CN101386578A

CN101386578A - 高含量乳氟禾草灵原药的制法

Info

Publication number: CN101386578A
Application number: CNA2007101128197A
Authority: CN
Inventors: 李树柏; 刘瑞宾; 吴本林; 郭前坤
Original assignee: QINGDAO HANSEN BIOLOGIC SCIENCE CO Ltd
Current assignee: QINGDAO HANSEN BIOLOGIC SCIENCE CO Ltd
Priority date: 2007-09-10
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2009-03-18

Abstract

一种高含量乳氟禾草灵原药的制法，属于含氟二苯醚类农药技术领域，以3，4－二氯三氟甲苯与间羟基苯甲酸为起始原料经过成盐、缩合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2－氯丙酸乙酯在催化剂作用下缩合成乳氟禾草灵原药，特征是，所述的催化剂是季铵盐类催化剂，用量为5‰～10‰。本发明的方法收率高，原药含量高，原料廉价易得，工业上容易实现。

Description

高含量乳氟禾草灵原药的制法

技术领域

本发明属于含氟二苯醚类农药技术领域，具体涉及一种高含量乳氟禾草灵原药的制法。

背景技术

乳氟禾草灵(lactofen)又名克阔乐，化学名称为O-[5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-2-硝基苯甲酰基—DL乳酸乙酯，属含氟二苯醚类除草剂，是原卟啉原氧化酶抑制剂，是一种高效、低毒、广谱旱田除草剂，为触杀性除草剂触靶标植物茎叶后，能迅速进入细胞内部，破坏细胞膜，使细胞内容物溢出，植物组织产生物理性伤害，最终导致死亡。乳氟禾草灵主要用于大豆、花生田中，用于防除一年生阔叶杂草如苍耳、龙葵、豚草、曼陀罗、马齿苋、铁苋菜等。我国对乳氟禾草灵的研究始于二十世纪九十年代，九十年代末开始投入工业生产，现在国内有4个生产厂家，年产量在600吨左右。但国内生产原药普遍存在含量较低，一般在75～80％，而国外原药含量在85％以上。因此生产高含量的乳氟禾草灵成了国内企业研究的课题。

国内乳氟禾草灵合成采用4-二氯三氟甲苯与间羟基苯甲酸为起始原料，经过成盐、缩合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚再和2-氯丙酸乙酯缩合得到乳氟禾草灵原药。《乳氟禾草灵的化学合成》(孙克、吕良忠等《农药》1996年第35卷第2期第17、18页)公开了一种乳氟禾草灵的化学合成方法，其总收率为60％，原药含量为80.5％，其公开的内容引用于此。

目前该合成路线所得乳氟禾草灵因杂质较多，含量偏低，其主要原因是：三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯缩合过程中，在该反应条件下，有大量副反应发生，生成大量的副产物，从而影响乳氟禾草灵原药的含量。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种高含量乳氟禾草灵原药的制法，解决了乳氟禾草灵原药合成过程中提高目标产物生成，抑制副反应产生的问题。

本发明的合成路线是：以3，4-二氯三氟甲苯与间羟基苯甲酸、为起始原料经过成盐、缩合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯在催化剂作用下缩合成乳氟禾草灵原药。

本发明采用的具体技术方案为：高含量乳氟禾草灵原药的制法，其特征包括下列步骤：

(1)3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(第一中间体)的制备

二甲亚砜经计量后放入反应釜内，边搅拌边加入经计量的氢氧化钾和间羟基苯甲酸，升温至110℃进行成盐反应，时间3小时，在减压下脱出反应生成的水和部分溶剂。然后向釜内加入无水碳酸钾和3.4-二氯三氟甲苯，继续升温至152-158℃，进行缩合反应，缩合反应20-22小时，脱出溶剂二甲亚砜，蒸出的二甲亚砜循环使用。加水溶解釜内剩余固体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化，酸化结束后，进行离心分离，将饼干燥即得3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸。3-[2-氯-4--(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸含量≥85％。

该反应物料摩尔比为：3，4-二氯三氟甲苯：间羟基苯甲酸：氢氧化钾：碳酸钾：二甲亚砜＝1.0：1.06：2.4：0.35：7。

其反应方程式为：

(2)5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(第二中间体)的制备

浓硫酸经计量后放入混酸配置釜中，搅拌并缓慢放入经计量的浓硝酸；二氯甲烷计量后加入到硝化釜中，在搅拌下加入干燥的缩合物，控制一定温度，缓慢加入混酸，混酸滴加结束后，回流反应，反应终点采用高效液相(HPLC)控制，合格后保持微沸静置分层，下层废酸去处理装置，上层二氯甲烷溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲烷，脱溶后期减压，脱溶后的固体物料水洗、抽滤，得粗硝化物；即中间体5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸。

反应条件：

物料配比(摩尔比)为醚化物：硝酸：硫酸＝1：1.4：2.9

混酸的滴加温度： 20～25℃

保温温度： 18～20℃

5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸含量≥75％。

其反应方程式为：

乳氟禾草灵原药的合成

将三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯热溶，在80～85℃下滴加入2-氯丙酸乙酯和碳酸钾混合液中，滴加完后在90～95℃下加入催化剂，然后在90～95℃保温6-8小时，经HPLC测定反应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯即得到乳氟禾草灵原药。

其反应方程式为：

副反应：

所述的催化剂为季铵盐类催化剂。

所述的催化剂为苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵中的一种，加入量为5‰～10‰。

本发明制备的乳氟禾草灵含量为86％～88％，总摩尔收率≥68％以上(以3，4-二氯三氟甲苯计)。

本发明的关键点在于催化剂的选择。其原理以有机相中卤代烷(R-Br)和水项中无机阴离子(CN-)在催化剂(季铵盐)作用下的置换反应为例来说明：催化剂的正离子(Q+)和CN-负离子结合成离子对，然后转移到有机相中，与有机相中的卤代烷发生反应，生成氰化物，而催化剂的正离子和卤离子进行结合反应，又生成季铵盐转移到水项中。相转移催化剂可用于亲核取代、缩合反应、加成反应、扩环反应、高分子反应、金属有机化合物反应、不对称合成等方面。

本反应缩合工序是由水溶性原料碳酸钾和酯溶性原料共同参与反应，因此选用了该类催化剂。

本发明采用的所有的原料都是市售的工业产品。

本发明的优点在于：

(1)本发明制备的乳氟禾草灵原药含量高(86％～88％)，收率高(以3，4-二氯三氟甲苯计)，总摩尔收率≥68％。

(2)催化剂的使用，促进了目标产物的生成，减少了副产物的生成，提高了原药含量，原料廉价易得，工业上容易实现。

具体实施方式

实施例1

1)3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的制备

在100L的反应釜中，加入38.60Kg二甲亚砜(99％，490mol)经计量后放入反应釜内，边搅拌边加入10.10Kg氢氧化钾(93％，168mol)和10.45Kg间羟基苯甲酸(98％，74.2mol)，升温至110℃进行成盐反应，时间3小时，在减压下脱出反应生成的水和部分溶剂。然后向釜内加入3.45Kg无水碳酸钾(98％，24.5mol)和15.28Kg3.4-二氯三氟甲苯(98.5％，70mol)，继续升温至152-158℃，进行缩合反应，缩合反应20-22小时，脱出溶剂二甲亚砜。加水溶解釜内剩余固体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化使PH＝1-2，酸化结束后，进行离心分离，将湿品干燥后得到22.65Kg3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，含量为85.6％，收率为87.5％。

2)5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸的制备

将17.4Kg浓硫酸(98％，174mol)放入50L混酸配置釜中，搅拌并缓慢放入5.4Kg浓硝酸(98％，84mol)；在150L反应釜中，加入80L二氯甲烷，在搅拌下加入22.18Kg干燥的3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(85.6％，60mol)，在20～25℃下，缓慢加入混酸，混酸滴加结束后，在18～20℃保温反应2小时，反应终点采用高效液相(HPLC)控制，合格后保持微沸静置分层，下层废酸去处理装置，上层二氯甲烷溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲烷，脱溶后期减压，脱溶后的固体物料水洗、抽滤，将滤饼干燥得20.38Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸，含量91.2％，收率85.7％。

3)乳氟禾草灵的制备

在100L反应釜中，加入73.25Kg2-氯丙酸乙酯(99％，530mol)，在搅拌下加入19.82Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.2％，50mol)，升温至80～85℃得溶液A，在150L反应釜中，加入43.95Kg2-氯丙酸乙酯(99％，320mol)和9.15Kg碳酸钾(99％，65mol)，搅拌升温80～85℃得溶液B，在80～85℃将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90～95℃下加入0.2Kg苄基三乙基氯化铵，然后在90～95℃保温6-8小时，经HPLC测定反应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.5Kg乳氟禾草灵原药，含量87.2％，收率92.6％，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率69.4％。

制备中采用的原料均为市售产品。

实施例2

1)3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的制备

在100L的反应釜中，加入38.60Kg二甲亚砜(99％，490mol)经计量后放入反应釜内，边搅拌边加入10.10Kg氢氧化钾(93％，168mol)和10.45Kg间羟基苯甲酸(98％，74.2mol)，升温至110℃进行成盐反应，时间3小时，在减压下脱出反应生成的水和部分溶剂。然后向釜内加入3.45Kg无水碳酸钾(98％，24.5mol)和15.28Kg3.4-二氯三氟甲苯(98.5％，70mol)，继续升温至152-158℃，进行缩合反应，缩合反应20-22小时，脱出溶剂二甲亚砜。加水溶解釜内剩余固体物，往溶液中滴加浓盐酸进行酸化使PH＝1-2，酸化结束后，进行离心分离，将饼干燥后得到22.58Kg3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸，含量为85.8％，收率为87.4％。

2)5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸的制备

将17.4Kg浓硫酸(98％，174mol)放入50L混酸配置釜中，搅拌并缓慢放入5.4Kg浓硝酸(98％，84mol)；在150L反应釜中，加入80L二氯甲烷，在搅拌下加入22.13Kg干燥的3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(85.8％，60mol)，在20～25℃下，缓慢加入混酸，混酸滴加结束后，在18～20℃保温反应2小时，反应终点采用高效液相(HPLC)控制，合格后保持微沸静置分层，下层废酸去处理装置，上层二氯甲烷溶液放入脱溶釜中，蒸出二氯甲烷，脱溶后期减压，脱溶后的固体物料水洗、抽滤，将滤饼干燥得20.42Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸，含量91.6％，收率86.2％。

3)乳氟禾草灵的制备

在100L反应釜中，加入73.25Kg2-氯丙酸乙酯(99％，530mol)，在搅拌下加入19.73Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.6％，50mol)，升温至80～85℃得溶液A，在150L反应釜中，加入43.95Kg2-氯丙酸乙酯(99％，320mol)和9.15Kg碳酸钾(99％，65mol)，搅拌升温80～85℃得溶液B，在80～85℃将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90～95℃下加入0.2Kg苄基三甲基氯化铵，然后在90～95℃保温6-8小时，经HPLC测定反应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.3Kg乳氟禾草灵原药，含量87.4％，收率92.1％，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率69.3％。

制备中采用的原料均为市售产品。

实施例3

按所述的相同的步骤重复进行实施例1，但是从步骤(3)：乳氟禾草灵的制备：在100L反应釜中，加入73.25Kg2-氯丙酸乙酯(99％，530mol)，在搅拌下加入19.86Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.0％，50mol)，升温至80～85℃得溶液A，在150L反应釜中，加入43.95Kg2-氯丙酸乙酯(99％，320mol)和9.15Kg碳酸钾(99％，65mol)，搅拌升温80～85℃得溶液B，在80～85℃将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90～95℃下加入0.2Kg四丁基溴化铵，然后在90～95℃保温6-8小时，经HPLC测定反应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.4Kg乳氟禾草灵原药，含量87.3％，收率92.3％，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率68.9％。

其余同实施例1。

实施例4

按所述的相同的步骤重复进行实施例1，但是从步骤(3)：乳氟禾草灵的制备：在100L反应釜中，加入73.25Kg2-氯丙酸乙酯(99％，530mol)，在搅拌下加入19.84Kg5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸(91.1％，50mol)，升温至80～85℃得溶液A，在150L反应釜中，加入43.95Kg2-氯丙酸乙酯(99％，320mol)和9.15Kg碳酸钾(99％，65mol)，搅拌升温80～85℃得溶液B，在80～85℃将A溶液滴入溶液B中，滴加完后升温至90～95℃下加入0.2Kg十二烷基二甲基苄基氯化铵，然后在90～95℃保温6-8小时，经HPLC测定反应终点，过滤，滤液加水水洗至中性，分去水层，油层脱出过量的2-氯丙酸乙酯得到24.2Kg乳氟禾草灵原药，含量87.4％，收率91.6％，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率68.5％。

其余同实施例1。

对比例

按所述的相同的步骤重复进行实施例1，但是从步骤(3)：乳氟禾草灵的制备过程中：不加入催化剂，缩合反应得到乳氟禾草灵含量为80.2％，收率85.6％，以3.4-二氯三氟甲苯计总收率61.3％。其余同实施例1。

Claims

1.一种高含量乳氟禾草灵原药的制法，以3，4-二氯三氟甲苯与间羟基苯甲酸为起始原料经过成盐、缩合、酸化、硝化后得到中间产物三氟羧草醚，三氟羧草醚和2-氯丙酸乙酯在催化剂作用下缩合成乳氟禾草灵原药，特征是，所述的催化剂是季铵盐类催化剂。

2.根据权利要求1所述的高含量乳氟禾草灵原药的制法，其特征是，所述的催化剂是苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵中的一种。

3.根据权利要求1所述的高含量乳氟禾草灵原药的制法，其特征是，所述的催化剂的用量为5‰～10‰。