CN101390838A - 一种制备微粉化药物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备微粉化药物的方法属于药物制备领域。药物制备在传统搅拌釜中搅拌不均匀引起相关粒度不均的问题。本发明步骤：将原料药溶于有机溶剂中配制一定浓度的原料药溶液；原料药溶液和反溶剂的体积比为1∶5至1∶30；原料药溶液的浓度为相同温度下饱和溶液浓度的5％至98％；使原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别经过溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器，在微反应器的交叉口处相交，并迅速完全混合进行反溶剂重结晶过程；原料药溶液和反溶剂进入微反应器的流速为1ml/min至80ml/min；重结晶温度为－10℃至50℃；将重结晶得到的浆料进行过滤、洗涤、干燥，即得微粉化药物。本发明能够得到平均粒径可控的、均匀的药物颗粒。易分装制剂，并且有较高的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备微粉化药物的方法，制得粒径可控、粒度分布窄的纳米级或微米级的药物粉体。
背景技术
目前市场上的药物包括干粉吸入剂、气雾剂、片剂、胶囊剂和混悬剂等剂型。
对于干粉吸入剂和气雾剂等吸入剂型(如丙酸倍氯米松)通过肺部进行给药。由于肺部的特殊生理结构，要达到较好的肺部沉积，对吸入药物的颗粒均有一定的要求：(1)粒径：粒径在0.5-5μm的药物最易进入支气管而快速发挥药效；(2)药物的粒径分布比较窄；(3)药物要有比较好的分散性和流动性等；(4)由于无定型药物具有热力学不稳定性，因此药物应为结晶型。在上述的影响因素中，颗粒的粒径是决定药物能否达到作用部位的关键因素，因此，药物的微粉化是提高吸入药物药效的关键所在。
对于片剂、胶囊剂和混悬剂等口服制剂，有些药物(如阿奇霉素和达那唑)的水溶性低、生物利用度差，这样不仅在临床上造成很大浪费，而且还会增加副作用。对于口服制剂，药物活性组分在机体中的溶出速度决定了生物利用度的大小。排除其他因素影响，固体药物的溶出速度主要取决于与溶剂液体接触的颗粒表面积的大小。因此，粒径越小，溶出速率越快。通过对难溶性药物进行微粉化，以减小药物颗粒粒径进而增加其比表面积，对提高生物利用度有着非常重要的意义。
气流粉碎法(超细阿奇霉素的制备及表征.龙涛等.化工进展，2005，24(7)：763-766)和球磨法虽是减小药物粒度的常用方法，但是，一般存在着能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使热不稳定药物的结构破坏与降解等缺点，此外，还会引起粉尘污染和静电安全等问题。喷雾干燥法和超临界流体技术虽能制得粒度分布窄的微粉化药物，但是设备造价高。反溶剂重结晶法的操作工艺和操作设备较简单，易于规模化生产，具有良好的工业化前景。NorbertRasenack等(Micronization of anti-Inflammatory drugs for pulmonary delivery bya controlled crystallization process.Norbert Rasenack，et al.Journal ofPharmaceutical Sciences，2003，92(1)：35-44)采用反溶剂重结晶法制备了针状丙酸倍氯米松，但是重结晶过程中使用羟丙基甲基纤维素作为稳定剂，而目前为止羟丙基甲基纤维素没有用于吸入给药，没有相关的毒物学数据。在美国专利20020081334，20040067251中描述了一种微米级或纳米级的达那唑制备方法：将达那唑溶液喷入加有表面活性剂的去离子水溶液中，而后将有机溶剂挥发掉，从而形成达那唑细小颗粒的分散液。但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控、形貌可控且粒度分布窄的达那唑粉体，并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响达那唑粉体的质量。而且，表面活性剂的加入，增加了成本和操作的难度，也增加了潜在的药品副作用。此外，中国专利CN1634113A中描述了利用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体的方法：在超声的条件下，将阿奇霉素乙醇溶液滴入含有稳定剂的水溶液中，直至体系变混浊，再将混浊的溶液体系陈化一段时间后，高速离心分离得固体物质，并洗涤、干燥制得了阿奇霉素超细粉体。此方法涉及到超声条件，不仅能耗高，而且乳化剂的引入给后续处理过程带来不便，增加了原料的成本。
发明内容
本发明的目的是提供纳米级或微米级的平均粒径可控、粒度分布窄的药物粉体的方法，具有工艺简单、操作安全、成本低等优点，所制得的纳米级或微米级的药物颗粒具有粒径可控、粒度分布窄等特点。
本发明提供一种制备微粉化药物的方法，包括如下步骤：
(1)将原料药溶于有机溶剂中配制一定浓度的原料药溶液；原料药溶液和反溶剂的体积比为1∶5至1∶30；原料药溶液的浓度为相同温度下饱和溶液浓度的5％至98％；
(2)使原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别经过溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器，在微反应器的交叉口处相交，并迅速完全混合进行反溶剂重结晶过程；原料药溶液和反溶剂进入微反应器的流速为1ml/min至80ml/min；重结晶温度为-10℃至50℃；
(3)将重结晶得到的浆料进行过滤、洗涤、干燥，即得微粉化药物。
本发明方法中，所使用的原料药溶液为原料药在甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物中的溶液，但不限于上述溶剂。所谓“溶解”是指药物在溶剂中形成基本澄清的溶液。上述的药物溶液中，药物可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的要求。本发明中原料药溶液浓度为相同温度下饱和溶液浓度的5％至98％。
本发明方法中，所使用的反溶剂为水、正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚、***、庚烷、辛烷或它们的混合物。
本发明方法中，原料药溶液和反溶剂的体积比为1∶5至1∶30，优选1∶10至1∶20，并通过调节两股物料的流速得到，两股物料进入微反应器的流速为1ml/min至80ml/min。
本发明方法中，重结晶温度为-10℃至50℃，优选10℃至20℃。当反溶剂的量远大于原料药溶液的量时，体系的温度可以通过控制反溶剂的温度来实现。
本发明制备微粉化药物的设备，包括：
(1)一个微反应器，用于进行反溶剂重结晶过程；
(2)一个原料药溶液储瓶和一个反溶剂储瓶；
(3)两个平流泵，其中一个平流泵分别与微反应器和原料药溶液储瓶相连，用于输送药物溶液到微反应器中，另一个平流泵分别与微反应器和反溶剂储瓶相连，用于输送反溶剂到微反应器中。
本发明的设备中，所使用的微反应器为Y型或直线型，微反应器内部供流体流动的微通道尺寸从亚微米到亚毫米级，截面形状为正方形或圆形。溶液和反溶剂两股进料均由各自的平流泵控制流量，汇合后进行充分、均匀地接触，能够迅速达到良好的微观混合，从浆液出口收集结晶后的浆料。由于微反应器的通道狭窄，当量直径数量级为微米级，其传质特性使得反应物在微反应器中能在毫秒级范围内混合，从而极大地强化了传质过程。
本发明可制备的药物为：(1)丙酸倍氯米松，哮喘类药物；(2)阿奇霉素，抗生素类药物；(3)达那唑，弱雄性激素，主要用于治疗子宫内膜异位症，但不限于上述药物。
溶液与反溶剂可以充分、均匀的接触，强化了分子级的微观混合，克服了搅拌釜中溶液与反溶剂接触不均匀、不充分的问题，同时也避免了搅拌釜中通常出现的局部过饱和现象。而且由于微反应器通道的限制，有效的限制了重结晶颗粒的大小，并提高了粒度分布的均匀程度。此外，微反应器的放大仅为微通道数量的叠加，避免了传统放大过程的放大效应。其放大装置既具有连续反应的稳定性，又可以灵活地调节产量，实现按需生产。
本发明中，通过调整原料药溶液和反溶剂的进料速度和比例、溶液浓度、结晶温度、微反应器的微通道尺寸、形状及夹角等，能够得到平均粒径可控的、均匀的药物颗粒。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的微粉化药物颗粒。而且，本发明所得到的颗粒由于不存在传统搅拌釜中搅拌不均匀引起的相关粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用于片剂或胶囊剂。相对于现有技术，例如，对于片剂和胶囊剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度。
附图说明
图1是实施例1制得的微粉化丙酸倍氯米松的扫描电镜照片。
图2是实施例2制得的微粉化阿齐霉素的扫描电镜照片。
图3是实施例3制得的微粉化达那唑的扫描电镜照片。
图4是实施例4制得的微粉化丙酸倍氯米松的扫描电镜照片。
具体实施方式
实施例1
采用的微反应器为Y形微反应器，溶液和反溶剂两股进料的通道的截面为正方形，尺寸为0.5mm×1mm，两通道的长均为20mm，夹角为60°，浆液出口通道的截面为正方形，尺寸为1mm×1mm，通道总长为57.32nm，溶液和反溶剂两股进料的通道中心距离为20mm。
称取丙酸倍氯米松原料药1.5g，将其溶于甲醇中配制成浓度为0.03g/ml的丙酸倍氯米松甲醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取1000ml去离子水于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。通过平流泵将丙酸倍氯米松甲醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器中，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。丙酸倍氯米松甲醇溶液和水的进料速度分别为3ml/min和60ml/min，重结晶温度为10℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉体。从图1所示的扫描电镜照片中可以看出，丙酸倍氯米松的平均短径为1.14μm，分布在0.4-3.5μm。
实施例2
采用的微反应器与实施例1相同。
称取阿奇霉素原料药4.0g，将其溶于二氯甲烷中配制成浓度为0.08g/ml的阿奇霉素乙醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取500ml正己烷于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。通过平流泵将阿奇霉素乙醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。阿奇霉素溶液和水的进料速度分别为8ml/min和80ml/min，重结晶温度为20℃。将重结晶所得浆液在20℃陈化5-10min，然后进行抽滤、洗涤，在50-60℃条件下干燥即得微粉化阿奇霉素粉体。通过扫描电镜观测，如图2所示，所得阿奇霉素为由一次粒子自行组装的球形二次团聚颗粒，二次粒子的粒径在10-18μm之间，此颗粒具有良好的流动性和非常高的比表面积。
实施例3
采用的微反应器与实施例1相同。
称取达那唑原料药1.0g，将其溶于乙醇中配制成浓度为0.02g/ml的达那唑乙醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取500ml***于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。通过平流泵将达那唑乙醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。达那唑溶液和水的进料速度分别为7ml/min和70ml/min，重结晶温度为20℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤、60℃条件下干燥即得微粉化达那唑粉体。从图3所示的扫描电镜照片可以看出，其平均短径在800nm左右。
实施例4
采用的微反应器为直线形微反应器，溶液和反溶剂两股进料的通道的截面为正方形，尺寸为0.4mm×0.4mm，通道总长为40mm，两个进口的中心距离为20mm。
称取丙酸倍氯米松原料药1.5g，将其溶于三氯甲烷中配制成浓度为0.03g/ml的丙酸倍氯米松甲醇溶液50ml，置于原料药溶液储瓶中，取1000ml环己烷于反溶剂储瓶中，作为反溶剂。通过平流泵将丙酸倍氯米松甲醇溶液和去离子水分别经过溶液入口和反溶剂入口基本同时进入微反应器，两股流体在微通道的交叉口处相交，并迅速完全混合，所得产物浆料从出料口收集。丙酸倍氯米松溶液和水的进料速度分别为3ml/min和60ml/min，重结晶温度为10℃。将收集到的浆料进行过滤、洗涤，然后在105℃真空干燥箱中进行干燥即得微粉化丙酸倍氯米松粉体。从图4所示的扫描电镜照片中可以看出，丙酸倍氯米松的平均短径为1.07μm，分布在0.3-2.7μm.
Claims (3)
1.一种制备微粉化药物的方法，包括如下步骤：
(1)将原料药溶于有机溶剂中配制一定浓度的原料药溶液；原料药溶液和反溶剂的体积比为1:5至1:30；原料药溶液的浓度为相同温度下饱和溶液浓度的5％至98％；
(2)使原料药溶液和反溶剂通过平流泵分别经过溶液入口和反溶剂入口同时进入微反应器，在微反应器的交叉口处相交并完全混合进行反溶剂重结晶过程；原料药溶液和反溶剂进入微反应器的流速为1ml/min至80ml/min；重结晶温度为-10℃至50℃；
(3)将重结晶得到的浆料进行过滤、洗涤、干燥，即得微粉化药物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇、二氯甲烷、三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反溶剂为水、正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚、***、庚烷、辛烷。
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