CN101367859A - 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，及所述脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗胆结石、脂肪肝或动脉粥样硬化等病症的药物的应用，其中，R1代表反式或顺式的OH，R2代表H或OH，R3代表H或碳原子数为1－5的烷基；n为4－20的偶数。

Description

脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，所述脂肪酸胆汁酸偶合物用于制备预防或治疗胆结石、脂肪肝或动脉粥样硬化等病症的药物的应用；本发明还涉及脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
背景技术
胆结石是一种极为常见的疾病。据有关资料显示，在一些发达国家该病的发病率高达15％。大多数胆结石为胆固醇结石，胆固醇为结石的主要组成成分。胆汁中胆固醇超饱和结晶，最终成石。因此，阻止胆固醇在胆汁中的结晶是预防胆结石形成或复发的有效手段。新分泌的胆汁在胆囊中的停留时间很短，一般在12-24小时左右。在这段时期，阻止胆固醇结晶将有效预防胆结石的形成。
已经证实，使用特定的胆汁酸如鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸对胆结石具有药物溶石作用，并可预防其复发。然而，胆汁酸治疗的疗效欠佳，而且耗时长，目前已不再作为胆结石的治疗方案。因此，寻找高效的胆结石治疗药物和方法是研究热点。
最近的研究结果表明，胆汁中的磷脂对胆固醇结晶的溶解起着重要作用，在胆汁中，对胆固醇结晶具有溶解作用的脂类物质主要是磷脂。(T.Gilat et al.Biochimica et Biophysica Acta 1996，1286：95-115；Y.Ringel et al.Biochimica et Biophysica Acta 1998，1390：293-300和J.Heptalogy，1998，28：1008-1014)。逐步增加胆汁中磷脂的比例可逐渐延长胆汁中胆固醇的成核时间(Z.Halpernet al.Gut 1993，34：110-115)；改变磷脂的组成而不改变其总量，可有效延长胆固醇成核时间、降低胆固醇结晶的生长速率、减少胆固醇结晶的生成总量。研究同时表明，磷脂分子中的饱和脂肪酸部分即具有很强的抑制胆固醇结晶的活性。因此，增加人体胆汁中磷脂的组成或增加某种特定的磷脂成分如饱和脂肪酸的含量将可有效的防止胆汁中胆固醇的结晶，达到良好的治疗效果。
但是，分泌进入胆汁的磷脂是由肝脏控制的，分泌进入胆汁的与胆酸盐和胆固醇有关的磷脂的数量是极为有限的。目前还没有一种有效的方法可定性或定量的调节人体胆汁中磷脂的含量达到一个理想的水平。饮食中摄入的磷脂及其组成成分如饱和脂肪酸达到肝脏时，被代谢、分泌进入血液或被储存在肝脏中，仅有极少量被分泌到胆汁中。因此，寻找一种有效的方法将磷脂或其组成成分转运进入胆汁，从而增强对胆汁中胆固醇的溶解作用、预防胆固醇结石的形成或溶解已形成的结石具有重要的意义。
胆汁酸是目前唯一口服有效的小分子肝靶向载体。胆汁酸在肝细胞中由胆固醇生物合成而来，然后与甘氨酸或牛磺酸结合，随食物糜进入消化道，超过95％的胆汁酸在终端回肠被重吸收，然后通过下腔静脉再回到肝脏，如此不断地进行肝肠循环；成人体内肝肠循环每天重复6至15次，参与循环的胆汁酸总量达到17-40g，因此胆汁酸具有较高的转运能力；胆汁酸是通过主动转运的途径被吸收，以胆汁酸为靶向载体能够提高药物的生物利用度；作为内源性的天然配基，胆汁酸具有良好的生物兼容性，因而适合于作为靶向药物的载体。体内的胆汁酸由胆酸、熊去氧胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸及石胆酸组成，其中胆酸(Cholic acid，CA)和熊去氧胆酸(Ursodeoxycholicacid，UDCA)无其它类型胆汁酸的溶膜作用，体内安全性好，转运能力强，因而常被选择作为肝靶向药物载体。熊去氧胆酸本身还具有保肝利胆等广泛的药理作用，可降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)，降低血脂，明显缓解脂肪肝症状。因而，它不仅可作为药物载体，还可与药物产生协同作用。
专利US6384024、US6589946与US6395722报道了胆酸或其盐与饱和脂肪酸通过酰胺键相联的的偶合物(fatty acid bile acidconjugates，简称FABAC)，利用胆汁酸及其盐的高效肝肠循环可将饱和脂肪酸有效地转运到胆汁中。其结构式如下所示：
Figure A200710143685D00071
               FABAC的结构通式
FABAC由饱和脂肪酸和胆汁酸两部分组成。在生物体内，FABAC经小肠吸收，进而为肝脏摄取，最后经胆囊分泌进入胆汁。在肝中FABAC分解产生的脂肪酸也随之进入胆汁，发挥其药理活性。研究表明，这类化合物能有效防止胆固醇结晶、溶解已形成的胆固醇结石、预防饮食引起的脂肪肝。进一步的研究还表明，使用FABAC还能有效的抑制血管中胆固醇的结晶。在生理状态下，生物体摄取的胆汁酸或其盐通过小肠吸收，进而通过门静脉转运进入肝脏，开始肝肠循环，仅少部分进入血液循环***。FABAC不仅可通过以上途径被吸收转运，还可如同脂类物质一样，通过淋巴吸收进入血液循环***，从而抑制血管中胆固醇的结晶，防止动脉粥样硬化的形成。
但是，已有的FABAC的制备方法是通过将胆汁酸(盐)的3位羟基转变为氨基后以酰胺键与饱和脂肪酸偶联。将胆汁酸(盐)的3位羟基转变为氨基的做法对胆汁酸分子的特异性结构造成了不可逆的改变，从而影响其转动能力、肝靶向性及生物活性。
发明内容
本发明提供由式I所示的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200710143685D00081
其中，
R1代表反式或顺式的OH；
R2代表H或OH；
R3代表H或碳原子数为1-5的烷基；
n为4-20的偶数。
由式I可见，本发明的式I脂肪酸胆汁酸偶合物为脂肪酸的羧基与胆酸或熊去氧胆酸24-位的羧基通过酰胺键分别与赖氨酸分子中的ε位氨基和α氨基相连而形成的偶合物。
在式I中，脂肪酸通过连接子以酰胺键连接于胆酸的载体上，保证了其在血浆中的稳定性。同时，以氨基酸的α羧基模拟胆酸或熊去氧胆酸分子24位的羧基的负电性，最大限度的保持了胆酸或熊去氧胆酸的结构特征，以保证其高效转动能力、生物活性与肝靶向性，实现其高效的肝肠循环。连接子为天然氨基酸，具有良好的生物兼容性，并且赖氨酸的引入还有可能更好的控制药物的释放速率。
本发明另一方面还提供式I所代表的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明另一方面还提供含有式I所代表的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。
本发明另一方面还提供了式I所代表的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗胆结石、脂肪肝或动脉粥样硬化等疾病的药物的用途。
本发明再一方面提供了预防或治疗胆结石、脂肪肝或动脉粥样硬化等疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的对象有效治疗量的式I所代表的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供由式I所示的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200710143685D00091
其中，
R1代表反式或顺式的OH；
R2代表H或OH；
R3代表H或碳原子数为1-5的烷基；
n为4-20的偶数。
根据本发明的一个优选实施方案，式I中的R1代表反式的OH，R2代表OH，即所述的胆汁酸为胆酸。
根据本发明的另一个优选实施方案，式I中的R1代表顺式的OH，R2代表H，即所述的胆汁酸为熊去氧胆酸。
根据本发明的另一个优选实施方案，式I中的n代表16或18。
本发明更优选下列脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐：
Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(化合物I1)；
Nα-胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸(化合物I2)；
Nα-胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸(化合物I3)；
Nα-胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸(化合物I4)；
Nα-胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸(化合物I5)；
Nα-胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸(化合物I6)；
Nα-胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸(化合物I7)；
Nα-胆酰-Nε-己酰-赖氨酸(化合物I8)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(化合物I9)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸(化合物I10)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸(化合物I11)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸(化合物I12)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸(化合物I13)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸(化合物I14)；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸(化合物I15)；和
Nα-熊去氧胆酰-Nε-己酰-赖氨酸(化合物I16)。
本发明所述的式I胆汁酸脂肪酸偶合物的药学上可接受的盐可以由式I分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、钙离子、锌离子、镁离子或铵离子等形成。
以脂肪酸-赖氨酸-胆酸的偶合物为例，本发明的目标式I化合物可以按照以下路线进行合成：
Figure A200710143685D00101
具体来说，该方法包括以下步骤：
1)苄氧羰基保护的赖氨酸在对甲苯磺酸作用下，与乙醇加热回流成酯，得到ε位氨基未苄氧羰基保护、羧基为乙酯保护的赖氨酸；
2)然后使步骤1)得到的赖氨酸的α位氨基在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，与胆酸或熊去氧胆酸分子中的羧基缩合；缩合产物在钯-炭作用下催化氢化，脱去苄氧羰基保护基，游离出ε位氨基；
3)使步骤2)得到的产物在DCC作用下与碳原子数为偶数的C4-C20脂肪酸的羧基缩合，最后皂化脱去酯保护基，得到本发明目标化合物。
本发明脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐因具有显著的胆固醇结晶溶解作用而可应用于预防或治疗胆结石、脂肪肝或动脉粥样硬化等病症。
本发明化合物可以单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
附图说明
图1显示了脂肪酸胆酸偶合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶的影响。
图2显示了脂肪酸熊去氧胆酸偶合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶的影响。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 Nε-苄氧羰基-赖氨酸乙酯(II)的合成
称取2.8g(10mmol)Lys(Z)-OH悬浮于50mL无水乙醇中，加入TsOH 3.8g(20mmol)，加热回流，不久溶液澄清，回流反应24小时。反应完毕后，减压浓缩，得淡黄色油状粘稠液体，加入100mL无水***，研磨使之固化，过滤，得白色固体约4.7g。用无水乙醇-无水***重结晶，得纯白色固体II约3.9g，产率82％。
TLC:展开剂:乙酸乙酯:甲醇＝8:2，Rf＝0.65
实施例2 Nα-胆酰-Nε-苄氧羰基-赖氨酸乙酯(IIIa)的合成
称取1.08g(5.25mmol)DCC溶于5mL四氢呋喃中，放于冰箱中冷却待用。称取2.04g(5mmol)胆酸溶于10mL四氢呋喃中，搅拌使之溶解，冰盐浴冷却，-15℃左右加入0.766g(5mmol)HOBt、2.4gLys(Z)-OEt(II)(5mmol)和0.55mL N-甲基***啉，搅拌，1-2分钟后倾入冷却的DCC的四氢呋喃溶液，-15℃以下搅拌2小时，自然恢复室温，搅拌过夜。滤去白色不溶固体，减压旋转蒸发蒸除溶剂四氢呋喃，得黄色粘稠状液体，用二氯甲烷溶解，依次用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤三次，收集有机层，无水Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，减压旋转蒸发蒸除溶剂，以石油醚研磨固化，过滤，得白色固体(CA-Lys(Z)-OEt，IIIa)约2.7g，产率76％。柱层析分离纯化，流动相为:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝6:6:1。
TLC:展开剂:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝4:4:1，Rf＝0.5
实施例3 Nα-胆酰-赖氨酸乙酯(IVa)的合成
称取适量10％钯碳于圆底瓶中，冰浴下(防止燃烧)加入少量无水甲醇使其悬浮。将2g CA-Lys(Z)-OEt(IIIa)用少量甲醇溶解，慢慢倒入上述溶液中，通入氢气，常压催化氢化至反应完全，滤除钯碳，无水甲醇洗涤，合并滤液，减压蒸除溶剂，得白色固体(IVa)1.45g，产率90％。
TLC:展开剂:乙酸乙酯:甲醇:氨水＝300:200:1，Rf＝0.4
实施例4 Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(化合物I1)的合成
4.1 Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸乙酯(V1)的合成
方法一：DCC-HoBt法
称取0.52g DCC溶于THF中，放于冰箱中冷却。称取1.13g IVa、0.63g花生酸溶于10mL THF中，搅拌溶解，冰盐浴冷却，0℃以下加入0.34g HoBt，将DCC的THF溶液加入反应瓶中，0℃以下搅拌2小时，撤去冰盐浴，室温搅拌过夜。滤去白色不溶固体，水泵减压除去THF，得黄色粘稠液体，DCM溶解，依次用饱和NaHCO3水溶液、10％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗涤三次，收集有机相，无水Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，减压旋转蒸发蒸除溶剂，柱层析分离。得0.72g白色固体，Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸乙酯(V1)，产率42％，熔点：79-81℃。
TLC     展开剂:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝4:4:1，Rf＝0.65
柱层析  流动相:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝8:8:1
方法二：酰氯法
0.63g花生酸溶于10mL SOCl2中，加热回流4h。常压蒸出过量的SOCl2，得黑红色油状物，将其溶于5mL DMF中，倾入恒压漏斗中。
将1.13g IVa溶于10mL DMF中，滴入一滴三乙胺。搅拌下将二十酰氯逐滴加入上述溶液中，室温下搅拌过夜。TLC鉴定，反应完成。将反应液倾入水中，50mL DCM萃取×3，合并有机相，无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，减压旋转蒸发蒸除溶剂，柱层析分离。得0.35g白色固体，Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸乙酯(V1)，产率20％，熔点：79-80℃。
TLC    展开剂:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝4:4:1，Rf＝0.65
柱层析 流动相:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝8:8:1
方法三：混合酸酐法
1.13g IVa溶于2mL THF中，加入0.23mL N-甲基***啉。0.63g花生酸溶于10mL THF中溶解，冰盐浴冷却。待温度恒定后，依次加入0.23mL N-甲基***啉、0.27mL 1-氯甲酸异丁酯。1-2分钟后，将IVa的THF溶液倾入反应瓶中。维持冰盐浴1h，自然恢复室温，搅拌过夜。TLC鉴定，反应完毕。减压旋除溶剂，得淡黄色固体。DCM溶解，依次用1N HCL溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤三次，无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂，减压旋转蒸发蒸除溶剂，得淡黄色固体，柱层析分离，得0.96g白色固体，Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸乙酯(V1)，产率56％，熔点：80-81℃。
TLC    展开剂:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝6:6:1，Rf＝0.65
柱层析 流动相:乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝8:8:1
化合物V1结构鉴定数据：
分子式：C52H92N2O7；理论Fw：859.3；MS(m/e)：860.0(M+1)；
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.52(br s，1H，-CONH，重水交换后消失)；5.94(br s，1H，-CONH，重水交换后消失)；4.55(m，1H，CH-3)；4.19(m，2H，-OOCH2CH3)；3.97(t，1H，CH-12)；3.84(s，1H，CH-7)；3.44(m，1H，-CHNH)；3.24(m，2H，-COCH2-)；2.18(t，CH3-二十酸)；1.25[(m，CH2)18]；0.99(d，CH3-21)，0.95(s，CH3-19)，0.88(t，CH3-23)，0.70(s，CH3-18)
4.2 Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(化合物I1)的合成
0.38g V1溶于甲醇，滴加2mL 1N NaOH，室温反应过夜，反应毕，旋转蒸发蒸除大部分溶剂，10mL水溶解，乙酸乙酯萃取，收集水相，滴加1N HCl，得白色沉淀，滤得白色沉淀，称重，得产品0.30g，为Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(I1)。
化合物I1熔点：108-110℃。
化合物I1结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.55(br s，1H，-CONH，重水交换后消失)；5.91(br s，1H，-CONH，重水交换后消失)；4.53(m，1H，CH-3)；3.99(t，1H，CH-12)；3.81(s，1H，CH-7)；3.47(m，1H，-CHNH)；3.28(m，2H，-COCH2-)；2.10(t，CH3-二十酸)；1.23[(m，CH2)18]；0.96(d，CH3-21)，0.92(s，CH3-19)，0.71(s，CH3-18)
实施例5 Nα-胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸(化合物I2)的合成
5.1 Nα-胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸乙酯(V2)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十八酸替换二十酸，得中间体V2。
化合物V2熔点：79-80℃。
化合物V2结构鉴定数据：
分子式：C50H90N2O7；理论Fw：831.2；MS(m/e)：831.8(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.56(br s，1H)；5.94(br s，1H)；4.54(m，1H)；4.20(m，2H)；3.98(s，1H)；3.84(s，1H)；3.45(m，1H)；3.24(m，2H)；2.18(t，CH3-十八酸)；1.24[m，(CH2)16]；0.99(d，CH3-21)，0.89(s，CH3-19)，0.88(t，CH3-23)，0.68(s，CH3-18)
5.2 Nα-胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸(I2)的合成
参照实施例4.2，以V2替换V1，得化合物I2。
化合物I2熔点：112-114℃。
化合物I2结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.51(br s，1H)；5.93(br s，1H)；4.56(m，1H)；3.94(s，1H)；3.81(s，1H)；3.42(m，1H)；3.28(m，2H)；2.15(t，CH3-十八酸)；1.23[m，(CH2)16]；0.96(d，CH3-21)，0.85(s，CH3-19)，0.66(s，CH3-18).
实施例6 Nα-胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸(I3)的合成
6.1 Nα-胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸乙酯(V3)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十六酸替换二十酸，得中间体V3。
化合物V3熔点：79-80℃。
化合物V3结构鉴定数据：
分子式：C48H86N2O7；理论Fw：803.8；MS(m/e)：803.62(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.43(br s，1H)；5.92(br s，1H)；4.54(m，1H)；4.18(m，2H)；3.96(s，1H)；3.82(s，1H)；3.43(m，1H)；3.22(m，2H)；2.16(t，CH3-十六酸)；1.26[m，(CH2)14]；0.98(d，CH3-21)，0.87(t，CH3-23)，0.66(s，CH3-18)
6.2 Nα-胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸(I3)的合成
参照实施例4.2，以V3替换V1，得化合物I3。
化合物I3熔点：77-79℃。
化合物I3结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.41(br s，1H)；5.94(br s，1H)；4.56(m，1H)；3.98(s，1H)；3.81(s，1H)；3.42(m，1H)；3.21(m，2H)；2.14(t，CH3-十六酸)；1.22[m，(CH2)14]；0.96(d，CH3-21)，0.61(s，CH3-18)
实施例7 Nα-胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸(I4)的合成
7.1 Nα-胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸乙酯(V4)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十四酸替换二十酸，得中间体V4。
化合物V4熔点：77-79℃。
化合物V4结构鉴定数据：
分子式：C46H82N2O7；理论Fw：775.1；MS(m/e)：775.8(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.53(br s，1H)；5.97(br s，1H)；4.54(m，1H)；4.18(m，2H)；3.97(s，1H)；3.84(s，1H)；3.44(m，1H)；3.24(m，2H)；2.18(t，CH3-十四酸)；1.25[m，(CH2)12]；0.99(d，CH3-21)，0.88(t，CH3-23)，0.68(s，CH3-18)
7.2 Nα-胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸(I4)的合成
参照实施例4.2，以V4替换V1，得化合物I4。
化合物I4熔点：89-91℃。
化合物I4结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.56(br s，1H)；5.98(br s，1H)；4.59(m，1H)；3.93(s，1H)；3.81(s，1H)；3.42(m，1H)；3.25(m，2H)；2.14(t，CH3-十四酸)；1.22[m，(CH2)12]；0.91(d，CH3-21)，0.64(s，CH3-18)
实施例8 Nα-胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸(I5)的合成
8.1 Nα-胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸乙酯(V5)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十二酸替换二十酸，得中间体V5。
化合物V5熔点：76-77℃。
化合物V5结构鉴定数据：
分子式：C44H78N2O7；理论Fw：747.1；MS(m/e)：747.7(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.55(br s，1H)；6.00(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.18(m，2H)；3.97(s，1H)；3.84(s，1H)；3.44(m，1H)；3.24(m，2H)；2.19(t，CH3-十二酸)；1.26[m，(CH2)10]；0.99(d，CH3-21)，0.88(t，CH3-23)，0.68(s，CH3-18)
8.2 Nα-胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸(I5)的合成
参照实施例4.2，以V5替换V1，得化合物I5。
化合物I5熔点：100-102℃。
化合物I5结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.52(br s，1H)；6.01(br s，1H)；4.57(m，1H)；3.98(s，1H)；3.81(s，1H)；3.42(m，1H)；3.24(m，2H)；2.13(t，CH3-十二酸)；1.21[m，(CH2)10]；0.96(d，CH3-21)，0.61(s，CH3-18)
实施例9 Nα-胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸(I6)的合成
9.1 Nα-胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸乙酯(V6)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以癸酸替换二十酸，得中间体V6。
化合物V6熔点：75-77℃。
化合物V6结构鉴定数据：
分子式：C40H74N2O7；理论Fw：719.7；MS(m/e)：719.0(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.71(br s，1H)；6.43(br s，1H)；4.52(m，1H)；4.20(m，2H)；3.98(s，1H)；3.84(s，1H)；3.45(m，1H)；3.24(m，2H)；2.18(t，CH3-癸酸)；1.28[m，(CH2)8]；1.00(d，CH3-21)，0.88(t，CH3-23)，0.68(s，CH3-18)
9.2 Nα-胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸(I6)的合成
参照实施例4.2，以V6替换V1，得化合物I6。
化合物I6熔点：107-109℃。
化合物I6结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.73(br s，1H)；6.45(br s，1H)；4.57(m，1H)；3.93(s，1H)；3.82(s，1H)；3.47(m，1H)；3.28(m，2H)；2.12(t，CH3-癸酸)；1.23[m，(CH2)8]；1.01(d，CH3-21)，0.63(s，CH3-18)
实施例10 Nα-胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸(I7)的合成
10.1 Nα-胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸乙酯(V7)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以辛酸替换二十酸，得中间体V7。
化合物V7熔点：75-76℃。
化合物V7结构鉴定数据：
分子式：C38H70N2O7；理论Fw：691.0；MS(m/e)：691.7(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.45(br s，1H)；5.91(br s，1H)；4.54(m，1H)；4.18(m，2H)；3.98(s，1H)；3.84(s，1H)；3.45(m，1H)；3.21(m，2H)；2.19(t，CH3-辛酸)；1.28[m，(CH2)6]；0.88(t，CH3-23)，0.68(s，CH3-18)
10.2 Nα-胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸(I7)的合成
参照实施例4.2，以V7替换V1，得化合物I7。
化合物I7熔点：91-97℃。
化合物I7结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.47(br s，1H)；5.90(br s，1H)；4.56(m，1H)；3.93(s，1H)；3.86(s，1H)；3.41(m，1H)；3.23(m，2H)；2.18(t，CH3-辛酸)；1.27[m，(CH2)6]；0.68(s，CH3-18)
实施例11 Nα-胆酰-Nε-己酰-赖氨酸(I8)的合成
11.1 Nα-胆酰-Nε-己酰-赖氨酸乙酯(V8)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以己酸替换二十酸，得中间体V8。
化合物V8熔点：76-77℃。
化合物V8结构鉴定数据：
分子式：C36H66N2O7；理论Fw：663.0；MS(m/e)：663.8(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.51(br s，1H)；5.98(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.20(m，2H)；3.98(s，1H)；3.84(s，1H)；3.45(m，1H)；3.21(m，2H)；2.17(t，CH3-己酸)；1.26[m，(CH2)4]；0.99(d，CH3-21)，0.88(t，CH3-23)，0.70(s，CH3-18)
11.2 Nα-胆酰-Nε-己酰-赖氨酸(I8)的合成
参照实施例4.2，以V8替换V1，得化合物I8。
化合物I8熔点：89-93℃。
化合物I8结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.50(br s，1H)；5.94(br s，1H)；4.56(m，1H)；3.95(s，1H)；3.82(s，1H)；3.42(m，1H)；3.20(m，2H)；2.15(t，CH3-己酸)；1.25[m，(CH2)4]；0.93(d，CH3-21)，0.71(s，CH3-18)
实施例12 Nα-熊去氧胆酰-Nε-苄氧羰基-赖氨酸乙酯(IIIb)的合成
参照实施例2，以熊去氧胆酸替换胆酸，得化合物IIIb。
实施例13 Nα-熊去氧胆酰-赖氨酸乙酯(IVb)的合成
参照实施例3，以IIIb代替IIIa，得化合物IVb。
实施例14 Nα-熊去氧胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(I9)的合成
14.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸乙酯(V9)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以IVb替换IVa，得中间体V9。
化合物V9熔点：79-80℃。
化合物V9结构鉴定数据：
分子式：C52H94N2O6；理论Fw：843.31；MS(m/e)：844.1(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.18(br d，1H)；5.75(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.18(m，2H)；3.59(m，2H)；3.23(m，2H)；2.10(t，CH3-二十酸)；1.23[(m，CH2)18]；0.96(d，CH3-21)，0.92(s，CH3-19)，0.65(s，3H)
14.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸(I9)的合成
参照实施例4.2，以V9替换V1，得化合物I9。
化合物I9熔点：96-98℃。
化合物I9结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.15(br s，1H，-CONH，重水交换后消失)；5.75(br s，1H，-CONH，重水交换后消失)；4.53(m，1H，CH-3)；4.19(m，2H)；3.24(m，2H，-COCH2-)；2.12(t，CH3-二十酸)；1.24[(m，CH2)18]；0.97(d，CH3-21)，0.93(s，CH3-19)，0.67(s，CH3-18)
实施例15 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸(I10)的合成
15.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸乙酯(V10)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十八酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V10。
化合物V10熔点：78-79℃。
化合物V10结构鉴定数据：
分子式：C50H90N2O6；理论Fw：815.3；MS(m/e)：816.1(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.16(br d，1H)；5.72(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.20(m，2H)；3.59(m，2H)；3.23(m，2H)；2.15(t，CH3-十八酸)；1.23[m，(CH2)16]；0.96(d，CH3-21)，0.85(s，CH3-19)，0.65(s，3H)
15.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸(I10)的合成
参照实施例4.2，以V10替换V1，得化合物I10。
化合物I10熔点：98-100℃。
化合物I10结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.15(br s，1H)；5.73(br s，1H)；4.56(m，1H)；4.21(m，2H)；3.24(m，2H)；2.14(t，CH3-十八酸)；1.22[m，(CH2)16]；0.97(d，CH3-21)，0.86(s，CH3-19)，0.66(s，CH3-18).
实施例16 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸(I11)的合成
16.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸乙酯(V11)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十六酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V11。
化合物V11熔点：77-79℃。
化合物V11结构鉴定数据：
分子式：C48H86N2O6；理论Fw：787.6；MS(m/e)：787.9(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.19(br d，1H)；5.74(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.18(m，2H)；3.59(m，2H)；3.23(m，2H)；2.16(t，CH3-十六酸)；1.25[m，(CH2)14]；0.97(d，CH3-21)，0.65(s，3H)
16.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸(I11)的合成
参照实施例4.2，以V11替换V1，得化合物I11。
化合物I11熔点：94-96℃。
化合物I11结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.21(br s，1H)；5.75(br s，1H)；4.56(m，1H)；4.19(m，2H)；3.21(m，2H)；2.15(t，CH3-十六酸)；1.23[m，(CH2)14]；0.96(d，CH3-21)，0.61(s，CH3-18)
实施例17 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸(I12)的合成
17.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸乙酯(V12)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十四酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V12。
化合物V12熔点：76-79℃。
化合物V12结构鉴定数据：
分子式：C46H82N2O6；理论Fw：759.1；MS(m/e)：759.8(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.23(br d，1H)；5.87(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.19(m，2H)；3.73(m，2H)；3.25(m，2H)；2.11(t，CH3-十四酸)；1.22[m，(CH2)12]；0.90(d，CH3-21)，0.67(s，3H)
17.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸(I12)的合成
参照实施例4.2，以V12替换V1，得化合物I12。
化合物I12熔点：100-102℃。
化合物I12结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.26(br s，1H)；5.88(br s，1H)；4.58(m，1H)；4.19(m，2H)；3.22(m，2H)；2.14(t，CH3-十四酸)；1.22[m，(CH2)12]；0.91(d，CH3-21)，0.65(s，CH3-18)
实施例18 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸(I13)的合成
18.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸乙酯(V13)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以十二酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V13。
化合物V13熔点：76-79℃。
化合物V13结构鉴定数据：
分子式：C44H78N2O6；理论Fw：731.1；MS(m/e)：731.9(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.28(br d，1H)；5.99(br s，1H)；4.56(m，1H)；4.19(m，2H)；3.59(m，2H)；3.24(m，2H)；2.11(t，CH3-十二酸)；1.22[m，(CH2)10]；0.95(d，CH3-21)，0.67(s，3H)
18.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸(I13)的合成
参照实施例4.2，以V13替换V1，得化合物I13。
化合物I13熔点：96-98℃。
化合物I13结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.22(br s，1H)；6.00(br s，1H)；4.57(m，1H)；4.15(m，2H)；3.26(m，2H)；2.17(t，CH3-十二酸)；1.26[m，(CH2)10]；0.96(d，CH3-21)，0.61(s，CH3-18)
实施例19 Nα-熊去氧胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸(I14)的合成
19.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸乙酯(V14)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以癸酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V14。
化合物V14熔点：76-77℃。
化合物V14结构鉴定数据：
分子式：C42H74N2O6；理论Fw：703.0；MS(m/e)：703.7(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.18(br d，1H)；5.74(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.19(m，2H)；3.23(m，2H)；2.11(t，CH3-癸酸)；1.22[m，(CH2)8]；1.05(d，CH3-21)，0.65(s，CH3-18)
19.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸(I14)的合成
参照实施例4.2，以V14替换V1，得化合物I14。
化合物I14熔点：89-91℃。
化合物I14结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.13(br s，1H)；5.75(br s，1H)；4.57(m，1H)；4.18(m，2H)；3.28(m，2H)；2.12(t，CH3-癸酸)；1.23[m，(CH2)8]；1.01(d，CH3-21)，0.63(s，CH3-18)
实施例20 Nα-熊去氧胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸(I15)的合成
20.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸乙酯(V15)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以辛酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V15。
化合物V15熔点：75-76℃。
化合物V15结构鉴定数据：
分子式：C40H70N2O6；理论Fw：675.0；MS(m/e)：675.7(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.20(br d，1H)；5.86(br s，1H)；4.54(m，1H)；4.17(m，2H)；3.57(m，2H)；3.22(m，2H)；2.11(t，CH3-辛酸)；1.22[m，(CH2)6]；0.66(s，CH3-18)
20.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸(I15)的合成
参照实施例4.2，以V15替换V1，得化合物I15。
化合物I15熔点：93-97℃。
化合物I15结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.22(br s，1H)；5.90(br s，1H)；4.56(m，1H)；4.15(m，2H)；3.23(m，2H)；2.13(t，CH3-辛酸)；1.23[m，(CH2)6]；0.68(s，CH3-18)
实施例21 Nα-熊去氧胆酰-Nε-己酰-赖氨酸(I16)的合成
21.1 Nα-熊去氧胆酰-Nε-己酰-赖氨酸乙酯(V16)的合成
参照实施例4.1合成方法三，以己酸替换二十酸，IVb替换IVa，得中间体V16。
化合物V16熔点：74-76℃。
化合物V16结构鉴定数据：
分子式：C38H66N2O6；理论Fw：674.0；MS(m/e)：648.0(M+1)
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.20(br d，1H)；5.79(br s，1H)；4.55(m，1H)；4.19(m，2H)；3.59(m，2H)；3.23(m，2H)；2.12(t，CH3-己酸)；1.27[m，(CH2)4]；0.98(d，CH3-21)，0.66(s，3H)
21.2 Nα-熊去氧胆酰-Nε-己酰-赖氨酸(I16)的合成
参照实施例4.2，以V16替换V1，得化合物I16。
化合物I16熔点：95-100℃。
化合物I16结构鉴定数据：
1H-NMR δ(ppm，CDCl3)：6.21(br s，1H)；5.74(br s，1H)；4.56(m，1H)；3.20(m，2H)；2.14(t，CH3-己酸)；1.28[m，(CH2)4]；0.96(d，CH3-21)，0.68(s，CH3-18)
实施例22  化合物体外对模型胆汁溶液胆固醇结晶的溶解活性测试
材料
胆固醇(CH)乙醇重结晶两次；牛磺胆酸钠(Na-TC，Sigma)先后用乙醇、***重结晶；蛋黄卵磷脂(EYL)、牛磺脱氧胆酸钠(Na-TDC)使用前未经处理。阳性对照药为脂肪酸C链为20的FABAC，其结构如上文中所示，其中n为18，参照专利US6384024中所述方法合成。
实验方法
模型胆汁溶液(空白对照组)的制备
将NaTC(150mmol/L)、CH(15mmol/L)、EYL(30mmol/L)溶于氯仿和甲醇的混合液中(体积比为2:1)，室温干燥，冻干过夜，-20℃储存待用。将干燥的lipids悬浮于0.5mL NaCl(150mmol/L)、Na2EDTA(1.5mmol/L)、Tris(50mmol/L)、0.1N HCl 50ml配制成的pH为8.0缓冲溶液中，55℃培养1h，37℃培养14天。
样品组及阳性药对照组，以30mmol/L样品或阳性药替代30mmol/LNaTC。
酶标仪检测化合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶的影响
每个样品做两个模型。模型溶液培养当天及第14天后，取50μL溶液于96孔板孔内，与50μL牛磺脱氧胆酸钠(Na-TDC，200mmol/L)振荡均匀。室温放置1h后，再一次振荡孔板，读取405nm处的光学密度O???D值，收集数据。每个模型测三个孔，取平均OD，计算标准误差及培养当天与第14天OD值的差值(ΔOD)，对所得数据进行分析。ΔOD值用以评估不同模型溶液培养14天后胆固醇结晶的总量大小。结果见图1和图2。
所述图1和图2分别为本发明的脂肪酸胆酸偶合物和脂肪酸熊去氧胆酸偶合物在浓度为30mmol/L时，在14天内对模型胆汁溶液胆固醇结晶的影响。从图中可知，与空白对照组相比，C-20(化合物I1和I9)和C-18(I2和I10)的脂肪酸胆汁酸偶合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶的抑制作用显著，相当或略强于阳性药。阳性药、化合物I1、化合物I2、化合物I9和化合物I10实验组的胆固醇结晶分别为空白对照组胆固醇结晶的15％、14％、12％、15％和12％；而当脂肪酸C链减少为14-6时，偶合物对模型胆汁溶液胆固醇结晶的抑制作用不明显。

Claims (9)

1.式I的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200710143685C00021
其中，
R1代表反式或顺式的OH；
R2代表H或OH；
R3代表H或碳原子数为1-5的烷基；
n为4-20的偶数。
2.根据权利要求1的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表反式的OH，R2代表OH，即所述的胆汁酸为胆酸。
3.根据权利要求1的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表顺式的OH，R2代表H，即所述的胆汁酸为熊去氧胆酸。
4.根据权利要求1-3任一项的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，其中的n为16或18。
5.根据权利要求1-3任一项的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，所述的盐由式I分子中的羧基与选自钠离子、钾离子、铵离子、钙离子、锌离子和镁离子的阳离子形成。
6.根据权利要求1-3任一项的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐，选自：
Nα-胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸；
Nα-胆酰-Nε-己酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-二十酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十八酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十六酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十四酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-十二酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-癸酰-赖氨酸；
Nα-熊去氧胆酰-Nε-辛酰-赖氨酸；和
Nα-熊去氧胆酰-Nε-己酰-赖氨酸。
7.根据权利要求1-6任一项的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)用苄氧羰基对赖氨酸的ε位氨基进行保护，再通过酯化保护赖氨酸的羧基；
2)然后使步骤1)得到的赖氨酸的α位氨基与胆酸或熊去氧胆酸分子中的羧基缩合，再脱去苄氧羰基保护基，游离出ε位氨基；
3)使步骤2)得到的产物与碳原子数为偶数的C4-C20脂肪酸的羧基缩合，最后皂化脱去酯保护基，得到如权利要求1所定义的式(I)化合物。
8.药物组合物，其含有权利要求1-6任一项的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及一或多种赋型剂。
9.权利要求1-6任一项的脂肪酸胆汁酸偶合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗胆结石、脂肪肝或动脉粥样硬化等病症的药物的应用。
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