CN101361976B - 一种透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属纳米材料技术领域，具体涉及一种透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒及其制备方法和应用。本发明的透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒含有以至少一种聚氰基丙烯酸烷基酯为疏水内核，透明质酸为亲水外壳。按如下步骤制备：透明质酸溶于酸性溶液，滴加硝酸铈铵酸性溶液，搅拌，滴加预先与酸性溶液混匀的氰基丙烯酸烷基酯，搅拌反应，纯化，即得粒径250～850nm的纳米粒。与现有技术相比，所得微粒粒径控制在纳米范围，分散性良好。该制备工艺过程简单、易控、无需使用有机试剂。
Description
技术领域
本发明属纳米材料技术领域，具体涉及一种透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
氰基丙烯酸烷基酯(alkylcyanoacrylate，ACA)是1955年美国Eastman公司合成的一类黏合剂，1959年经FDA批准作为医用胶，1979年Couvreur等首次用于制备载药毫微粒(Couvreur P，et al.，J.Pharm.Sci.1979，68，1521～1524)。已有大量的研究报道利用生物降解性材料聚氰基丙烯酸烷基酯制备纳米粒作为小分子药物、蛋白质多肽和核酸类药物的载体。这些载体在药物保护、转运方面具有许多优势。但静脉注射后这类纳米粒易于被当作异物而迅速从血液中清除，因而需对其表面进行修饰。
近年来，亲水性多糖修饰纳米粒成为一大研究热点。多糖多为生物内源性物质，一般无毒性，可生物降解，生物相容性好。细胞或组织中具有特定多糖受体，使多糖修饰纳米粒可能具有主动靶向作用。透明质酸是由β-D-N-乙酰氨基葡萄糖和β-D-葡萄糖醛酸为结构单元的以β-1，3和β-1，4糖苷键交替连接而成的一种直链线性阴离子黏多糖，广泛存在于生物体软***细胞外基质(ECM)、生物体滑液和脐带中。透明质酸最早由美国Meyer等从牛眼玻璃体中分离出来，其重复二糖单元在所有物种和组织中都是一致的，具有低免疫原性，不会导致透明质酸分子自身的免疫排斥反应。作为聚阴离子电解质，其带有大量负电荷，可调节周围正负离子浓度，抑制多种酶的活性。有文献报道如上皮癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和急性白血病细胞表面过量表达透明质酸受体CD44和RHAMM(Jaracz S，et al.，Bioorg.&Med.Chem.2005，13，5043～5054)。利用透明质酸修饰纳米粒有望达到主动靶向于肿瘤细胞的目的。
传统的制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒的方法包括乳液聚合法和界面聚合法。前者是将单体分散到含有表面活性剂或稳定剂的酸性水溶液中，持续搅拌3～4h，得到均一骨架结构的纳米粒。后者是将油相、单体、药物溶于有机溶剂中，搅拌下缓慢加至含表面活性剂的水相中，反应结束后蒸除有机溶剂，得到含油核的纳米囊(Wohlgemuth M，et al.，J Microencapsul，2000，17(4)，437～448)。Chauvierre等采用一种新ACA乳液聚合法即在多糖存在下，通过铈离 子和多糖组成的氧化还原体系引发ACA聚合，合成多糖修饰PACA纳米粒(Chauvierre C，et al.，Pharm.Res.2003，20，1786～1793)。所使用的多糖有右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、肝素、透明质酸、壳聚糖和果胶。其中右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、肝素修饰纳米粒粒径为93～800nm；透明质酸、壳聚糖、果胶修饰微粒粒径较大，为微米级，具体粒径为30～59μm。
发明内容
本发明的目的是提供一种透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒。
本发明的另一个目的是提供上述透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒的应用，以克服现有技术的不足和缺陷。
本发明的构思如下：
利用硝酸铈铵的强氧化性使透明质酸糖链断裂，在末端产生自由基引发氰基丙烯酸烷基酯聚合形成透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒。通过控制透明质酸分子量、透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯投料比、硝酸铈铵浓度可将粒径控制在纳米范围。氰基丙烯酸烷基酯反应活性较高，常温下痕量的亲核物质(如水中OH-)就可引发其聚合。反应介质需用pH低于1的酸溶液抑制水中OH-的阴离子引发作用。同时，酸溶液更易使透明质酸糖链断裂产生自由基。
酸性条件(pH<1)下硝酸铈铵使透明质酸糖链氧化断裂，末端产生自由基；自由基引发ACA聚合；聚合反应延长产生线性嵌段共聚物透明质酸聚氰基丙烯酸烷基酯。聚合反应过程如下：
本发明的技术方案如下：
本发明的透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒，以至少一种聚氰基丙烯酸烷基酯为疏水内核，透明质酸为亲水外壳。
所述的透明质酸分子量为18,000～500,000Da。
所述的氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一种或多种。
所述的透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒，其粒径为250～850nm。
本发明的透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒，其制备方法如下：
(1)透明质酸溶于pH 0～1酸性溶液中，得溶液A；
(2)30～60℃，滴加终浓度为0.4～4.5mmol/L硝酸铈铵酸性溶液(pH 0～1)至溶液A中，搅拌，得溶液B；
(3)滴加预先与酸性溶液(pH 0～1)混匀的氰基丙烯酸烷基酯至溶液B中，按透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯质量比1∶1～1∶10投料，搅拌反应2～12h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒混悬液；
(4)将上述混悬液纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒。
所用透明质酸分子量为18,000～500,000Da，分子量过大则粒径较大。
所述的酸溶液为盐酸溶液、磷酸溶液、柠檬酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液中的一种。
所述的氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一种或多种。
步骤(2)中反应温度为30～60℃，温度过高则起始聚合过快，易出现沉淀。优选40℃。
步骤(2)中硝酸铈铵终浓度为0.4～4.5mmol/L，浓度低于0.4mmol/L，起始聚合速度慢且形成纳米粒数量少；浓度高于4.5mmol/L，起始聚合速度过快，粒径增大且易形成沉淀。
步骤(3)中透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯质量比为1∶1～1∶10，质量比低于1∶1，亲水部分比例过高，形成纳米粒数量少且粒径偏大。优选透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯质量比1∶2～1∶6。
步骤(3)中反应时间为2～12h，时间过短则反应不完全。优选3h。
本发明的纳米粒在给药***中的应用，包括：
(1)蛋白质多肽类药物；
(2)小分子水难溶性药物；
(3)抗癌药物；
(4)核酸类药物。
本发明的优点在于：
(1)本发明的纳米粒，粒径较小，且其表面进行亲水性修饰能够减少网状内皮细胞和吞噬细胞的吞噬，实现体内长循环；
(2)本发明的纳米粒表面修饰的透明质酸为生物内源性物质，无毒性，可生物降解，其重复二糖单元在所有物种和组织中都是一致的，具有低免疫原性，不会导致透明质酸分子自身的免疫排斥反应，作为聚阴离子电解质，其带有大量负电荷，可调节周围正负离子浓度，抑制多种酶的活性，静脉注射不易引起溶血；
(3) 利用多数肿瘤细胞过量表达透明质酸受体CD44和RHAMM的特性，使本发明纳米粒具有主动靶向性；
(4)本发明的纳米粒，表面修饰透明质酸具有羧基，其可和特异性配体结合，提高主动靶向性。
(5)本发明制备工艺过程简单、易控、无需使用有机试剂。
附图说明
图1为实施例1中的纳米粒的透射电镜图(放大倍数为5万倍)；
具体实施方式
通过下面的具体实施例可进一步了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1
分子量18,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.8mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:2投料，搅拌反应2h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例2
分子量18,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为2.4mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:1投料，搅拌反应12h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例3
分子量18,000Da的透明质酸溶于0.3M硝酸溶液。30℃，氮气氛围下滴加终浓度为1.2mmol/L硝酸铈铵的0.3M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.3M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:3投料，搅拌反应2h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例4
分子量18,000Da的透明质酸溶于0.2M硫酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4 mmol/L硝酸铈铵的0.2M硫酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硫酸溶液混匀的氰基丙烯酸乙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸乙酯质量比1:6投料，搅拌反应12h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒。
实施例5
分子量18,000Da的透明质酸溶于1M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4mmol/L硝酸铈铵的1M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸丙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸丙酯质量比1:6投料，搅拌反应3h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸丙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸丙酯纳米粒。
实施例6
分子量18,000Da的透明质酸溶于0.4M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为3.2mmol/L硝酸铈铵的0.4M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.4M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸丙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸丙酯质量比1:3投料，搅拌反应4h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸丙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸丙酯纳米粒。
实施例7
分子量18,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。50℃，氮气氛围下滴加终浓度为1.6mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸异丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸异丁酯质量比1:10投料，搅拌反应2h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒。
实施例8
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.2M盐酸溶液。30℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4mmol/L硝酸铈铵的0.2M盐酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M盐酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:1投料，搅拌反应4h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例9
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.5M硝酸溶液。60℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4mmol/L硝酸铈铵的0.5M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:10投料，搅拌反应12h得透明质酸修饰聚氰 基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例10
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.2M磷酸溶液。60℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4mmol/L硝酸铈铵的0.2M磷酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M磷酸溶液混匀的氰基丙烯酸乙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸乙酯质量比1:3投料，搅拌反应8h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒。
实施例11
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.1M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为4.5mmol/L硝酸铈铵的0.1M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.1M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸乙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸乙酯质量比1:2投料，搅拌反应2h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒。
实施例12
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.1M硝酸溶液。50℃，氮气氛围下滴加终浓度为4.5mmol/L硝酸铈铵的0.1M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.1M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸乙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸乙酯质量比1:6投料，搅拌反应4h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒。
实施例13
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。30℃，氮气氛围下滴加终浓度为3.0mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸丙酯，按透明质酸与氰基丙烯酸丙酯质量比1:10投料，搅拌反应2h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸丙酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸丙酯纳米粒。
实施例14
分子量100,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。60℃，氮气氛围下滴加终浓度为1.6mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:6投料，搅拌反应10h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例15
分子量100,000Da的透明质酸溶于1M硝酸溶液。50℃，氮气氛围下滴加终浓度为1.2mmol/L硝酸铈铵的1M硝酸溶液并剧烈搅拌，滴加预先与0.3M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:4投料，搅拌反应6h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例16
分子量500,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为1.6mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:4投料，搅拌反应2h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例17
分子量500,000Da的透明质酸溶于1M盐酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为1.6mmol/L硝酸铈铵的1M盐酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M盐酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:2投料，搅拌反应4h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例18
分子量500,000Da的透明质酸溶于0.2M柠檬酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.8mmol/L硝酸铈铵的0.2M柠檬酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M柠檬酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:1投料，搅拌反应8h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例19
分子量500,000Da的透明质酸溶于0.1M硝酸溶液。60℃，氮气氛围下滴加终浓度为2.4mmol/L硝酸铈铵的0.1M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.1M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:2投料，搅拌反应4h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例20
分子量500,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。40℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸正丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸正丁酯质量比1:4投料，搅拌反应12h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒。
实施例21
分子量500,000Da的透明质酸溶于0.2M硝酸溶液。60℃，氮气氛围下滴加终浓度为0.4mmol/L硝酸铈铵的0.2M硝酸溶液并搅拌，滴加预先与0.2M硝酸溶液混匀的氰基丙烯酸异丁酯，按透明质酸与氰基丙烯酸异丁酯质量比1:6投料，搅拌反应6h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒混悬液。将上述混悬液透析纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒。
Claims (11)
1.一种透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒，其特征在于以聚氰基丙烯酸烷基酯为疏水内核，透明质酸为亲水外壳；其中氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一种或多种；
其中，
透明质酸分子量为18,000～500,000Da；
透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯质量比1∶1～1∶10。
2.根据权利要求1所述的纳米粒，其特征在于粒径为250～850nm。
3.一种如权利要求1所述的透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒的制备方法，其特征在于制备步骤如下：
(1)透明质酸溶于pH 0～1酸性溶液中，得溶液A；
(2)在30～60℃，滴加终浓度为0.4～4.5mmol/L硝酸铈铵酸性溶液至溶液A中，搅拌，得溶液B；其中硝酸铈铵酸性溶液pH 0～1；
(3)滴加预先与pH 0～1的酸性溶液混匀的氰基丙烯酸烷基酯至溶液B中，按透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯质量比1∶1～1∶10投料，搅拌反应2～12h得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒混悬液；
(4)将上述混悬液纯化，即得透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒。
4.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于所述的酸性溶液为盐酸溶液、磷酸溶液、柠檬酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液中的一种。
5.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于所述透明质酸分子量为18,000～500,000Da。
6.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于所述氰基丙烯酸烷基酯为氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为40℃。
8.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于步骤(2)中硝酸铈铵浓度为0.8～3mmol/L。
9.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于步骤(3)中透明质酸与氰基丙烯酸烷基酯质量比1∶2～1∶6。
10.根据权利要求3所述的纳米粒制备方法，其特征在于步骤(3)中反应时间为3h。
11.一种如权利要求1所述的透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒作为活性成分载体的应用，其特征在于活性成分为蛋白质多肽类药物，小分子水难溶性药物，抗癌药物或核酸类药物。
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|---|---|
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