CN101384276A - 口服胰岛素制剂制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药理学、内科学,特别是内分泌学。方法的要点为:将分子量为0.4-40kDa的水溶性聚合物配制成1~50%的水溶液,对其进行1.0-5.0Mrad剂量的致电离辐射,然后加入胰岛素,使最终浓度达到1-10mg/ml,聚氧化乙烯与胰岛素的比例为1-500∶1。然后搅拌混合剂,制成均匀透明的或淡乳白色的溶液。利用这种方法制成的生物活性胰岛素合剂在口服时具有显著降血糖效果。该方法可简化口服胰岛素制剂的制造方法,增强治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药理学、内科学,特别是内分泌学,用于制造口服胰岛素制剂。
背景技术
胰岛素是一种多肽激素,分子量约为6000。它对机体内所有类型的物质交换均发生影响,包括增强葡萄糖向机体组织的渗透能力、增强机体组织对葡萄糖的利用能力、降低肝脏中的糖原含量、增加肌肉中的糖原含量、提高蛋白质合成率等。
向人体输入胰岛素的主要方法为皮下注射或肌肉注射胰岛素制剂。口服给药(肠道吸收)的方法对病人最为方便,但这种尝试并未取得成功,因为胰岛素容易被消化酶分解,失去活性。
与注射制剂相比,口服胰岛素的商业优势显而易见,因为长期每天注射胰岛素会引起一系列严重不良反应,如伴随疼痛并发症;导致脂肪代谢障碍,不仅会使面部受损,还会导致激素需用剂量增加;造成心理伤害,特别是对儿童的心理伤害;引起精神紧张,从而导致血糖进一步升高,激素需用剂量进一步增加等。
已知现有一种口服胰岛素制剂,为油水混合微乳液,由胰岛素、类脂化合物、蛋白酶抑制剂组成,用羧基甲基纤维素包覆(Y.W.Cho,M.Flynm,Lancet,1989,30,p.1518)。
除生产工艺繁琐、造价高昂之外,这种口服胰岛素制剂的严重不足是使用了羧基甲基纤维素作为载体。羧基甲基纤维素易受微生物作用,在工业化生产条件下尤其如此。此外,纤维素会吸附大量蛋白质,必须使用缓冲剂、以高强度离子力予以清洗。这种大规模的清洗工序代价高昂,并可能导致胰岛素严重失活。
已知现有一种口服胰岛素制剂制造方法,是培养比例为1-4:100的含红细胞胰岛素,其中含有多功能粘合剂,最终浓度为0.15%-0.25%。这种方法通常使用从带角大牲畜的血液、猪血、人血中提取的红细胞作为载体,用溴化氰、氯化三聚氰酰或戊二酸作为粘合剂(俄罗斯联邦专利第2058788号,A 61 К 38/28类,27.04.96)。使用前将制剂在水中乳化。
这种方法的不足之处在于粘合剂毒性强,因此必须花费高昂代价净化成品。
已知现有另一种凝胶型口服胰岛素制剂制造方法,是将胰岛素固定在经过水解蛋白酶抑制剂改良的交叉结合聚合物内(R.Z.Creenley,et.all Polymer Matrices for oroldelivery,Polymer Preprits 1990,V.31,N2,p.182-183)。使用丙烯酸或甲基丙烯酸、交叉结合三乙二醇-二甲基丙烯酸盐作为交叉结合聚合物,使用抗蛋白酶,即胰蛋白酶胰腺抑制剂作为水解蛋白酶抑制剂。
这种方法的不足之处在于所得制剂抗消化酶作用的稳定性差,导致进入血液的胰岛素活性低。
与申请专利的方法最为接近的是将胰岛素固定在经过水解蛋白酶抑制剂改良的交叉结合聚合物(在凝胶水内胀大)内的凝胶型口服胰岛素制剂制造方法。水解蛋白酶抑制剂采用的是从蛋白中提取的浓度为0.2-25mg/g的卵类粘蛋白。固定胰岛素的方法是:将经过改良的交叉结合聚合物浸入浓度为0.01-5mg/ml的胰岛素水溶液内1-2个小时,直至聚合物完全胀大。经过处理的交叉结合聚合物的用量为每毫升胰岛素溶液使用0.01-1.0g交叉结合聚合物(俄罗斯联邦专利第2066551号,A61К38/28类,20.09.96)。
这种方法的不足之处在于提取卵类粘蛋白、用卵类粘蛋白改良交叉结合聚合物的工艺复杂,价格昂贵,所得制剂的内科疗效差。
发明内容
本发明的技术任务为:采用将胰岛素固定在水解聚合物中的方法,简化口服胰岛素制剂的制造法,降低其造价,提高其疗效。与前述方法相比,申请专利的方法的主要不同之处在于:使用经过致电离辐射活化的聚合物改良胰岛素,从而简化制造方法,提高内科疗效。辐射时发生放射化学氧化反应,使聚合物内形成高活性羰基物质。通过这种方法进行活化后,聚合物与胰岛素形成水溶性复合制剂,口服时能显著降低血糖水平。由于具有良好的水溶性,该胰岛素聚合物复合制剂能完全渗入血液中,没有扩散限制。聚合物样本中含有但不仅限于含有右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、异戊二烯、聚丙烯酰胺、聚氨基甲酸酯等物质。
使用以下方法完成技术任务。
用分子量为0.4-40kDa的聚氧化乙烯配制1-50%的水溶液,然后对其进行高能致电离辐射,主要使用伽玛射线或加速电子流,辐射剂量为1.0-5.0Mrad,以保证自由基反应的进行。然后在放射活化聚氧化乙烯溶液中加入胰岛素,使蛋白质最终浓度达到1-10mg/ml(或者相应地使胰岛素有效浓度达到每毫升10-100个国际单位),聚氧化乙烯与胰岛素的比例为1-500:1。将混合液搅拌10-30分钟,直至得到均匀透明的或淡乳白色的溶液。
该方法采用卵粘蛋白作为蛋白酶抑制剂,可保护胰岛素,使其不受水解蛋白酶影响。而聚丙烯酰胺凝胶的功能则是寄存经过改良的胰岛素。胰岛素部分经过肠壁进入血液后,并不沉积在肝脏中,因为它不具有与网状内皮***器官的亲和性,因此,其作用将类似于非肠道给药(注射给药)。而且,经过放射活化聚合物改良的胰岛素恰恰表现出了人体自身分泌的胰岛素的特性,也就是说其药理学效果与人体生理机制最为接近。这是因为聚合物能够被肝细胞捕获。
在已知的关于前述聚合物和胰岛素特性的科技资料中,未见取得该项技术成果,因为经过放射活化聚合物的改良,胰岛素的构型及其与细胞胰岛素受体的相互作用情况会改变,从而可能导致胰岛素完全丧失特有的降糖功效。但申请专利的本方法不仅能使胰岛素特有的降糖功效得到保持,而且能使其作用最大限度地符合生理机制,因为活性聚合物载体可与胰岛素形成不稳定的化学联系,仅作为载体将胰岛素运输到肝细胞中,再在肝细胞中释放胰岛素。
具体实施方式
为说明本发明,列举以下制造胰岛素制剂的具体实施例。
实施例1
用分子量为1.5kDa的聚氧化乙烯配制10%的水溶液,再用加速电子流对其进行5.0Mrad剂量的辐射。在经过辐射的溶液中加入胰岛素,使最终浓度达到10mg/ml(聚氧化乙烯与胰岛素的比例为10:1)。将混合液搅拌10分钟,制成淡乳白色溶液状胰岛素制剂。成品率98%。
实施例2
用分子量为0.4kDa的聚氧化乙烯配制50.0%的水溶液,再用减速伽玛射线对其进行1.0Mrad剂量的辐射。在经过辐射的溶液中加入胰岛素,使最终浓度达到1mg/ml(聚氧化乙烯与胰岛素的比例为500:1)。将混合液搅拌30分钟,制成透明溶液状胰岛素制剂。成品率97%。
实施例3
用分子量为15kDa的聚氧化乙烯配制5%的水溶液,再用加速电子流对其进行2.5Mrad剂量的辐射。在经过辐射的溶液中加入胰岛素,使最终浓度达到10mg/ml(聚氧化乙烯与胰岛素的比例为5:1)。将混合液搅拌15分钟,制成淡乳白色溶液状胰岛素制剂。成品率99%。
表1中列举了含有放射活化聚氧化乙烯的胰岛素复合制剂对Wistar大鼠的降糖作用研究结果。使用聚氧化乙烯改良猪胰岛素对实验组大鼠一次性胃内给药1ml(成分:猪胰岛素30国际单位/毫升,1500放射活化聚氧化乙烯12.5%质量百分比,聚氧化乙烯与胰岛素的比例125:1);使用猪胰岛素对测试组大鼠一次性胃内给药1ml,有效浓度30国际单位/毫升。
表1
从表1中列举的结果中可以看出,胃内给药3小时后,聚氧化乙烯改良胰岛素开始发挥主要的降糖效用,并保持至10个小时。该结果证明,改良胰岛素与胰腺自然分泌的胰岛素作用相近。
表2中列举了经聚氧化乙烯改良的人体基因工程胰岛素对大鼠四氧嘧啶型糖尿病的降糖作用研究数据。使用聚氧化乙烯改良胰岛素对实验组大鼠一次性胃内给药1ml(成分:人胰岛素50国际单位/毫升,1500放射活化聚氧化乙烯12.5%质量百分比,聚氧化乙烯与胰岛素的比例70:1);使用人胰岛素对测试组大鼠一次性胃内给药1ml,有效浓度50国际单位/毫升。
表2
从列举的结果中可以看出,胃内使用改良胰岛素对四氧嘧啶型糖尿病大鼠具有降糖作用。
表3中列举了对大鼠一次性胃内给药后,聚氧化乙烯改良胰岛素对大鼠血浆内胰岛素水平绝对值影响的比较数据(聚氧化乙烯与胰岛素的比例70:1)。使用聚氧化乙烯改良人胰岛素对体重200-240g的实验组Wistar大鼠胃内给药,用量为250国际单位/千克;测试组大鼠使用同等剂量的非改良胰岛素。使用免疫酶方法测定大鼠血浆内的胰岛素含量(μ作用单位/ml)。
表3
从表中所列数据中可以看出,胃内给药后,聚氧化乙烯改良胰岛或者提高了血浆中的胰岛素水平,或者阻碍了血浆中胰岛素水平的降低,也就是说,改良胰岛素与胰腺在生理标准范围内自然分泌的胰岛素最为接近。
申请专利的口服胰岛素制剂制造方法与其它方法的不同之处在于其简单性和经济性,因为该制造方法仅分为两步,其中使用的聚合物载体是聚氧化乙烯,其活化方法工艺简单,仅需对聚合物溶液进行致离性辐射,而且使用活化聚合物改良胰岛素的方法也很简单,仅需向活化聚合物溶液中加入胰岛素,使其达到所要求的浓度(有效浓度)。无论按照血糖浓度降低的情况还是按照直接测得的血液中胰岛素的水平来判断,使用申请专利的方法制造的胰岛素制剂都具有很好的内科疗效。
Claims (3)
1.一种口服胰岛素制剂的制造方法,包括将胰岛素与预先经过致电离辐射活化的水解聚合物相混合的过程。
2.根据权利要求1所述的方法,其中聚合物为聚氧化乙烯,分子量为0.4-40kDa,浓度为1.0-50.0%,胰岛素与聚氧化乙烯的比例为1:1-500,混合液中胰岛素的最终浓度为1-10mg/ml。
3.根据权利要求1所述的方法,其特点为:使用加速电子流或伽玛射线对聚氧化乙烯进行辐射,辐射剂量为1.0-5.0Mrad。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090311 |
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REG | Reference to a national code |
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