₂CH₂；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、乙基和甲氧基；

R₄选自氢、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基；以及

R₆为氢。

26.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、甲氧基和乙基；

R₄为氢或甲基；

所述多肽还包含至少一个R₅基团；以及

R₅选自氢、卤素、甲基、乙基、烷基、羟基、甲氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基和烷基杂芳基。

27.权利要求26的分离的多肽，其中

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄为氢或甲基；以及

R₅为氢.

28.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄选自氢和甲基；

X₂选自-CO-和-SO₂-；

所述多肽包含至少一个R₇基团；以及

29.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、乙基和甲氧基；

R₄选自氢和甲基；

其中X₂选自-CO-和-SO₂-；

所述多肽包含至少一个R₇基团；以及

30.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂选自氢、甲基和乙基；

R₃选自氢、羟基、甲氧基和乙氧基；

R₄选自氢和甲基；以及

R₅选自烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。

31.权利要求30的分离的多肽，其中

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自氢和甲基；以及

R₅选自甲基、乙基、丙基、丁基、己基、环己基和甲基环己基。

32.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；

R₄选自氢和甲基；

R₅为甲基；以及

R₆选自烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。

33.权利要求1的分离的多肽，所述多肽具有以下结构：

其中

X和Y各自独立选自氢和氟；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为甲基或乙基；

R₃选自氢、甲基、甲氧基和乙基；以及

环A选自环烷基、环烷基芳基、杂环烷基或环烷基杂芳基。

34.权利要求33的分离的多肽，其中

X为氟；

Y为氢；

X_aa8为选自L-Ser和L-His的氨基酸；

R₂为乙基；

R₃为甲氧基；以及

环A为环戊基。

35.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

SEQ ID NO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11 1 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺 2 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺 3 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡啶-3-基)戊酰胺 4 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-基)戊酰胺 5 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺 6 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺 7 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2-甲基苯基)戊酰胺 8 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-甲基苯基)戊酰胺 9 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-甲基苯基)戊酰胺 10 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)戊酰胺 11 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(5-甲基吡啶-2-基)戊酰胺 12 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-丙基苯基)戊酰胺 13 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2-乙基苯基)戊酰胺 14 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-甲基吡啶-2-基)戊酰胺 15 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，4-二甲基苯基)戊酰胺 16 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺 17 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺 18 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-联苯基)戊酰胺 19 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-甲基吡啶-2-基)戊酰胺 20 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡啶-4-基)戊酰胺

21 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，3-二甲基苯基)戊酰胺 22 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(喹啉-6-基)戊酰胺 23 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺 24 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺 25 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)戊酰胺 26 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)戊酰胺 27 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-氯苯基)戊酰胺 28 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺 29 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊酰胺 30 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2-氯苯基)戊酰胺 31 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊酰胺 32 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酰胺 33 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺 34 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺 35 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-联苯基)戊酰胺 36 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 4-苯基丁烷-1-胺 37 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基苯基)戊酰胺 38 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-异丙基苯基)戊酰胺 39 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-联苯基)戊酰胺 40 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊酰胺 41 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺 42 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-氟苯基)戊酰胺 43 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2-氯苯基)戊酰胺 44 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊酰胺 45 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-异丙基苯基)戊酰胺 46 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊酰胺 47 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(喹啉-5-基)戊酰胺 48 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基苯基)戊酰胺

49 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡啶-2-基)戊酰胺 50 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡啶-3-基)戊酰胺 51 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(吡嗪-2-基)戊酰胺 52 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺 53 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺 54 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-邻甲苯基戊酰胺 55 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)戊酰胺 56 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)戊酰胺 57 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-(4，5-二氨基-5-氧代戊基)异烟酰胺 58 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺 59 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺 60 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-氯苯氧基)丁酰胺 61 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺 62 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺 63 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺 64 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺 65 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺 66 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺 67 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺 68 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁酰胺 69 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-甲基苯氧基)丁酰胺 70 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-甲基苯氧基)丁酰胺 71 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2氨基-4-(5-甲基吡啶-2- 72 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺 73 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-氟苯氧基)丁酰胺 74 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)2-氨基-4-(4-氟苯氧基)丁 75 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺 76 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰胺

77 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺 78 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-氟苯氧基)丁酰胺 79 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-氯苯氧基)丁酰胺 80 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-甲氧基苯氧基)丁酰胺 81 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-甲基苯氧基)丁酰胺 82 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3，4-二甲基苯氧基)丁酰胺 83 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-苯基苯氧基)丁酰胺 84 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺 85 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺 86 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基-4-(4-(1H-1，2，4-***-1-基-苯氧基)丁酰胺 87 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-CN-苯氧基)丁酰胺 88 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-MeO-苯氧基)丁酰胺 89 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺 90 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-CF₃-苯氧基)丁酰胺 91 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基-苯氧基)丁酰胺 92 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)丁酰胺 93 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-苯基苯氧基)丁酰胺 94 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-Cl-2-Me-苯氧基)丁酰胺 95 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-苯氧基-苯氧基)丁酰胺 96 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-CF₃-苯氧基)丁酰胺 97 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-异丙基-苯氧基)丁酰胺 98 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺 99 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺 100 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 2-氨基-4-(4-(咪唑-1-基)-苯氧基)丁酰胺 101 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺 102 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)丁酰胺 103 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺 104 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)丁酰胺

105 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 2-氨基-4-(4-甲基吡啶-2-基氧基)丁酰胺 106 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 2(S)-氨基-4-(2-(1H-吡唑-3-基-苯氧基)丁酰胺 107 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 2(S)-氨基-4-(4-(1H-1，2，4-***-1-基-苯氧基)丁酰胺 108 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-4-(3，4-二氨基-4-氧代丁氧基)苯甲酰胺 109 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺 110 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺 111 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺 112 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-三氟甲基苯氧基)丁酰胺 113 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺 114 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，4-二甲基苯氧基)丁酰胺 115 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯氧基)丁酰胺 116 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺 117 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-苯氧基苯氧基)丁酰胺 118 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲氧基苯氧基)丁酰胺 119 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-三氟甲基苯氧基)丁酰胺 120 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺 121 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺 122 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺 123 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丁酰胺 124 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺 125 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺 126 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺 127 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺 128 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺 129 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺 130 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺 131 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺 132 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基-5-(4-氯-2-甲基苯基)戊酰胺

133 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺 134 脱氨基His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺 SEQ ID NO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11 135 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-苯基戊酰基-NH-Me 136 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-苯氧基丁酰胺 137 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-氟苯氧基)丁酰胺 138 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰胺 139 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-苯基苯氧基)丁酰胺 140 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-三氟甲基苯氧基)丁酰胺 141 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基苯氧基)丁酰胺 142 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，3-二甲基苯氧基)丁酰胺 143 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯氧基)丁酰胺 144 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(3-苯基苯氧基)丁酰胺 145 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺 146 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-苯氧基苯氧基)丁酰胺 147 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-甲氧基苯氧基)丁酰胺 148 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-三氟甲基苯氧基)丁酰胺 149 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酰胺 150 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(1-萘氧基)丁酰胺 151 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-萘氧基)丁酰胺 152 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丁酰胺 153 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(喹啉-4-基氧基)丁酰胺 154 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(喹啉-6-基氧基)丁酰胺 155 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-苯基戊酰胺 156 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(4-氯苯基)戊酰胺 157 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-氯苯基)戊酰胺 158 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)戊酰胺 159 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)戊酰胺 160 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(邻甲苯基)戊酰胺

161 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺 162 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(萘-2-基)戊酰胺 163 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(6-甲基吡啶-2-基)戊酰胺 164 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(喹啉-6-基)戊酰胺 165 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-(2，3-二甲基苯基)戊酰胺 166 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 2(R)-氨基-4-(2-Me-4-Cl-苯氧基)丁酰胺 167 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺 168 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-甲基丁酰胺

36.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 169 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (D-Ser(OBz))-NH₂ 170 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-1-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-邻甲苯基脲 171 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-1-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-苯基脲 172 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-1-苄基-3-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)脲 173 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-1-苯基-3-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)脲 174 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(2-邻甲苯基乙酰氨基)丙酰胺 175 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(2-苯基乙酰氨基)丙酰胺 176 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰胺 177 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2，3-二氨基-3-氧代丙基氨甲酸2-氯苄酯 178 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-乙酰氨基-2-氨基丙酰胺 179 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-氨基-N1-(吡啶-2-基甲基)琥珀酰胺 180 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-氨基-N1-2-甲基苄基琥珀酰胺 181 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-氨基-N1-苄基琥珀酰胺 182 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-氨基-N1-异丁基琥珀酰胺 183 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2，3-二氨基-3-氧代丙基氨甲酸苄酯 184 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-2-甲基苯甲酰胺 185 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-甲基苯甲酰胺 186 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-3-甲基吡啶酰胺 187 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)-4-甲基苯甲酰胺 188 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)苯甲酰胺

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 189 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-N-(2，3-二氨基-3-氧代丙基)异烟酰胺 190 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(1-(2-氨基乙基)哌啶)-NH₂ 191 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(1，2，3，4-四氢异喹啉)-NH₂ 192 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(2-(2-氨基乙基)吡啶)-NH₂ 193 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(2-氟苄胺)-NH₂ 194 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(2-甲基苄胺)-NH₂ 195 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(3-甲氧基苄胺)-NH₂ 196 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(3-甲氧基-N-甲基苄胺)-NH₂ 197 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(4-CF₃-苄胺)-NH₂ 198 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(苄胺)-NH₂ 199 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(二苄胺)-NH₂ 200 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(异丁胺)-NH₂ 201 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(异二氢吲哚)-NH₂ 202 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(N，N-二甲基乙二胺)-NH₂ 203 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(正丁胺)-NH₂ 204 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(N-乙基苄胺)-NH₂ 205 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(N-甲基苄胺)-NH₂ 206 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(OBz)-NH₂ 207 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(OBz)-NH₂ 208 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(苯乙胺)-NH₂ 209 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Glu(哌啶)-NH₂ 210 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Ser(Bzl)-NH₂ 211 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) Thr(OBz)-NH₂ 212 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) L-Asp(OBz)-NH₂

37.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 213 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(苯甲酰氨基甲基)苯基)丙酸 214 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸 215 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)丙酸 216 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 217 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 218 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 219 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 220 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 221 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 222 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 223 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 224 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 225 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 226 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 227 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 228 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 229 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 230 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 231 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 232 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 233 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 234 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 235 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 236 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 237 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-异丙基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 238 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 239 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 240 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 241 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 242 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 243 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 244 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基甲基)苯基)丙酸

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 245 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 246 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-氯苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 247 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 248 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 249 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 250 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 251 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 252 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 253 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-苯基苯基磺酰氨基)甲基)苯基)丙酸 254 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-2-氨基丙酸 255 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(环己烷甲酰氨基甲基)苯基)丙酸 256 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸 257 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 258 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2，6-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 259 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸 260 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 261 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 262 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 263 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 264 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基)丙酸 265 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 266 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3-甲基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 267 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(烟酰氨基)苯基)丙酸 268 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 269 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3-苯基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 270 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(4-联苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 271 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 272 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)丙酸 273 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2，4-二氟苯甲酰氨基)苯基)丙酸

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 274 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)丙酸 275 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 276 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 277 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)丙酸 278 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 279 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(4-氯苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 280 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)苯基)丙酸 281 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，3-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 282 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((2，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 283 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 284 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 285 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 286 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氰基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 287 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 288 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-氟苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 289 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 290 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 291 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 292 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-苯基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 293 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-丁基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 294 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-环己基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 295 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 296 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((4-苄基苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙酸 297 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-2-氨基丙酸 298 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(4-((3-甲基丁酰氨基)甲基)苯基)丙酸

38.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 299 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-5-甲基己酸

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 300 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) 1-氨基环戊烷羧酸 301 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基辛酸 302 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基癸酸 303 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基己酸 304 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-甲氧基丁酸 305 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基辛酸 306 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸 307 H Aib E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸 308 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-丁氧基丙酸 309 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸 310 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-3-环己基丙酸 311 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-环己基丁酸 312 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基-3-环己基丙酸 313 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸 314 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸 315 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基戊酸 316 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基戊酸 317 H (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (R)-2-氨基辛酸

39.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

40.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

41.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

42.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

43.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽为

44.式XX化合物：

式XX

其中

P为氢、芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(t-Boc)；

环A选自芳基和杂芳基；

R选自甲基、乙基、氯和氟；

R₆选自氢和甲基；

R₉选自OH和NH₂；以及

X选自CH₂、O、NH和S。

45.式XXI化合物：

式XXI

其中

P为氢、芴甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(t-Boc)；

R选自甲基、乙基、氯和氟，

R₆选自氢和甲基；

R₉选自OH和NH₂；

R₁₀和R₁₁各选自氢、乙基或甲基；以及

X选自CH₂、O、NH和S。

46.一种药物组合物，其包含权利要求1-43、61和62中任一项的分离的多肽和可药用载体。

47.一种药物组合物，其包含权利要求1-43、61和62中任一项的分离的多肽和选自以下的至少一种治疗药物：抗糖尿病药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物和降脂药物。

48.权利要求47的药物组合物，其中所述抗糖尿病药物选自双胍类、磺脲类、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、aP2抑制剂、DPP4抑制剂、胰岛素敏化剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、胰岛素和氯茴苯酸类。

49.权利要求48的药物组合物，其中所述抗糖尿病药物选自二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、莫格他唑、胰岛素、G1-262570、伊格列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、NVP-DPP-728A和saxagliptin。

50.权利要求47的药物组合物，其中所述抗肥胖症药物选自β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β化合物、CB-1拮抗剂和厌食药物。

51.权利要求50的药物组合物，其中所述抗肥胖症药物选自奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、***、托吡酯、睫状体神经营养因子、右旋***、芬特明、苯丙醇胺、利莫那班(SR141716A)和吗吲哚。

52.权利要求47的药物组合物，其中所述降脂药物选自MTP抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯乙酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧化酶抑制剂和ACAT抑制剂。

53.权利要求52的药物组合物，其中所述降脂药物选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀、维沙他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、阿伐麦布、TS-962、MD-700、CP-529414和LY295427。

54.治疗或延缓以下疾病的进展或发作的方法：糖尿病、糖尿病视网膜病、糖尿病神经病、糖尿病肾病、创伤愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、X综合征、糖尿病并发症、游离脂肪酸或甘油血液水平提高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化或高血压，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-43、61和62中任一项的分离的多肽给药于需要治疗的哺乳动物。

55.权利要求54的方法，其还包括将治疗有效量的一种或多种治疗药物同时或先后给药，所述治疗药物选自抗糖尿病药、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗动脉粥样硬化药物和降脂药物。

56.治疗或延缓以下疾病的进展或发作的方法：糖尿病、糖尿病视网膜病、糖尿病神经病、糖尿病肾病、创伤愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、X综合征、糖尿病并发症、游离脂肪酸或甘油血液水平提高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化或高血压，所述方法包括将治疗有效量的权利要求48-53中任一项的药物组合物给药于需要治疗的哺乳动物。

57.给药权利要求1-43、61和62中任一项的肽的方法，其使用肠胃外或非肠胃外制剂。

58.权利要求57的方法，其中所述制剂以立即释放或持续释放制剂的形式来给药。

59.给药权利要求1-43、61和62中任一项的肽的方法，其使用肠胃外或非肠胃外制剂，其中所述制剂包含作为活性成分的任何一种所述化合物和可药用赋形剂。

60.给药权利要求1-43、61和62中任一项的肽的方法，其使用肠胃外或非肠胃外制剂，其中所述制剂包含所述肽活性成分和囊化给药***。

61.权利要求1的分离的多肽，其中所述分离的多肽选自：

SEQ IDNO： X_aa1 X_aa2 X_aa3 X_aa4 X_aa5 X_aa6 X_aa7 X_aa8 X_aa9 X_aa10 X_aa11-NH₂ 318 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T H D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺 319 H₃C-SO₂-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺 320 H₃C-SO₂-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T H D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺 321 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺 322 H₃C-O-CO-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T H D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺 323 H₃C-SO₂-His (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T H D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氟苯氧基)丁酰胺 324 (L)-β-咪唑乳酰基 (S)-α-Me-Pro E G T L-α-Me-Phe(2-氟) T S D Bip(2’-Et-4’-OMe) (S)-2-氨基-4-(2-甲基-4-氯苯氧基)丁酰胺

62.分离的肽，所述肽包含选自以下的核心序列：Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-戊酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丁酰胺的氨基酸；Thr-His-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丁酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含脲的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa包含Glu；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丙酸的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含3-氨基-琥珀酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含2-氨基-丙酰胺的氨基酸；Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含氧代丙基氨甲酸酯的氨基酸；

Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含异烟酰胺的氨基酸；

Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为包含甲基吡啶酰胺的氨基酸；

Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa为进一步包含1-或2-氨基己酸、羧酸、辛酸、癸酸、丁酸、戊酸和烯酸的氨基酸；以及Thr-Ser-Asp-Bip-X_aa，其中X_aa包含至少一个与苄基相连的氨基酸；

其中所述分离的包含所述核心序列的肽结合并活化GLP-1受体。