CN101356168A

CN101356168A - 可用作电压门控离子通道调控剂的喹唑啉

Info

Publication number: CN101356168A
Application number: CNA2006800507452A
Authority: CN
Inventors: D·威尔森; L·T·D·范宁; P·克任尼特斯奇; A·特明; P·乔什; U·舍斯
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-11-14
Filing date: 2006-11-13
Publication date: 2009-01-28
Also published as: EP1957482A2; EP1957482B1; JP2009515892A; ZA200804043B; RU2008123811A; WO2007058989A2; NO20082746L; US20080167305A1; US20080221137A1; ES2377988T3; AR057576A1; WO2007058989A3; AU2006315675A1; ATE540033T1; NZ568393A; MX2008006303A; US8809353B2; TW200804348A; AU2006315675B2; US8158637B2

Abstract

本发明涉及可用作电压－门控钠通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。

Description

可用作电压门控离子通道调控剂的喹唑啉

技术领域

[0001]本发明涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。

背景技术

[0002]Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经***、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci US A 96(14)：7635-9 and Waxman、S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain：a review″J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直(参见，Meola，G.and V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″Neurol Sci 21(5)：S953-61 and Mankodi，A.and C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis″Proc Natl Acad Sci USA 97(21)：11598-602，and Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells″Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicinsensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensoryneurons from rat dorsal root ganglia″Am J Physiol 277(6 Pt1)：G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8(SNS/PN3)-null mice″J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″J Neurosci21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley、S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″Ann Pharmacother 36(5)：860-73)。

[0003]电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″A single pointmutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity onthe sodium channel II″FEBS Lett 259(1)：213-6)。

[0004]一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经***可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain 87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence″Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache 41 Suppl 1：S25-32and Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence″Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology 59(5 Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。

[0005]在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。

[0006]靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE₂-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″Atetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatorypain in the rat″Neurosci Lett 256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathways″Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。

[0007]免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″Pain 95(1-2)：143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。

[0008]目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodiumchannel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)；急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev 3，and Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agentsin the management of chronic pain″Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistantNa+currents and inflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad Sci USA 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain″Novartis Found Symp 241：189-201，andSandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nervesection″Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block ofLQT-3 mutant human Na+channels″Circ Res 79(1)：103-8和Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting oflong QT mutant sodium channels″J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″Novartis Found Symp 241：189-201)。

[0009]已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼痛适应症的钠通道调控剂研究。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；股骨癌症疼痛(参见，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见，Ciocon，J.O.等人，JAm Geriatr Soc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨关节炎(参见，Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；脊柱狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经病性下背部疼痛(参见，Hines，R.，等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.，等人，J NeurosciMethods.2004；137(2)：283-9)；神经病性下背部疼痛(参见，Hines，R.，等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.，等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜疼痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)：99-104；Sluka K.A.等人，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmcol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节疼痛(参见，Ime H.，Ren K.，BrainRes Mol Brain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见，Al-Chaer，E.D.，等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)、骨盆/***(参见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)、胰腺(参见，Vera-Portocarrero，L.B.，等人，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.，等人，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La J.H.等人、WorldGastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas& Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.，等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括簇性头痛(参见，Costa，A.，等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung1992，Pain 50：355)；糖尿病性神经病(参见，Beidoun A.等人，ClinJ Pain.2004；20(3)：174-8；Courteix，C.，等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV有关的神经病(参见，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；Joseph E.K.等人，Pain.2004；107(1-2)：147-58；Oh，S.B.，等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参见，Sato，J.，等人，OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Y.等人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；Charcot-Marie牙神经病(参见，Sereda，M.，等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见，Lee，M.J.，等人，Hum MolGenet.2003；12(15)：1917-25)；外周神经损伤(参见，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain50：355；Bennett & Xie，1988，Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；NeurosciLett 115：62)；疼痛性神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，AnnPlast Surg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav NeuralBiol.1983；37(2)：276-83)；异位近侧与远侧溢液(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；神经根病(参见，Devers& Galer，(参见，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见，Aley，K.O.，等人，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；***切除术后疼痛(参见，Devers &Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性疼痛(参见，Cahana，A.，等人，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)、脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.，等人，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见，LaBuda，C.J.，等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛综合征(参见，Wallace，M.S.，等人，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；Xantos D.等人，J Pain.2004；5(3 Suppl 2)：S1)；幻觉疼痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)：813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见，Yokoyama，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见，Koppert、W.，等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.，等人，Pain.1996；64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见，Gotoh、S.，等人，AnnRheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性下背部疼痛(参见，Kehl，L.J.，等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见，Giambernardino，M.A.，等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼痛(参见，Vergona，R.A.，等人，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见，Segal、S.，等人，AnesthAnalg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位(参见，Cason，A.M.，等人，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.，等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.，等人，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(Greene B.，Curr Med Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛(参见，Devillers &Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见，Legroux-Crespel，E.，等人，Ann DermatolVenereol.2003；130(4)：429-33)；法布里氏病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见，Berggren，T.，等人，J Urol.1993；150(5Pt 1)：1540-3)、活动过度性膀胱(参见，Chuang，Y.C.，等人，Urology.2003；61(3)：664-70)、疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.，等人，J Neurosci.2001；21(21)：8690-6)、间质性睫状体炎(IC)(参见，Giannakopoulos & Campilomatos，ArchItal Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.，等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)和***炎(参见，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：347-9；Keith，I.M.，等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。

[0010]不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。这类不可取的副作用可以通过使用在其Na通道亚型活性上表现一定程度选择性的Na通道阻滞剂加以避免。不过，目前上市的Na通道阻滞剂缺乏这样的选择性。也许因为缺乏这种分子选择性，目前上市的药物表现用途-依赖性阻滞作用，一般在去极化电位下显示较高的亲和性，导致优先靶向主动燃放的神经元，据信这是现有Na通道阻滞药的治疗窗中的关键因素。尽管每种药物都具有其自己独特的治疗行为，不过目前的Na通道阻滞剂一般都与中枢神经***(CNS)和心血管(CV)副作用有关，包括血压改变，这经常是剂量-限制性的因素。头晕、镇静、恶心、共济失调和精神混乱是一些关于苯妥英^TM、美西律^TM和利多卡因^TM所观察到的具体副作用。

[0011]也需要开发具有微小或没有hERG通道抑制活性的Na通道阻滞剂。hERG(人ether a-go-go相关基因)编码参与心脏再极化的钾离子通道(hERG通道)。例如参见Pearlstein，R.，R.Vaz，等人(2003).″Understanding the Structure-Activity Relationship of theHuman Ether-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+)Channel.A Modelfor Bad Behavior.″J Med Chem 46(11)：2017-22。与hERG通道的相互作用是一种潜在心脏毒性的指标。hERG-阻滞增加心脏QT-间隔延长和分散。一小组延长QT间隔的化合物能够导致室性纤颤和心力衰竭。Belardinelli，L.，C.Antzelevitch and M.A.Vos(2003).“Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes”.Trends Pharmacol Sci.24(12)：619-25；Al-Khatib、S.M.，N.M.LaPointe，等人(2003).″What clinicians should know about theQT interval.″Jama 289(16)：2120-7；http://www.fenichel.net/pages/site_map.htm。

[0012]也需要开发具有微小或没有细胞色素P450酶家族抑制活性的Na通道阻滞剂。在这种家族内，CYP 3A4同工型据信是存在于肝脏和小肠中的主要同工型。其他关键的同工型包括CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 1A2。例如参见美国专利6,514,687，其公开内容引用在此作为参考。抑制一种或多种同工型的Na通道阻滞剂能够导致不可取的副作用，或者在与另一种作用于该同工型的药物一起给药时能够导致不可取的药物-药物相互作用。例如参见Davit，B.，等人(1999)，“FDAEvaluations Using In Vitro Metabolism to Predict and InterpretIn Vivo Metabolic Drug-Drug Interactions：Impact on Labeling，”J.Clin.Pharmacol.，39：899-910；“Drug Metabolism/DrugInteraction Studies in the Drug Development Process：StudiesIn Vitro，Dept.of Health and Human Services，U.S.F.D.A(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)。

[0013]也需要开发表现某些Na通道亚型选择性的Na通道阻滞剂。特别有用的是具有低得可取的NaV1.2活性的化合物。

[0014]也需要开发具有低得可取的L-型钙通道1.2活性的Na通道阻滞剂。CaV1.2钙通道在平滑肌和纹状肌中被大量表达，尤其在心脏、脑和内分泌细胞中。阻滞这些通道可能在治疗上是有用的，但是也可能导致显著的副作用。最显著的担心是心收缩性减退(也就是负变力效应)和心脏起博区电传导延缓。例如参见Kizer，J.R.，等人，“Epidemiologic Review of the Calcium Channel Blocker Drugs，”Arch.Intern Med.2001；161：1145-1158。

[0015]也需要具有低得可取的钾通道1.5(“Kv1.5”，也称KCNA5)活性的Na通道阻滞剂。Kv1.5主要见于人心房细胞，但是也见于脑。例如参见Gutman，G.A.，等人，“Compendium of Voltage-Gated IonChannels：Potassium Channels，”Pharmacol.Rev.，55：583-585(2003)。所不希望的Kv1.5阻滞可能产生惊厥或共济失调。

[0016]也需要开发具有改进了的药动学和/或药效学性质的Na通道阻滞剂，因此更适合于治疗目的的体内给药。这类性质包括水溶性、生物利用度、廓清动力学等。例如参见Shargel，L.，Yu，A.，Ed′s″Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics″，4th Ed.，McGraw-Hill，New York，1999；Yacobi，A.，Skelly，J.P.，Shah，V.P.，Benet，L.Z.，Ed′s.″Integration of Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，and Toxicokinetics in Rational DrugDevelopment″，Plenum Press，New York，1993；Lee，J.S.，Obach，R.S.，Fisher，M.B.，Ed′s.″Drug Metabolizing Enzymes CytochromeP450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development″，Marcel Dekker，New York，2003；Birkett，D.J.″PharmacokineticsMade Easy″，McGraw-Hill Australia，Roseville，Australia，2002；Katzung，B.G.″Basic & Clinical Pharmacology″，McGraw-Hill，NewYork，2001；Welling，P.G.，Tse，F.L.S.，Ed′s.″Pharmacokinetics″，Marcel Dekker，New York，1988；Thomas，G.″Medicinal Chemistry An Introduction″、Wiley & Sons，New York，2000；and Gennaro，A.R.，等人，“Remington：The Science andPractice of Pharmacy，”20^th Ed.，Lippincott、Williams，& Wilkins(2003)。

[0017]满足一种或多种上述尚未满足的需要的Na通道阻滞剂将是目前上市的Na通道阻滞剂的非常可取的进步，并将大大有益于需要这种疗法的患者。

发明简要内容

[0018]本发明提供式IA或式IB化合物：

或者其药学上可接受的盐或衍生物。

[0019]这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种疾病、疾患或病症或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或者癌症疼痛。

发明详细内容

[0020]I.本发明化合物的一般说明：

[0021]本发明提供式IA或式IB化合物：

或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中：

z是0-3；

R^YZ是C₁-C₆脂族基团，可选地被w₄次独立出现的-R¹⁴取代，其中w₄是0-3；

其中中的至多两个亚甲基单元R^YZ可选地被-NR-、-O-、-COO、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO₂NR-或-NRSO₂-取代；

x和y各自独立地是0-4；

W是卤代基、-OR^XY、-CHF₂或-CF₃；

R^XY是氢或者选自如下的基团：

其中：

每个w_A、w_B、w_C和w_D独立地是0或1；

每个M独立地选自氢、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R⁷)₄、-C₁-C₁₂-烷基、-C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中该烷基或链烯基的1至4个-CH₂原子团除了键合于Z的-CH₂以外，可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、链烯基或R⁶中的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、-N(R⁷)₂、-N(R⁷)₃、-R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、-S(O)₂-N(R⁷)₂、-N(R⁷)-C(O)-R⁷、-C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；

n是0-2；

M′是H、-C₁-C₁₂-烷基、-C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中该烷基或链烯基的1至4个-CH₂原子团可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、链烯基或R⁶中的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、-N(R⁷)₂、-N(R⁷)₃、-R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、-S(O)₂-N(R⁷)₂、-N(R⁷)-C(O)-R⁷、-C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；

Z是-CH₂-、-O-、-S-、-N(R⁷)₂-；或者

若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S；

Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S；

X是O或S；

每个R⁷独立地选自氢，或者C₁-C₄脂族基，可选地被至多两个Q₁取代；

每个Q₁独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自O、N、NH、S、SO或SO₂的杂原子或杂原子基团；其中Q₁可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C₁-C₄脂族基)、-C₁-C₄脂族基、-NH₂、-NH(C₁-C₄脂族基)、-N(C₁-C₄脂族基)₂、-N(C₁-C₄脂族基)-C(O)-C₁-C₄脂族基、-(C₁-C₄脂族基)-OH、-CN、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-N(C₁-C₄脂族基)₂、卤代基或-CF₃；

R⁶是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环环系，或者8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中任意所述杂环环系含有一个或多个选自如下的杂原子：O、N、S、S(O)_n或N(R⁷)；其中任意所述环系可选地含有1至4个独立选自如下的取代基：OH、-C₁-C₄烷基、-O-C₁-C₄烷基或-O-C(O)-C₁-C₄烷基；

R⁹是C(R⁷)₂、O或N(R⁷)；

每次出现的R¹⁴、R³、R⁴和R⁵独立地是Q-R^X；其中Q是价键或者是C₁-C₆亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO₂-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO₂NR-、-SO-、-SO₂-、-PO-、-PO₂-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的R^X独立地选自-R′、卤素、＝NR′、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；和

每次出现的R独立地是氢或者具有至多三个取代基的C₁-C₆脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者C₁-C₆脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者R与R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；

其条件是下列化合物排除在外：

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，苯基甲基酯，一盐酸盐；

氨基甲酸，[(3S)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；

氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羟基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，1-二甲基乙基酯；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，3-吡啶基甲基酯，三氟乙酸盐；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-、4-吡啶基甲基酯，三氟乙酸盐；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，三氟乙酸盐；

氨基甲酸，[(3R)-1-[6-氟-2-(2-羟基苯基)-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯，三氟乙酸盐；

氨基甲酸，[(3R)-1-[2-(2-羟基苯基)-7-甲基-4-喹唑啉基]-3-吡咯烷基]-，(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。

[0022]2.化合物和定义：

[0023]本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的种类、小类和品种作进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the PeriodicTable of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry andPhysics，75^th Ed。另外，有机化学的一般原理参见″OrganicChemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其完整内容引用在此作为参考。

[0024]如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。

[0025]本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C_3-8烃或二环C_8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

[0026]本文所用的术语“杂脂族基”表示脂族基团，其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替。杂脂族基团可以是取代或未取代的，分支或未分支的，环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。

[0027]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该***中每个环含有3至7个环成员。

[0028]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

[0029]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。

[0030]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基，通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。

[0031]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。

[0032]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，并且其中该***中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。

[0033]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，该***中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该***中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。

[0034]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-R^o、-OR^o、-SR^o、可选被R^o取代的苯基(Ph)、可选被R^o取代的-O(Ph)、可选被R^o取代的-(CH₂)_1-2(Ph)、可选被R^o取代的-CH＝CH(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R^o)₂、-NR℃(O)R^o、-NR℃(S)R^o、-NR℃(O)N(R^o)₂、-NR℃(S)N(R^o)₂、-NR℃O₂R^o、-NR^oNR℃(O)R^o、-NR^oNR℃(O)N(R^o)₂、-NR^oNR℃O₂R^o、-C(O)C(O)R^o、-C(O)CH₂C(O)R^o、-CO₂R^o、-C(O)R^o、-C(S)R^o、-C(O)N(R^o)₂、-C(S)N(R^o)₂、-OC(O)N(R^o)₂、-OC(O)R^o、-C(O)N(OR^o)R^o、-C(NOR^o)R^o、-S(O)₂R^o、-S(O)₃R^o、-SO₂N(R^o)₂、-S(O)R^o、-NR^oSO₂N(R^o)₂、-NR^oSO₂R^o、-N(OR^o)R^o、-C(＝NH)-N(R^o)₂、-P(O)₂R^o、-PO(R^o)₂、-OPO(R^o)₂、-(CH₂)_0-2NHC(O)R^o、可选被R^o取代的苯基(Ph)、可选被R^o取代的-O(Ph)、可选被R^o取代的-(CH₂)_1-2(Ph)或者可选被R^o取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次独立出现的R^o选自氢、可选被取代的C_1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH₂(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R^o与每个R^o基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。

[0035]R^o的脂族基团上可选的取代基选自NH₂、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、OH、O-(C_1-4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基团)、O(卤代C_1-4脂族基团)或卤代C_1-4脂族基团，其中R^o的每个上述C_1-4脂族基团是未取代的。

[0036]脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)或＝NR^*，其中每个R^*独立地选自氢或者可选被取代的C_1-6脂族基团。

[0037]除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-CO₂R⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺；其中R⁺是氢、可选被取代的C_1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH₂(Ph)、可选被取代的-(CH₂)_1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R⁺与每个R⁺基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。

[0038]R⁺的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH₂、-NH(C_1-4脂族基团)、-N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、-OH、-O(C_1-4脂族基团)、-NO₂、-CN、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂族基团)、-O(卤代C_1-4脂族基团)或卤代C_1-4脂族基团，其中R⁺的每个上述C_1-4脂族基团是未取代的。

[0039]术语“亚烷基链(alkylidene)”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。

[0040]如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R^o(或者R⁺、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。

[0041]两次独立出现的R^o(或者R⁺、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两个独立出现的R^o(或者R⁺、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成环，例如N(R^o)₂，其中出现的两个R^o与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的R^o(或者R⁺、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成环，例如其中苯基被两次出现的OR^o取代

这两次出现的R^o与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：

将被领会的是，两次独立出现的R^o(或者R⁺、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。

[0042]除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。

[0043]正如本文所使用的，式IA、式IB、式IA-1、式IB-1、式IIA、式IIB、式IIA-1、式IIB-1、式IIIA、式IIIB、式IIIA-1、式IIIB-1和其实施方式中的喹唑啉环采用下述编号***：

[0044]3.示范性化合物的说明：

[0045]在一种实施方式中，本发明提供式IA或式IB化合物：

或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中：

z是0-3；

其中R^YZ中的至多两个亚甲基单元可选地被-NR-、-O-、-COO、-OCO-、-NRCO-、-CONR-、-SO₂NR-或-NRSO₂-取代；

x和y各自独立地是0-4；

W是卤代基、-OR^XY、-CHF₂或-CF₃；

R^XY是氢或者选自如下的基团：

其中：

每个w_A、w_B、w_C和w_D独立地是0或1；

n是0-2；

Z是-CH₂-、-O-、-S-、-N(R⁷)₂-；或者

若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S；

Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S；

X是O或S；

R⁹是C(R⁷)₂、O或N(R⁷)；

其条件是下列化合物排除在外：

[0046]在另一种实施方式中，本发明提供式IA-1或式IB-1化合物：

或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中：

z是0-3；

R^YZ′是C₁-C₆直链或支链烷基，可选地被w₄次独立出现的-R¹⁴取代，其中w₄是0-3；

其中R^YZ′中的至多两个亚甲基单元可选地被-O-取代；

x和y各自独立地是0-4；

W是卤代基、-OR^XY、-CHF₂或-CF₃；

R^XY是氢或者选自如下的基团：

其中：

每个w_A、w_B、w_C和w_D独立地是0或1；

n是0-2；

Z是-CH₂-、-O-、-S-、-N(R⁷)₂-；或者

若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S；

Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S；

X是O或S；

每个Q₁独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自如下的杂原子或杂原子基团：O、N、NH、S、SO或SO₂；其中Q₁可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C₁-C₄脂族基)、-C₁-C₄脂族基、-NH₂、-NH(C₁-C₄脂族基)、-N(C₁-C₄脂族基)₂、-N(C₁-C₄脂族基)-C(O)-C₁-C₄脂族基、-(C₁-C₄脂族基)-OH、-CN、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-N(C₁-C₄脂族基)₂、卤代基或-CF₃；

R⁹是C(R⁷)₂、O或N(R⁷)；

每次出现的R独立地是氢或者具有至多三个取代基的C₁-C₆脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者C₁-C₆脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基；或者R与R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。

[0047]在一种实施方式中，R是氢。在另一种实施方式中，R是C₁-C₆脂族基。在另一种实施方式中，R是C₁-C₆直链或支链烷基。示范性R包括C₁-C₆直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。

[0048]在一种实施方式中，R′是氢。在另一种实施方式中，R′是C₁-C₆脂族基。

[0049]在一种实施方式中，R′是C₁-C₆脂族基团，可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、-CN、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃或-OCHF₂，其中所述C₁-C₆脂族基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C₁-C₄烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C₁-C₄烷基)CO₂-、-O-、-N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)-、-OCON(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)CO-、-S-、-N(C₁-C₄烷基)-、-SO₂N(C₁-C₄烷基)-、N(C₁-C₄烷基)SO₂-或-N(C₁-C₄烷基)SO₂N(C₁-C₄烷基)-代替。

[0050]在一种实施方式中，R′是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、-CN、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C₁-C₄烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C₁-C₄烷基)CO₂-、-O-、-N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)-、-OCON(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)CO-、-S-、-N(C₁-C₄烷基)-、-SO₂N(C₁-C₄烷基)-、N(C₁-C₄烷基)SO₂-或-N(C₁-C₄烷基)SO₂N(C₁-C₄烷基)-代替。

[0051]在一种实施方式中，R′是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中R′可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、-CN、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C₁-C₄烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C₁-C₄烷基)CO₂-、-O-、-N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)-、-OCON(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)CO-、-S-、-N(C₁-C₄烷基)-、-SO₂N(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)SO₂-或-N(C₁-C₄烷基)SO₂N(C₁-C₄烷基)-代替。

[0052]在一种实施方式中，两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、-CN、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C₁-C₄烷基)-、-CO₂-、-OCO-、-N(C₁-C₄烷基)CO₂-、-O-、-N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)-、-OCON(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)CO-、-S-、-N(C₁-C₄烷基)-、-SO₂N(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)SO₂-或-N(C₁-C₄烷基)SO₂N(C₁-C₄烷基)-代替。

[0053]在另一种实施方式中，W是OH。

[0054]在另外一种实施方式中，R^XY是：

[0055]在某些实施方式中，Y是P，X是O。

[0056]在另一种实施方式中，每个Z是-O-。

[0057]在另外一种实施方式中，R^XY选自：

[0058]在另外一种实施方式中，R^XY选自：

-(L)-赖氨酸、-PO₃Na₂、-(L)-酪氨酸、

-PO₃Mg、-PO₃(NH₄)₂、-CH₂-OPO₃Na₂、

-(L)-丝氨酸、-SO₃Na₂、

-SO₃Mg、-SO₃(NH₄)₂、-CH₂-OSO₃Na₂、-CH₂-OSO₃(NH₄)₂、

乙酰基、

-(L)-缬氨酸、-(L)-谷氨酸、-(L)-天冬氨酸、-(L)-γ-叔丁基-天冬氨酸、

-(L)-3-吡啶基丙氨酸、-(L)-组氨酸、-CHO、

PO₃K₂、PO₃Ca、PO₃-精胺，PO₃-(精脒)₂或PO₃-(甲基葡胺(meglamine))₂。

[0059]在另外一种实施方式中，R^XY选自：

[0060]在一种实施方式中，x是0-2。或者，x是1或2。或者，x是1。

[0061]在一种实施方式中，R³位于喹唑啉环的6-或7-位。

[0062]在另一种实施方式中，R³选自卤代基、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

[0063]在一种实施方式中，R³独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-OCF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-NHCOCH(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-CONH(环丙基)、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。

[0064]在另一种实施方式中，每个R³基团独立地是卤素、-CN、可选被取代的C₁-C₆烷基、-OR′、-N(R′)₂、-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0065]在一种实施方式中，x是1或2，每个R³基团是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

[0066]在另外一种实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，选自-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

[0067]在另外一种实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。

[0068]在一种实施方式中，R³位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0069]在另一种实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，选自-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

[0070]在另外一种实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。或者，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0071]在一种实施方式中，y是0-4，R⁵独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-S(O)₂N(R′)₂、-OCOR′、-COR′、-CO₂R′、-OCON(R′)₂、-NR′SO₂R′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂、-OPO(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

[0072]在另一种实施方式中，R⁵独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-SO₂NH₂、-SO₂NHC(CH₃)₂、-OCOC(CH₃)₃、-OCOCH₂C(CH₃)₃、-O(CH₂)₂N(CH₃)₂、4-CH₃-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH₃)₂、-OCO(环戊基)、-COCH₃、可选被取代的苯氧基或可选被取代的苄氧基。

[0073]在某些实施方式中，z是0-2。在另一些实施方式中，z是0，该环是未取代的。优选的R⁴基团当存在时，各自独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。其他示范性R⁴基团是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-SO₂NH₂、-SO₂(CH₂)₃CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂N(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₃、-C(O)OCH₂CH(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂、-NHCOOCH₃、-C(O)C(CH₃)₃、-COO(CH₂)₂CH₃、-C(O)NHCH(CH₃)₂、-C(O)CH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C_1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH₂环己基、吡啶基、-CH₂吡啶基或-CH₂噻唑基。

[0074]在某些实施方式中，x是0-2。在其他实施方式中，x是1或2。在其他实施方式中，x是1，R³被取代在喹唑啉环的6-或7-位。当喹唑啉环被取代(x是1-4)时，R³基团是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。在其他实施方式中，每次出现的R³独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-OCF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-NHCOCH(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-CONH(环丙基)、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在其他实施方式中，x是1或2，每个R³基团独立地是卤素、-CN、可选被取代的C₁-C₆烷基、-OR′、-N(R′)₂、-CON(R′)₂或-NRCOR′。在其他实施方式中，x是1或2，每个R³基团是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0075]在有些实施方式中，y是0-4，R⁵基团当存在时，各自独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-S(O)₂N(R′)₂、-OCOR′、-COR′、-CO₂R′、-OCON(R′)₂、-NR′SO₂R′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂、-OPO(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

[0076]在其他实施方式中，y是0-4，每次出现的R⁵独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-SO₂NH₂、-SO₂NHC(CH₃)₂、-OCOC(CH₃)₃、-OCOCH₂C(CH₃)₃、-O(CH₂)₂N(CH₃)₂、4-CH₃-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH₃)₂、-OCO(环戊基)、-COCH₃、可选被取代的苯氧基或可选被取代的苄氧基。

[0077]在另外一种实施方式中，z是0-4，R⁴基团当存在时，各自独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

[0078]在其他实施方式中，z是0-4，R⁴基团各自独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-SO₂NH₂、-SO₂(CH₂)₃CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂N(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₃、-C(O)OCH₂CH(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂、-NHCOOCH₃、-C(O)C(CH₃)₃、-COO(CH₂)₂CH₃、-C(O)NHCH(CH₃)₂、-C(O)CH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C_1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH₂环己基、吡啶基、-CH₂吡啶基或-CH₂噻唑基。

[0079]就上述化合物而言，在有些实施方式中，x是0-4，R³基团当存在时，各自独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

[0080]在其他实施方式中，x是1或2，每次出现的R³独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-OCF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-NHCOCH(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-CONH(环丙基)、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。

[0081]在其他实施方式中，x是1或2，每个R³基团独立地是卤素、-CN、可选被取代的C₁-C₆烷基、-OR′、-N(R′)₂、-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0082]在其他实施方式中，x是1或2，每个R³基团是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

[0083]在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

[0084]在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

[0085]在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。

[0086]在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。

[0087]在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0088]在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。

[0089]在上述化合物的其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。在其他实施方式中，x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R′)₂或-NRCOR′。

[0090]在式IA或式IB的一种实施方式中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。在式IA或式IB的另一种实施方式中，R^YZ是C₁-C₆脂族基，其中一个亚甲基单元被-O-代替。在式IA或式IB的一种实施方式中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。在式IB的另一种实施方式中，R^YZ是-CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂OCH₃。

[0091]在式IA-1的一种实施方式中，R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。在式IB-1的一种实施方式中，R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。在式IB-1的另一种实施方式中，R^YZ′是-CH(CH₃)₂或-CH₂OCH₃。

[0092]在一种实施方式中，本发明提供式IIA或式IIB化合物：

[0093]在式IIA或式IIB的一种实施方式中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。在式IIA或式IIB的另一种实施方式中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。在式IIB的另一种实施方式中，R^YZ是-CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂OCH₃。

[0094]在另一种实施方式中，本发明提供式IIA-1或式IIB-1化合物：

[0095]在式IIA-1的一种实施方式中，R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。在式IIB-1的一种实施方式中，R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。在式IIB-1的另一种实施方式中，R^YZ′是-CH(CH₃)₂或-CH₂OCH₃。

[0096]在另一种实施方式中，本发明提供式IIIA或式IIIB化合物：

[0097]在式IIIA或式IIIB的一种实施方式中，R^YZ是C₁-C₆烷基。在式IIIA或式IIIB的另一种实施方式中，R^YZ是C₁-C₆烷基，其中一个亚甲基单元被-O-代替。

[0098]在式IIIA或式IIIB的一种实施方式中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。在式IIIA或式IIIB的另一种实施方式中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。在式IIIB的另一种实施方式中，R^YZ是-CH(CH₃)₂或-CH₂CH₂OCH₃。

[0099]在式IIIA的一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢；和

R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。

[00100]在式IIIA的另一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氟；和

[00101]在式IIIA的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氢；和

[00102]在式IIIA的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氟；和

[00103]在式IIIB的一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢；和

[00104]在式IIIB的另一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氟；和

[00105]在式IIIB的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氢；和

[00106]在式IIIB的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氟；和

[00107]在另一种实施方式中，本发明提供式IIIA-1或式IIIB-1化合物：

[00108]在式IIIA-1或式IIIB-1的一种实施方式中，R³是C₁-C₄烷基。在另一种实施方式中，R³是甲基、乙基、丙基或丁基。

[00109]在式IIIA-1或式IIIB-1的另一种实施方式中，R⁵是氢或卤代基。在一种实施方式中，R⁵是氢。在另一种实施方式中，R⁵是卤代基。

[00110]在式IIIA-1或式IIIB-1的一种实施方式中，R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00111]在式IIIA-1的一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢或氟；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00112]在式IIIA-1的一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00113]在式IIIA-1的另一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氟；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00114]在式IIIA-1的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氢；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00115]在式IIIB-1的一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢或氟；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00116]在式IIIB-1的一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00117]在式IIIB-1的另一种实施方式中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氟；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00118]在式IIIB-1的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氢；和

R^YZ′是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃或-CH₂OCH₃。

[00119]在式IIIB-1的一种实施方式中：

R³是-CH₃；

R⁵是氢；和

R^YZ′是-CH(CH₃)₂或-CH₂OCH₃。

[00120]在一种实施方式中，本发明提供如下表2所示的化合物。

表2

[00121]4.通用合成方法：

[00122]本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下通用流程和制备实施例所述。

[00123]流程A：经由4-氯喹唑啉的式IA化合物的通用制备

[00124]条件：a)NH₄OH水溶液；b)水合氯醛，HCl，Na₂SO₄，HONH₂ ^*HClc)H₂SO₄；d)乙酸，H₂SO₄，H₂O₂水溶液；e)就酰卤而言，若X＝Cl、Br或F，则DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；f)就酰卤而言，X＝Cl、Br或F，则Et₃N，DMAP，CH₂Cl₂；就羧酸而言，X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；g)NaOH水溶液；h)NaOH水溶液，H₂O₂水溶液；i)POCl₃，N，N-二甲基苯胺，苯；j)Et₃N，CH₂Cl₂。

[00125]流程B：经由4-氯喹唑啉的式IA化合物的其他制备

[00127]条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)去保护：1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H₂，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；c)DCM或THF，三乙胺；d)DCM或THF，三乙胺；e)去保护：1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H₂，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；f)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温。

[00128]流程C：经由2，4-二氯喹唑啉的式IA化合物的通用制备

[00130]条件：a)AcOH，KOCN；b)POCl₃；c)Et₃N，DCM；d)Pd(PPh₃)₄，K₂CO₃，CH₃CN，H₂O。

[00131]流程D：经由4-氯喹唑啉的式IB化合物的通用制备

[00132]条件：a)NH₄OH水溶液；b)水合氯醛，HCl，Na₂SO₄，HONH₂ ^*HCl c)H₂SO₄；d)乙酸，H₂SO₄，H₂O₂水溶液；e)就酰卤而言，若X＝Cl、Br或F，则DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，若X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；f)就酰卤而言，若X＝Cl、Br或F，则Et₃N，DMAP，CH₂Cl₂；就羧酸而言，若X＝OH，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；g)NaOH水溶液；h)NaOH水溶液，H₂O₂水溶液；i)POCl₃，N，N-二甲基苯胺，苯；j)Et₃N，CH₂Cl₂。

[00133]流程E：经由4-氯喹唑啉的式IB化合物的其他制备

[00134]

[00135]条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)去保护：1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H₂，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；c)DCM或THF，三乙胺；d)DCM或THF，三乙胺，rt或加热；e)去保护：1∶1TFA/DCM，rt，用于Boc；H₂，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si等等；f)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温。

[00136]流程F：经由2，4-二氯喹唑啉的化合物IB的通用制备

[00137]

[00138]条件：a)AcOH，KOCN；b)POCl₃；c)Et₃N，DCM；d)Pd(PPh₃)₄，K₂CO₃，CH₃CN，H₂O。

[00139]上述流程A至C也可用于制备式IIA、IIA-1、IIIA和IIIA-1化合物。流程D至F也可用于制备式IIB、IIB-1、IIIB和IIIB-1化合物。

[00140]5.化合物的用途、药学上可接受的组合物、制剂和给药

[00141]WO 2004/078733公开了一类涵盖本发明化合物的钠通道阻滞剂。不过，本发明化合物表现下述意外的性质，这赋予它们在治疗上更加有用。

[00142]在一种实施方式中，某些本发明化合物可用作改进了的钠通道抑制剂。

[00143]在另一种实施方式中，某些本发明化合物在抑制一种钠通道、例如NaV 1.8上具备改进了的优于一种或多种其他钠通道的选择性。特别有用的是具有低得可取的NaV 1.2或NaV 1.5活性的化合物。

[00144]在另一种实施方式中，某些本发明化合物是改进了的NaV 1.8抑制剂。

[00145]在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有改进了的水溶性，例如在生理学相关的pH下。

[00146]在另外一种实施方式中，某些本发明化合物具有改进了的药动学和/或药效学性质，因此更适合于治疗目的的体内给药。这类性质包括口服生物利用度、廓清动力学、功效等。

[00147]在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有低得可取的hERG通道活性。

[00148]在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有低得可取的细胞色素P450酶家族关键同工型活性，包括同工酶CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19或CYP2D6。

[00149]在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有低得可取的CaV1.2通道和/或Kv 1.5活性。

[00150]因而在本发明的一种实施方式中，这些化合物具有一种或多种下列意外的和治疗上有益的特性：有力的NaV 1.8通道抑制作用，一种钠通道、例如NaV 1.8优于一种或多种其他钠通道的选择性，改进了的水溶性，改进了的药动学和/或药效学性质，低得可取的hERG通道活性，低得可取的细胞色素P450酶家族关键同工型活性，或者低得可取的L-型CaV 1.2和/或Kv 1.5活性。这类特性无论单独还是联合存在，都赋予这些化合物更适合于对人类给药，治疗下述各种疾病。

[00151]本文所用的措辞“低得可取的活性”表示在评价所述化合物对人类给药的适合性时，化合物对于靶/酶的活性水平是足够低的，以便所述活性将被视为有利的(例如缓和危险因素)。

[00152]这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意上述化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或媒介物。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。

[00153]按照一种实施方式，本发明化合物可用于治疗选自如下的疾病：股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；夏-马二氏牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)和***炎。

[00154]在另一种实施方式中，本发明化合物可用于治疗下部尿道疾患。例如参见国际专利公报No.WO 2004/066990，其内容引用在此作为参考。

[00155]也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。

[00156]本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、***反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是靶通道的抑制剂。

[00157]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

[00158]如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。

[00159]另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包含对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治疗严重的或顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。

[00160]在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的量。

[00161]根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。

[00162]本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。

[00163]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

[00164]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。

[00165]可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。

[00166]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

[00167]直肠或***给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或***腔中融化，释放出活性化合物。

[00168]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。

[00169]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

[00170]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。

[00171]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

[00172]也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。例如，示范性另外的治疗剂包括但不限于：非类阿片止痛剂(吲哚类，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如可待因、芬太尼、氢***酮、左***、哌替啶、***、***、羟考酮、羟***酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种本发明化合物的给药相结合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外科学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理性(物理疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外适当的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，Seventeenth Edition，Ed.Mark H.Beersand Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999和美国食品与药品管理局网站www.fda.gov中，其全部内容引用在此作为参考。

[00173]附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。

[00174]本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。

[00175]本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制NaV1.8活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他体液或者其提取物。

[00176]在生物样品中抑制NaV1.8活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和新型钠离子通道抑制剂的对比评价。

[00177]为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。

实施例

[00178]可以用于利用本领域技术人员已知的一般方法制备式IA、IB、IIA、IIB、IIIA和IIIB化合物的试剂、溶剂等和它们的缩写包括但不限于如下：

THF：四氢呋喃

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc：乙酸乙酯

DCM或CH₂Cl₂：亚甲基氯

DMSO：二甲基亚砜

CH₃CN：乙腈

Et₃N：三乙胺

DIPEA：二异丙基乙基胺

TFA：三氟乙酸

HOBt：1-羟基苯并***水合物

EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

4-DMAP：4-二甲氨基吡啶

K₂CO₃：碳酸钾

Na₂CO₃：碳酸钠

Li₂CO₃：碳酸锂

Cs₂CO₃：碳酸铯

NaHCO₃：碳酸氢钠

NaOH：氢氧化钠

KOH：氢氧化钾

LiOH：氢氧化锂

[00179]通用LC/MS方法

[00180]利用PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson215自动进样器，Gilson 819注射模块，3.0ml/min流速，10-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75ELSD检测器获取LC/MS数据。

[00181]实施例1

[00182](R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)。

[00183]N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺。

[00184]将6-氟-2-茴香酸(110g，0.70mol)历经15分钟分批加入到亚硫酰氯(230ml，3.2mol)、甲苯(200ml)与DMF(1ml)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发至干，滴加到冰浴冷却的2-氨基-4-甲基苄腈(92.5g，0.70mol)的吡啶(200ml)溶液中。加液漏斗用少量乙腈洗涤。将所得混合物在室温氮气氛下搅拌过夜，随后倒入2L冰水中。将所得浆液剧烈搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，用水洗涤两次。将滤饼溶于2L二氯甲烷，该溶液用1N HCl水溶液(400ml)和饱和NaCl水溶液(400ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(186g，93％)，为褐色固体。¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)：δ9.09(s，1H)，8.58(s，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，4.11(s，3H)，2.57(s，3H)ppm。

[00185]2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。

[00186]向N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(31.5g，111mmol)的乙醇(626ml)悬液加入6M NaOH水溶液(205ml)。10分钟后加入30％H₂O₂水溶液(60ml)，形成浆液。将反应加热至回流达18h，冷却至室温。加入NaOH(22.2g，0.56mol)和30％H₂O₂水溶液(26ml)，将反应加热至回流达6小时。将反应冷却至室温，加入30％H₂O₂水溶液(45ml)，将反应加热至回流达18h。将反应冷却至室温，加入NaOH(10g，0.25mol)和30％H₂O₂水溶液(70ml)，将反应加热至回流达6小时。将反应冷却至室温，倒在冰(800ml)上。加入浓HCl溶液调节pH至3-4，过滤所沉淀的灰白色固体，用水洗涤(3x40ml)。在真空下干燥固体，得到2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(28g，89％)。

[00187]4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉。

[00188]在N₂气氛下，将2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20g，70.35mmol)悬浮在苯(300ml)中，继之以加入N，N-二甲基苯胺(26.8ml，211.05mmol)，然后是POCl₃(13.11ml，140.7mmol)。将反应在回流下加热，1.5h后观察到产物生成的完成。冷却至室温后，将混合物缓慢倒在1升冰上。然后将溶液用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至7。分配各层，分离，用CH₂Cl₂萃取。合并所有有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩至深色的油。粗产物经过硅胶色谱纯化，用75％CH₂Cl₂/25％己烷洗脱，得到4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉，为黄色固体(18.82g，88％)。LC/MS：m/z 302.9(M+H)⁺@3.28min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.86-6.84(m，2H)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H)ppm。

[00189]2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚。

[00190]在N₂气氛下，将4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉(7.0g，23.12mmol)溶于CH₂Cl₂(110ml)，利用干冰/丙酮浴冷却至-50℃内部温度。经由加液漏斗滴加1.0M BBr₃的CH₂Cl₂溶液(115.6ml，115.6mmol)，同时维持内部温度在-50℃。使反应混合物升温至0℃，1.5h后反应完全。然后缓慢用饱和NaHCO₃水溶液淬灭至pH7。在CH₂Cl₂与H₂O之间分配后，分离混合物，水层用CH₂Cl₂萃取两次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩至褐色固体。经由硅胶色谱纯化，用75％CH₂Cl₂/25％己烷溶液洗脱，得到2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚，为黄色固体(4.37g，66％)。LC/MS：m/z 289.1(M+H)⁺@3.71min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00191](R)-苄基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。

[00192]在N₂气氛下，将2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(1.4g，4.85mmol)的无水CH₂Cl₂(15mL)溶液在冰浴中冷却。逐份加入(R)-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.81g，5.82mmol)，继之以加入三乙胺(2.0mL，14.55mmol)。使反应升温至RT，搅拌1.5h。使混合物在CH₂Cl₂与H₂O之间分配，分离各层，水相用CH₂Cl₂萃取。合并有机萃取液，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0-20％EtOAc在CH₂Cl₂与己烷1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-苄基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.1g，92％)。LC/MS：m/z 473.3(M+H)⁺@2.51min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00193](R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚。

[00194]在N₂气氛下，将Pd/C(10％重量，210mg)加入到(R)-苄基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.1g，4.44mmol)的MeOH(60mL)溶液中。在含有反应混合物的烧瓶中用N₂净化2次和排空该气氛后，将反应在H₂气氛下搅拌16h。由于反应不完全，加入另外的200mg Pd/C，将反应搅拌另外4h。通过C盐垫过滤混合物(150mL)，使用1.8mL MeOH洗脱，在减压下浓缩滤液，得到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚，为黄色固体(1.4g，93％)。LC/MS：m/z 339.1(M+H)⁺at 1.05min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00195](R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)。

[00196]方法A.在0℃下，将氯甲酸2-甲氧基乙基酯(15μL，0.13mmol)加入到搅拌着的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)与DMF(0.8mL)的混合物中。使反应升温至RT后，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)，为TFA盐。LC/MS：m/z 441.5(M+H)⁺at 2.04min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00197]方法B.向(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(200mg，0.59mmol)与THF(6mL)的混合物加入三乙胺(165μL，1.18mmol)，形成澄清的溶液。将混合物冷却至-50℃外部温度，滴加氯甲酸2-甲氧基乙基酯(65μL)与THF(65μL)的1∶1混合物。完全加入后，将反应用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0-10％EtOAc在己烷与CH₂Cl₂1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物1)(130mg，50％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝6.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.33(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(m，1H)，4.22(m，1H)，4.04(m，5H)，3.84(m，1H)，3.48(t，J＝4.6Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.52(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)ppm.LC/MS：m/z441.5(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

[00198](R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物1的HCl盐)。

[00199]将2.0M HCl的***溶液(0.15mL)加入到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(130mg，0.3mmol)的CH₂Cl₂(2mL)与***(10mL)溶液中。加入***(10mL)后，有沉淀生成，过滤，干燥。将产物溶于MeOH，在减压下干燥，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物1的HCl盐)，为固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(m，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝9.0Hz，1H)，4.29(m，3H)，3.77-3.36(m，5H)，3.23(s，3H)，3.06(m，1H)，2.56(s，3H)，2.23(s，1H)，2.06(s，1H)ppm.LC/MS：m/z 441.3(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00200]实施例2

[00201](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。

[00202]N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。

[00203]向搅拌着的4-甲基-2-氨基苄腈(100g，0.75mol)的800mLCH₂Cl₂溶液加入三乙胺(77.4g，0.76mol)和二甲氨基吡啶(4.62g，0.037mol)。将溶液冷却至0-5℃，历经1h加入邻-茴香酰氯(129g，0.75mol)，同时维持反应温度在0-5℃。然后将反应在30-40℃下搅拌3h。加入水(400mL)，将混合物搅拌15分钟。分离有机层，水溶液用CH₂Cl₂(600mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到固体残余物，向其加入800mL己烷。搅拌该浆液，过滤，得到N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，为黄色粉末(180g，90％)。mp 147-149℃.¹H NMR(CDCl₃)δ2.429(s，3H)，4.2(s，3H)，6.8-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，8.2-8.4(d，1H)，8.6(s，1H)，10.8(b s，1H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ22.68，55.7，99，111.27，116.7，120.3，121.1，124.15，131.7，132.25，133.67，141.32，141.1，157.2，163.M/z(obs.，[m+H]⁺)＝268。

[00204]2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。

[00205]在N₂气氛下，向机械搅拌着的N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(180g，0.67mol)的1.8L乙醇悬液加入6N氢氧化钠溶液(310g，1.25L水)。向上述混合物缓慢加入30％过氧化氢(350ml，3.64mol)。然后将溶液缓慢加热至80℃，维持在该温度达4h。在减压下浓缩反应混合物以除去乙醇，得到悬液，用冰冷的水(1.8L)淬灭，用乙酸酸化至pH 5-6，得到固体残余物。将固体过滤，用水洗涤，然后溶于5.5L CH₂Cl₂，用水洗涤(2x18L)。水层经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到浅黄色固体(100g，54％)。mp165-170℃.¹HNMR(CDCl₃)δ2.429(s，3H)，4.2(s，3)，6.8-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，8.2-8.4(d，1H)，8.6(s，1H)，10.8(bs，1H)ppm；¹³CNMR(CDCl₃)δ 21.68，55.6，111.3，118.2，119.6，121.1，125.7，127.14，127.64，130.96，132.56，144.9，149.06，150.42，157.25，161.52.M/z(obs.，[m+H]⁺)＝268。

[00206]4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉。

[00207]向机械搅拌着的2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(100g，0.37mol)的1L甲苯悬液加入二异丙基乙胺(100ml)，继之以磷酰氯(69g，0.45mol)。然后将反应加热至80℃达4h。在减压下蒸馏反应混合物以除去甲苯，将所得残余物溶于2.2L CH₂Cl₂。加入冰水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8-9，同时维持温度低于20℃。分离所得有机层，水溶液用CH₂Cl₂萃取，然后合并有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸馏。将粗产物溶于2∶1CH₂Cl₂/己烷，使溶液穿过硅胶(2.5kg，60-120目)，继之以用2∶1CH₂Cl₂/己烷洗涤二氧化硅床，直至洗脱产物。收集纯的级分，合并，在减压下除去溶剂。加入己烷(500ml)，将混合物搅拌，过滤，得到4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉，为白色至灰白色固体(77g，72％)。mp 161-164℃.¹H NMR(CDCl₃)δ2.6(s，3H)，3.9(s，3H)，6.9-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)，7.7-8(d，2H)，8.2(d，1H)ppm；M/z(obs.，[m+H]⁺)＝285。

[00208]2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。

[00209]在氮气氛下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，900mL，900mmol)滴加到冷却(-30--40℃)的4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉(93.2g，328mmol)的二氯甲烷(2L)溶液中。使所得混合物在约四小时内升温至室温，缓慢倒在4L饱和NaHCO₃水溶液中。继续搅拌直至不再产生更多的CO₂。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发至干，收率：90g。残余物经过短二氧化硅柱过滤，以二氯甲烷作为洗脱剂。收率：57.9g(65％)2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(¹H-NMR，LC-MS：＞90％纯度)。发现唯一存在的杂质是相应的溴代喹唑啉(LC-MS，M⁺ _实验值＝271[M⁺¹]；315，317[M-Cl+Br]，Br-同位素图)。

[00210](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。

[00211]在室温下，向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(551mg，2.03mmol)的2.5mL DMF溶液先后加入(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(740mg，3.9mmol)和三乙胺(567μL，4.0mmol)，将反应混合物搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)和CH₂Cl₂(10mL)稀释。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，在减压下除去溶剂。残余物经由硅胶色谱纯化，用25％-85％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(694mg，81％)。LC/MS：m/z421(M+H)⁺@2.79min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00212]实施例3

[00213](R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)。

[00214](R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。

[00215]向冷却(0-5℃)的(3R)-(+)-3-Boc-氨基吡咯烷(12.0g，65mmol)与三乙胺(19mL，129mmol)的DMF(100mL)溶液加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(17.4g，64mmol)的CH₂Cl₂(500mL)与DMF(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌5小时后，加入水(900mL)。水层用二氯甲烷萃取(3x300mL)，合并有机层，用饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发至干。在室温下将黄色残余物(21g)用100mL甲醇处理。过滤收集固体，用甲醇洗涤，得到(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(15.1g，55％)，为黄色固体。

[00216]2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。

[00217]在室温下，将叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(15.1g，36mmol)用三氟乙酸(50mL)的二氯甲烷(100mL)溶液处理约三小时。蒸发溶液至干，残余物用甲苯(100mL)汽提。向残余物加入10％碳酸钠水溶液(300mL)、CH₂Cl₂(400mL)和甲醇(100mL)(加入甲醇是因为2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚不太溶于纯的CH₂Cl₂)，继续搅拌直至全部固体溶解。分离各层，水层用CH₂Cl₂(400mL)与甲醇(100mL)的混合物萃取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(11.0g，95％)，为黄色固体，纯度98+％。

[00218](R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)。

[00219]方法A在-50℃下，将氯甲酸乙基酯(12μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)与三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)，为TFA盐。LC/MS：m/z393.3(M+H)⁺@2.04min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00220]方法B.在N₂气氛和RT下，将三乙胺(174μL，1.25mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.62mmol)的THF(6.0mL)溶液中。冷却混合物至-55℃后，缓慢加入氯甲酸乙基酯(59μL/600μL THF，0.62mmol)，使反应历经30分钟升温至RT。将混合物用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0-20％EtOAc在CH₂Cl₂与己烷1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物2)(210mg，86％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.58(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.27-4.12(m，3H)，4.04-3.98(m，3H)，3.87-3.86(m，1H)，2.50(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)ppm.LC/MS：m/z393.3(M+H)⁺@2.31min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00221](R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物2的HCl盐)。

[00222]在N₂气氛下，将1.0M HCl的***溶液(0.53mL，0.53mmol)滴加到(R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(208mg，0.53mmol)的CH₂Cl₂(13mL)溶液中。搅拌反应达10分钟后，加入***(30mL)，有沉淀生成，过滤，干燥，得到(R)-乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物2的HCl盐)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.23(m，2H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，4.29-4.13(m，4H)，4.03-3.94(m，3H)，2.54(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.08-2.06(m，1H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LC/MS：m/z 393.3(M+H)⁺@2.36min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00223]实施例4

[00224](R)-丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物3)。

[00225](R)-丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物3)。

[00226]在-50℃下，将氯甲酸正丙基酯(14μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)与三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物3)，为TFA盐。LC/MS：m/z407.5(M+H)⁺@2.42min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00227]实施例5

[00228](R)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物4)。

[00229](E)-N-(4-氟苯基)-2-(肟基)乙酰胺。

[00230]将4-氟苯胺(58.2g，0.50mol)缓慢加入到10％HCl水溶液中。将该悬液加入到水合氯醛(95g，0.55mol)与硫酸钠(0.5kg)在750ml水中的混合物中，同时机械搅拌。加入盐酸羟胺(116g，1.63mol)的水(250ml)溶液，将所得浆液在100℃下加热。达到该温度后，立即除去加热套，冷却溶液至室温。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤(2x300ml)，在60℃真空烘箱中干燥。收率：78.2g N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺，为灰白色固体。

[00231]5-氟二氢吲哚-2，3-二酮。

[00232]将浓硫酸(200ml)在50℃下加热，缓慢加入N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺。将黑色溶液小心地在90℃下加热。在该温度下，略加冷却是必要的，以保持温度在90℃。当不再有热量形成时，将反应混合物在90℃下加热另外半小时。将深红色溶液冷却至室温，倒在3L冰水和1L乙酸乙酯上，同时剧烈搅拌。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(1x1L，1x0.5L)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。收率：35.3g(52％)深红色固体，5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮。

[00233]2-氨基-5-氟苯甲酰胺。

[00234]将5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(35.3g，213mmol)在乙酸(300ml)、1ml浓硫酸和22ml 35％过氧化氢水溶液中、在70℃下加热。保持溶液在该温度下达一个半小时，在此期间反应混合物中有固体生成。冷却至室温后，过滤收集该固体，用水洗涤三次。将湿的固体悬浮在150ml水中，加入40ml 25％氨水溶液。将该混合物在室温下搅拌3天。过滤收集所生成的固体，用水洗涤两次。使固体与甲苯共沸蒸馏进行干燥(3x100ml)，得到2-氨基-5-氟苯甲酰胺(9.5g)。合并滤液，用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到2-氨基-5-氟苯甲酰胺(3.5g)，为灰白色固体。合并两个级分，用于下一反应步骤。

[00235]6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。

[00236]将邻-茴香酰氯(15.7g，92mmol)滴加到在冰浴中冷却的2-氨基-5-氟苯甲酰胺(13.0g，84mmol)与三乙胺(16ml，110mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。立即有沉淀开始生成。继续在室温下搅拌溶液达5小时。过滤收集所生成的沉淀，用二***洗涤两次，在50℃真空中干燥。将经过干燥的固体悬浮在2N氢氧化钠水溶液(250ml)中，在回流下加热，直至得到澄清的溶液(3小时)。将反应混合物冷却至室温，过滤。用浓HCl水溶液酸化滤液至pH＜1。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤两次，用甲醇洗涤两次，用二***洗涤两次。在45℃烘箱中干燥固体，得到6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(18.2g，80％)，为白色固体。

[00237]4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉。

[00238]将6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(14.0g，52mmol)、N，N-二甲基苯胺(6.6ml，52mmol)与磷酰氯(4.8ml，52mmol)的苯(100ml)悬液在回流下加热，直至得到澄清的深色溶液(1小时)。将反应混合物冷却至室温，在减压下缩小体积。将黑色油性残余物倒在300g冰上。加入二氯甲烷(600ml)，同时剧烈搅拌，全程保持温度低于5℃。监测pH，加入1N氢氧化钠水溶液，直至pH为10-11。将混合物在低于5℃的温度下搅拌一小时，加入1N氢氧化钠水溶液保持pH在10-11之间。分离各层，有机层用冰冷的1N氢氧化钠水溶液洗涤(2x200ml)。向有机层加入庚烷(300ml)。将该混合物通过短硅胶塞过滤，用二氯甲烷/庚烷(2∶1)洗脱。合并所有含有产物的级分，蒸发至干。将残余物用庚烷研制，得到4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-喹唑啉(11.5g，76％)，为白色固体。

[00239]2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚。

[00240]将4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(3.0g，10.3mmol)的CH₂Cl₂(15ml)溶液冷却至-78℃。然后滴加1M BBr₃(51.95ml，59.95mmol)。将反应升温至室温，用NaHCO₃淬灭，用CH₂Cl₂萃取两次。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用5-20％CH₂Cl₂的己烷溶液洗脱，得到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(1.61g，57％)。LC/MS：m/z 275.1(M+H)⁺@3.8min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00241](R)-苄基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。

[00242]将(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄基酯草酸盐(oxalate)(1.35g，4.38mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液滴加到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(1.0g，3.6mmol)与三乙胺(1.22mL，8.76mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中。搅拌混合物达2h后，用H₂O淬灭反应，分离各层，水层用CH₂Cl₂萃取。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经由硅胶色谱纯化，使用5-10％EtOAc的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到(R)-苄基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.37g，82％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.37(m，6H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，5.17(m，2H)，4.51(s，1H)，4.25(m，1H)，4.10(m，2H)，3.91(m，1H)，2.37(m，1H)，2.12(m，1H).LC/MS：m/z 459.5(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00243](R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚。

[00244]在N₂气氛下，将Pd/C(10％重量，140mg)加入到(R)-苄基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.37g，5.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中。在含有反应混合物的烧瓶中用N₂净化两次和排空该气氛后，将反应在H₂气氛下搅拌过夜。通过C盐垫过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(940mg，98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41(m，1H)，7.73(m，2H)，7.40(m，1H)，7.28(m，1H)，6.94(m，1H)，6.85(m，1H)，4.15(m，2H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，3.68(m，1H)，2.20(m，1H)，1.86(m，1H)ppm.LC/MS：m/z 325.3(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00245](R)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物4)。

[00246]在-40℃下，将氯甲酸新戊基酯(12mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)与三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物4)，为TFA盐。LC/MS：m/z 439.5(M+H)⁺@2.87min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00247]实施例6

[00248](R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)。

[00249](R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)。

[00250]方法A。

[00251]在室温下，向(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.54g，3.67mmol)加入10mL1∶1TFA∶CH₂Cl₂溶液。将反应混合物搅拌30min，用10mL饱和NaHCO₃和15mL CH₂Cl₂稀释。过滤所得乳液，分离有机层，经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚。LC/MS：m/z 321.2(M+H)⁺@1.91min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

在0℃下，向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(52.3mg，0.16mmol)的500μL DMF溶液先后加入异丁基氯甲酸酯(21.4mg，0.16mmol)和23μL三乙胺。将反应混合物搅拌25min，用水和CH₂Cl₂稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，在减压下除去溶剂，得到油，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)，为TFA盐。LC/MS：m/z 421(M+H)⁺@2.83min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00252]方法B。

[00253]在N₂气氛下，将三乙胺(0.35mL，2.5mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.40g，1.25mmol)的DMF(6.0mL)溶液中。将反应混合物冷却至-20℃外部温度，滴加氯甲酸异丁基酯(180μL，1.38mmol)。将反应在-20℃下搅拌10分钟，在RT下搅拌15分钟。将混合物用H₂O淬灭，在CH₂Cl₂与H₂O之间分配，水层再用CH₂Cl₂萃取一次。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，经由硅胶色谱纯化，使用6％EtOAc在己烷与CH₂Cl₂1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物5)(306mg，58％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(m，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.35(m，2H)，6.92(m，2H)，4.06(m，5H)，3.75(d，J＝4.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.23(m，1H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，0.87(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC/MS：m/z 421.3(M+H)⁺@2.54min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00254](R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物5的HCl盐)。

[00255]在N₂气氛下，将无水***(12mL)加入到(R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(306mg，0.73mmol)的溶液中。历经45秒钟加入2.0M HCl的***溶液(0.365mL，0.73mmol)，之后有沉淀生成。将反应搅拌另外10分钟，然后真空过滤得到固体，在高真空下干燥，得到(R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物5的HCl盐)(300mg，90％)。¹H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.75(s，1H)，7.53(m，2H)，7.08(m，2H)，4.00(m，7H)，2.54(s，3H)，2.27(m，1H)，2.01(m，1H)，1.82(m，1H)，0.87(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC/MS：m/z 421.0(M+H)⁺@2.54min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00256](R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯硫酸盐(化合物5的H₂SO₄盐)。

[00257]将0.5M H₂SO₄的乙腈溶液(2.38mL)加入到((R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(0.5g，1.19mmol)的无水THF(2.0mL)溶液中，将反应在RT下搅拌2h。将所生成的胶状白色浆液过滤，用THF洗涤，在真空下干燥，得到(R)-异丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯硫酸盐，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，4.40-4.02(m，4H)，3.98(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84-3.75(m，2H)，2.54(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.10-2.08(m，1H)，1.98-1.79(m，1H)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H)ppm.LC/MS：m/z 421.1(M+H)⁺@2.71min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00258]实施例7

[00259](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯(化合物6)。

[00260](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。

[00261]在0℃下，向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(300mg，1.1mmol)的1.8ml CH₂Cl₂溶液加入(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(246mg，1.32mmol)的1.8mL CH₂Cl₂溶液，继之以三乙胺(184μL，1.32mmol)。搅拌反应混合物，温度历经16h从0℃升至室温。将反应混合物用10mL CH₂Cl₂和10mL水稀释，分离有机层，经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，残余物经由硅胶色谱纯化，使用10-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(352mg，70％)。LC/MS：m/z 421(M+H)⁺@2.84min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00262](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯(化合物6)。

[00263]在室温下，向(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(174mg，0.41mmol)加入1.4mL1∶1TFA∶CH₂Cl₂溶液。将反应混合物搅拌30min，用10mL饱和NaHCO₃和10mL CH₂Cl₂稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚。LC/MS：m/z 321.2(M+H)⁺@1.89min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，用于下一步。

在0℃下，向(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(50mg，0.16mmol)的600μL DMF溶液先后加入氯甲酸(2-甲氧基-乙基)酯(21.6mg，0.16mmol)和三乙胺(26μL，0.19mmol)。将反应混合物搅拌25min，用水和CH₂Cl₂稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到油，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯(化合物6)，为TFA盐。LC/MS：m/z 423.3(M+H)⁺@2.54min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00264]实施例8

[00265](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸异丁基酯(化合物7)。

[00266](S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸异丁基酯(化合物7)。

[00267]在-50℃下，向(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(48mg，0.15mmol)的600μL CH₂Cl₂溶液先后加入氯甲酸异丁基酯(20mg，0.15mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)。将反应混合物搅拌15min，用饱和NaHCO₃和CH₂Cl₂稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到油，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸异丁基酯(化合物7)，为TFA盐。LC/MS：m/z 421(M+H)⁺@2.83min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00268]实施例9

[00269](R)-异丁基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物8)。

[00270](R)-异丁基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物8)。

[00271]在0℃下，将异丁基氯甲酸酯(17μL，0.13mmol)加入到搅拌着的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)与DMF(0.8mL)的混合物中。使反应升温至RT后，将混合物用饱和NaHCO₃和CH₂Cl₂稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到油，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-异丁基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物8)，为TFA盐。LC/MS：m/z 439.5(M+H)⁺@2.41min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00272]实施例10

[00273](R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)。

[00274](R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)。

[00275]方法A.在-50℃下，将氯甲酸新戊基酯(19μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)与三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)，为TFA盐。LC/MS：m/z 435.5(M+H)⁺@2.69min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00276]方法B.在RT下，将三乙胺(260μL，1.86mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(300mg，0.93mmol)的THF(6mL)溶液中，将反应冷却至-60℃外部温度。历经5分钟滴加氯甲酸新戊基酯(132μL/1.0mL THF，0.89mmol)。一旦氯甲酸酯的加入完全，使反应混合物升温至RT，用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经由硅胶色谱纯化，使用0-10％EtOAc的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到(R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物9)(345mg，85％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.42(m，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(d，J＝0.5Hz，2H)，7.38-7.32(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.28-4.19(m，3H)，4.12-4.01(m，1H)，3.89(d，J＝9.0Hz，1H)，3.71-3.64(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，0.89(s，9H)ppm.LC/MS：m/z435.5(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00277](R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物9的HCl盐)。

[00278]向(R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(343mg，0.79mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液加入2.0M HCl的***溶液(0.395mL，0.79mmol)。加入***(12mL)后，有沉淀生成，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，在真空下干燥，得到(R)-新戊基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物9的HCl盐)(325mg，87％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，J＝8.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，4.29(d，J＝4.8Hz，2H)，4.14-3.82(m，3H)，3.72-3.62(m，2H，由于水导致宽峰)，2.53(s，3H)，2.25(d，J＝5.7Hz，1H)，2.08(d，J＝5.3Hz，1H)，0.89(s，9H)ppm.LC/MS：m/z 435.5(M+H)⁺@2.66min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00279]实施例11

[00280](R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)。

[00281](R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)。

[00282]方法A.在0℃下，将氯甲酸乙基酯(12μL，0.13mmol)加入到搅拌着的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)与DMF(0.8mL)的混合物中。使反应升温至RT后，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)，为TFA盐。LC/MS：m/z 411.3(M+H)⁺@2.15min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00283]方法B.在RT下，将二异丙基乙基胺(130μL，0.74mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(125mg，0.37mmol)的THF(10mL)溶液中，将反应冷却至-40℃。历经10分钟滴加氯甲酸乙基酯(33μL/0.33mL THF，0.34mmol)。氯甲酸酯的加入完全后，使反应混合物升温至RT，用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经由硅胶色谱纯化，使用0-10％EtOAc在己烷与CH₂Cl₂1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物10)(130mg，85％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58-7.57(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.25-4.21(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，4.07-3.97(m，3H)，3.84-3.82(m，1H)，2.52(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.LC/MS：m/z411.3(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00284](R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物10的HCl盐)。

[00285]向(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(129mg，0.31mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液加入2.0M HCl的***溶液(0.155mL)。加入***(28mL)后，有沉淀生成，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，在高真空下干燥，得到(R)-乙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物10的HCl盐)(140mg，100％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝9.1Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.03-3.98(m，4H)，3.38-3.36(m，1H，由于水导致宽峰)，2.56(s，3H)，2.23(s，1H)，2.04(s，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.LC/MS：m/z 411.1(M+H)⁺@2.25min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00286]实施例12

[00287](R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)。

[00288](R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)。

[00289]方法A.在0℃下，将氯甲酸新戊基酯(19μL，0.13mmol)加入到搅拌着的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)与DMF(0.8mL)的混合物中。使反应升温至RT后，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)，为TFA盐。LC/MS：m/z 453.3(M+H)⁺@2.53min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00290]方法B.在RT下，将二异丙基乙基胺(273μL，1.57mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(266mg，0.79mmol)的THF(15mL)溶液中，将反应冷却至-60℃。历经10分钟滴加氯甲酸新戊基酯(116μL/2.0mL THF，0.79mmol)。氯甲酸酯的加入完全后，使反应混合物升温至RT，用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经由硅胶色谱纯化，使用0-10％EtOAc在己烷与CH₂Cl₂1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物11)(340mg，94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(t，J＝9.2Hz，1H)，4.28-3.99(m，5H)，3.71-3.64(m，2H)，2.56(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，2.07-1.92(m，1H)，0.89(s，9H)ppm.LC/MS：m/z 453.5(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00291](R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物11的HCl盐)。

[00292]向(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(224mg，0.49mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液加入2.0M HCl的***溶液(0.24mL，0.49mmol)。加入***(20mL)后，有沉淀生成，过滤，在真空下干燥，得到(R)-新戊基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物13的HCl盐)(225mg，94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6).LC/MS：m/z453.3(M+H)⁺@2.73min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00293]实施例13

[00294](R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)。

[00295](R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)。

[00296]方法A.在-50℃下，将氯甲酸异丙基酯(17μL，0.12mmol)迅速加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(40mg，0.12mmol)与三乙胺(34μL，0.24mmol)的DMF(0.8mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)，为TFA盐。LC/MS：m/z 407.7(M+H)⁺@2.42min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00297]方法B.在RT和N₂气氛下，将三乙胺(23mL，0.31mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的THF(1.5mL)溶液中，将反应冷却至-70℃。加入1.0M氯甲酸异丙基酯的甲苯溶液(133μL，0.15mmol)，使混合物升温至RT。将反应用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。合并有机萃取液，用H₂O洗涤两次，经Na₂SO₄干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0-20％EtOAc在CH₂Cl₂与己烷1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物12)(23mg，38％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，J＝5.9Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.81-4.74(m，1H)，4.25-4.11(m，3H)，4.06-4.01(m，1H)，3.85(dd，J＝11.1，3.5Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.20-1.15(m，6H)ppm.LC/MS：m/z407.5(M+H)⁺@2.44min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00298](R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物12的HCl盐)。

[00299]在N₂气氛下，将2.0M HCl的***溶液(0.30mL，0.60mmol)加入到(R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(246mg，0.6mmol)在CH₂Cl₂(10mL)与MeOH(1mL)混合物中的溶液中。加入***(15mL)后，有沉淀生成，将混合物搅拌另外20分钟。真空过滤收集固体，干燥，得到(R)-异丙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物12的HCl盐)(215mg，80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，4.77-4.71(m，1H)，4.25-4.12(m，4H)，3.93-3.91(m，1H)，2.50(s，3H)，2.25-2.23(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.16-1.12(m，6H)ppm.LC/MS：m/z407.5(M+H)⁺@2.43min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00300]实施例14

[00301](R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)。

[00302](R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)。

[00303]方法A.在0℃下，将氯甲酸丙基酯(15μL，0.13mmol)加入到搅拌着的(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)、三乙胺(33μL，0.24mmol)与DMF(0.8mL)的混合物中。使反应升温至RT后，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)，为TFA盐。LC/MS：m/z425.1(M+H)⁺@2.29min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00304]方法B.在RT下，将二异丙基乙基胺(174μL，1mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(170mg，0.5mmol)的THF(12mL)溶液中，将反应冷却至-60℃。历经10分钟滴加氯甲酸丙基酯(55μL/0.55mL THF，0.5mmol)。氯甲酸酯的加入完全后，使反应混合物升温至RT，用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残余物经由硅胶色谱纯化，使用0-10％EtOAc在己烷与CH₂Cl₂1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物13)(196mg，92％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.34(m，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(m，1H)，4.03(m，7H)，2.50(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.55(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.LC/MS：m/z425.5(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00305](R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物的HCl盐13)。

[00306]向(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(195mg，0.46mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液加入2.0M HCl的***溶液(0.23mL，0.46mmol)。加入***(20mL)后，有沉淀生成，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，在真空下干燥，得到(R)-丙基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物13的HCl盐)(130mg，61％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(t，J＝9.3Hz，3H)，4.26(s，1H)，3.93-3.91(m，4H)，2.56(s，3H)，2.23(s，1H)，2.05(s，1H)，1.58-1.53(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.LC/MS：m/z425.5(M+H)⁺@2.40min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00307]实施例15

[00308](R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)。

[00309](R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)。

[00310]方法A.在-40℃下，将氯甲酸2-甲氧基乙基酯(11mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)与三乙胺(21μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。氯甲酸酯的加入完全后，使反应缓慢升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)，为TFA盐。LC/MS：m/z 423.5(M+H)⁺@2.17min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00311]方法B.在RT下，将三乙胺(260mL，1.87mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(300mg，0.94mmol)在THF(9mL)中的混合物中。将混合物冷却至-70℃外部温度，滴加氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.1mL，0.89mmol)。一旦氯甲酸酯的加入完全，将反应用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取三次。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用2-10％EtOAc在CH₂Cl₂与己烷1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物14)(205mg，52％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.41(m，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.25-4.01(m，6H)，3.88-3.85(m，1H)，3.49-3.47(m，2H)，3.23(s，3H)，2.49(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)ppm.LC/MS：m/z423.3(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00312](R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物14的HCl盐)。

[00313]在N₂气氛下，将***(5mL)加入到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(200mg，0.47mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中。加入2.0M HCl的***溶液(0.236mL，0.47mmol)，之后有沉淀生成。加入***(5mL)后，将混合物搅拌30分钟。过滤固体，在真空下干燥，得到(R)-2-甲氧基乙基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物14的HCl盐)(160mg，80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，2H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.29-3.95(m，7H、该区域水峰)，3.50-3.47(m，2H)，3.23(s，3H)，2.54(s，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.08-2.07(m，1H)ppm.LC/MS：m/z423.3(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00314]实施例16

[00315](R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)。

[00316](R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)。

[00317]方法A.在-40℃下，将氯甲酸异丁基酯(11mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)与三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)，为TFA盐。LC/MS：m/z 425.3(M+H)⁺@2.75min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00318]方法B.在-70℃下，将三乙胺(215μL，1.54mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.77mmol)的CH₂Cl₂(2.5mL)溶液中，继之以滴加异丁基氯甲酸酯(100μL，0.77mmol)。将反应搅拌30分钟，升温至RT。将混合物用H₂O淬灭，用CH₂Cl₂萃取。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用2.5-10％EtOAc在CH₂Cl₂与己烷1∶1混合物中的溶液洗脱，得到(R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物15)(195mg，60％)。¹H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ8.43(m，1H)，8.01(m，1H)，7.90(m，1H)，7.76(m，1H)，7.58(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，6.93(m，2H)，4.07(m，5H)，3.75(d，J＝6.2Hz，2H)，2.23(m，1H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，0.88(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC/MS：m/z425.3(M+H)[email protected](10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。

[00319](R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物15的HCl盐)。

[00320]将2.0M HCl的***溶液(0.225mL，0.45mmol)加入到(R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(191mg，0.45mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中。加入更多的CH₂Cl₂(3mL)以便搅拌。搅拌反应达20分钟后，加入***(12mL)，继续搅拌10分钟。过滤所生成的沉淀，在真空下干燥，得到(R)-异丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物15的HCl盐)(定量收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(m，1H)，8.06(m，2H)，7.87(m，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.02(m，2H)，3.91(m，7H)，2.23(m，1H)，2.06(m，1H)，1.83(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)ppm.LC/MS：m/z425.1(M+H)⁺@2.78min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00321]实施例17

[00322](R)-异丙基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物16)。

[00323](R)-异丙基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物16)。

[00324]在-40℃下，将氯甲酸异丙基酯(9mg，0.08mmol)加入到(R)-2-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)与三乙胺(22μL，0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。使反应历经1h升温至RT。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-异丙基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物16)，为TFA盐。LC/MS：m/z411.5(M+H)⁺@2.75min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00325]实施例18

[00326](R)-异丁基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物17)。

[00327]2，4-二氯-7-甲基喹唑啉。

[00328]在装有回流冷凝器和氯化钙防护管的烧瓶中，向7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(233g，1.32mol)的磷酰氯(500mL，5.23mol)悬液加入25mL N，N-二甲基苯胺。气体的产生停止(约半小时)后，将混合物加热至回流过夜。将深色溶液冷却至室温，缓慢倒在4L冰水上。通过向剧烈搅拌着的冰水混合物缓慢加入溶液和加入更多的冰，小心地保持温度低于5℃。冷的悬液用二氯甲烷萃取(2x1L)。将深色有机溶液用水和饱和NaCl水溶液(0.5L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。通过硅胶柱过滤有机层。收集两个级分，浓缩至原始体积的一半，向每一级分加入0.5L庚烷。继续蒸发直至有晶体开始生成。将混合物冷却至5℃，过滤收集所生成的固体，得到两个级分的2，4-二氯-7-甲基-喹唑啉：123g(44％)灰白色产物和79g(28％)黄色产物。

[00329](R)-叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯

[00330]在N₂气氛下，将2，4-二氯-7-甲基喹唑啉(2.0g，9.4mmol)悬浮在40mL二氯甲烷中，冷却至0℃。将(R)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.75g，9.4mmol)溶于10mL二氯甲烷与Et₃N的溶液(2.62mL，18.8mmol)，滴加到上述反应混合物中。使反应升温至RT，搅拌16小时。将反应用水淬灭，用DCM萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到(R)-叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.82g，83％收率)。LC/MS：m/z 363.1(M+H)⁺@3.26min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00331](R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺。

[00332]向(R)-叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.17g，3.22mmol)的50mL二氯甲烷溶液分批加入10mL三氟乙酸。将反应在RT下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于20mL二氯甲烷，冷却至0℃，用1M NaOH淬灭直至碱性。在CH₂Cl₂与H₂O之间分配后，分离混合物，水层用CH₂Cl₂萃取两次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺(800mg，94％收率)。LC/MS：m/z 262.9(M+H)⁺@0.79min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00333](R)-异丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯

[00334]将(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺(100mg，0.38mmol)的2mL二氯甲烷溶液冷却至-30℃。向其中加入Et₃N，继之以滴加氯甲酸异丁基酯。反应在5分钟后完全。将反应用水淬灭，分离各层，水层用CH₂Cl₂萃取两次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到(R)-异丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(90mg，66％收率)。LC/MS：m/z 363.3(M+H)⁺@2.74min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00335]1-溴-2-二氟甲基-苯

[00336]将2-溴苯甲醛(55.5g，300mmol)与三氟化(二乙氨基)硫(75.0g，467mmol)的250ml二氯甲烷溶液在氮气氛下回流过夜。将冷却了的溶液倒入0.5L15％NaHCO₃水溶液中，搅拌直至不再有CO₂产生。分离各层，水层用250ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用250ml 5％NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下蒸发至干。粗产物经过真空蒸馏纯化，收集在62-63℃和12m巴下沸腾的级分，得到1-溴-2-二氟甲基-苯(42.6g，69％)，为浅黄色油。

[00337]2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷

[00338]在-78℃和氮气氛下，向1-溴-2-二氟甲基-苯(19.8g，95.7mmol)的无水THF(200ml)溶液缓慢加入2.5M n-BuLi己烷溶液(42ml，105mmol)。加入完全后，将所得深色溶液在-78℃下搅拌另外一小时。随后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(25ml，123mmol)，使溶液缓慢升温至室温。在室温和氮气氛下搅拌过夜后，将溶液倒入400ml水中。加入乙酸乙酯(300ml)，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取两次(分别为150ml和50ml)，合并有机层，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下蒸发至干。所得褐色的油(21g)在3x10^-3mbar和90-95℃下经过球-对-球(bulb-to-bulb)蒸馏纯化，得到2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(14.4g，59％)，为微黄色油。

[00339](R)-异丁基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物17)。

[00340]将(R)-异丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.14mmol)、2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(42mg，0.17mmol)、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(10mg，0.01mmol)、K₂CO₃(38mg，0.28mmol)与水(0.05mL)的乙腈(0.5mL)溶液用微波辐射在150℃下加热15分钟。过滤反应混合物，利用制备型HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-异丁基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z455.5(M+H)⁺@2.58min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00341](R)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物18)

[00342](R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯

[00343]将(R)-1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-胺(100mg，0.38mmol)的2mL THF溶液冷却至-30℃。向其中加入Et₃N，继之以滴加氯甲酸新戊基酯(53μL，0.38mmol)。反应在5分钟后完全。将反应用水淬灭，分离各层，水层用CH₂Cl₂萃取两次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩。经由硅胶色谱纯化，使用0％-10％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到(R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(100mg，70％收率)。LC/MS：m/z 377.5(M+H)⁺@2.90min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00344](R)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物18)。

[00345]将(R)-新戊基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.13mmol)、2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(42mg，0.17mmol)、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(9.7mg，0.01mmol)、K₂CO₃(37mg，0.28mmol)与水(0.05mL)的乙腈(0.5mL)溶液用微波辐射在150℃下加热15分钟。过滤反应混合物，利用制备型HPLC纯化(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))，得到(R)-新戊基1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z 468.54(M+H)⁺@2.69min(10％-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA))。

[00346]下表3给出了本发明示范性化合物的分析数据。“RT”表示保留时间，以分钟计。

表3

化合物号	LC/MSM+1	LC/RTmin
化合物号	LC/MSM+1	LC/RTmin	1	441.5	2.04
2	393.3	2.3	1	441.5	2.04
2	393.3	2.3	3	407.5	2.42
4	439.5	2.87	3	407.5	2.42
4	439.5	2.87	5	421	2.81
6	423.3	2.54	5	421	2.81
6	423.3	2.54	7	421	2.83
8	439.5	2.41	7	421	2.83
8	439.5	2.41	9	435.5	2.69
10	411.3	2.15	9	435.5	2.69
10	411.3	2.15	11	453.3	2.53
12	407.7	2.42	11	453.3	2.53
12	407.7	2.42	13	425.1	2.29
14	423.5	2.17	13	425.1	2.29
14	423.5	2.17	15	425.3	2.75
16	411.5	2.75	15	425.3	2.75
16	411.5	2.75	17	455.5	2.58
18	469.5	2.69	17	455.5	2.58

[00347]方法：

[00348](A)Micromass MUX LCT 4通道LC/MS，Waters 60F泵，Gilson 215 4探针自动进样器，Gilson 849注射模块，1.5ml/min/柱流速，10-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Waters MUX UV-2488UV检测器，Cedex 75 ELSD检测器。

[00349](B)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动进样器，Gilson 819注射模块，3.0ml/min流速，10-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)梯度，PhenomenexLuna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器。

[00350](C)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动进样器，Gilson 819注射模块，3.0ml/min流速，40-99％CH₃CN(0.035％TFA)/H₂O(0.05％TFA)梯度，PhenomenexLuna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器。

[00351]检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法

[00352]A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法：

[00353]本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single ceils″Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR

)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。

[00354]B)利用化学刺激的VIPR 光学膜电位测定方法

[00355]细胞处理和染剂加载

[00356]在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。

1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。

2)如下制备15μM CC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic 127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。

3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。

4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC₂(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSCl和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma#V-5754)。

5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。

6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC₂(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。

7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在VIPR

上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。

[00357]VIPR 数据的分析

[00358]分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：

[00359]通过计算最初(R_i)与最终(R_f)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝R_f/R_i。就Na⁺回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。

[00360]对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

A = \frac{R - P}{N - P} * 100 .

其中R是供试化合物的响应比。

溶液[mM]

浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl₂ 2，MgCl₂ 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH)

浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl₂ 0.1，MgCl₂ 1，HEPES 10，pH 7.4(KOH)(最终K浓度～5mM)

CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下

DiSBAC6(3)：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下

ABSC1：制备成200mM蒸馏水储备溶液，贮存在室温下

[00361]细胞培养

[00362]使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培养基；GibcoBRL#10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO₂中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用***为1∶10或1∶20，这依赖于计划的需要，在下一次***之前生长2-3天。

[00363]C)利用电刺激的V PR

光学膜电位测定方法

[00364]下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.8抑制活性的实例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。

[00365]将稳定表达NaV1.8的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC6(3)染色。

[00366]试剂：

100mg/ml Pluronic F-127(Sigma#P 2443)，无水DMSO

5mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO

5mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO

5mMβ-环糊精

浴溶液#1(见上文)

200mM Aurora ABSC1

[00367]加载方案：

[00368]2X CC2-DMPE/DiSBAC6(3)＝8μM CC2-DMPE/8μM DiSBAC6(3)：使10mM CC2-DMPE和DiSBAC6(3)与等体积10％pluronic涡旋，继之以在所需量浴溶液#1中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2XCC2-DMPE/DiSBAC6(3)。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2XCC2-DMPE/DiSBAC6(3)，导致两种染剂最终染色浓度为4μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。

[00369]2X ABSC1＝1mM ABSC1：向50ml圆锥形管加入所需量的200mM ABSC1，与1μL 10％pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入浴溶液#1制成2X溶液。最后加入ABSC1。

[00370]将2X ABSC1溶液用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X ABSC1。在RT下，在暗处染色30分钟。

[00371]所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US01/21652和Nat Biotech 2006，24(4)，439-446，所述，两篇文献引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学***、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中***电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。

[00372]试剂

测定缓冲液#1＝浴溶液#1

Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml pluronic 127，无水DMSOOxonol储备液(3333X)：5mM DiSBAC6(3)，无水DMSO香豆素储备液(1000X)：5mM CC2-DMPE，无水DMSOABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，水

[00373]测定方案

1.向每一待测定的小孔***或使用电极。

2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。

[00374]数据分析

[00375]分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过归一化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示：

[00376]通过计算最初(R_i)与最终(R_f)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝R_f/R_i。

[00377]对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为：

A = \frac{R - P}{N - P} * 100 .

其中R是供试化合物的响应比。

[00378]供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法

[00379]利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。

[00380]DRG神经元中的电压钳测定法

[00381]利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的系列抗性，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注***(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。

[00382]剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到平台值。

[00383]溶液

细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl₂(1)，EGTA(1.5)，CaCl₂(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm.

细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl₂(1.26)，KCl(5.33)，KH₂PO₄(0.44)，MgCl₂(0.5)，MgSO₄(0.41)，NaHCO₃(4)，Na₂HPO₄(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl₂(0.4)，NiCl₂(0.1)，TTX(0.25x10^-3)。

[00384]化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法

[00385]利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst.)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl₂(用KOH缓冲至pH7.34)。细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl₂、1CaCl₂和10Hepes。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。

[00386]遵照这些方法，发现本发明的代表性化合物具备所需的电压门控钠通道活性和选择性。

[00387]检测和测量化合物L-型CaV 1.2抑制性质的测定法

[00388]A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法：

[00389]本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J 69(4)：1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR

)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。

[00390]利用电刺激的VIPR

光学膜电位测定方法

阳性对照(100％阻滞)

本测定的阳性对照是125μM mibefradil，向含有25μL测定缓冲液的测定平板加入25μL 250μM溶液而得。每一测定平板包括阳性对照孔。

阴性对照(没有阻滞)

本测定的阴性(基线)对照是DMSO。向含有25μL测定缓冲液的测定平板加入25μL 1％DMSO(于测定缓冲液中)而得。每一测定平板包括阴性对照孔。

背景减去

在相同光学构型下通过EVIPR运行无细胞平板，评估来自测定平板塑性(或者来自测定缓冲液)的荧光背景。在MOD3中减去每行和每一波长的平均背景值，然后进行比例变化和活性计算。

试剂

测定缓冲液：

浴液Y(由Vertex Lab Support制备)

140mM TMA-C1

4.5mM KCl

1mM MgCl₂

10mM HEPES，pH7.4

10mM葡萄糖

摩尔渗透压浓度＝295mOsm(280-310可接受的范围)

500mM BaCl₂(Sigma#B0750)，H₂O溶液

100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，无水DMSO溶液

10mM DiSBAC₂(3)(Aurora#00-100-010)的无水DMSO溶液

10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)的无水DMSO溶液

200mM酸性黄17(Aurora#VABSC)的H₂O溶液

测定体积

50μL

测定中的DMSO浓度

0.5％(1μL 75％DMSO/25％水，稀释因子160)

化合物的温育时间

20-25分钟

仪器

在Allegro^TM***上进行本筛选。该***介绍如下：

Allegro^TM装配有化合物平板贮存单元(堆栈)。堆栈容纳一组托盘(每一托盘容纳12只化合物平板)。从Compound Management接受文库，按照384孔格式预先点在中间平板中(1μL/孔化合物和对照)，为在75％DMSO/25％去离子H₂O中的1.6mM储备溶液。将平板稀释在80μLoxonol染剂溶液中，生成2X储备液。由Mitsubishi机械手向Allegro***整合三个EVIPR读数器。每次运行仅使用一个EVIPR。

仪器设置

光学

读取频率：10Hz

激发波长：400nm

发射波长：460nm和560nm

电刺激：

脉冲宽度：11.1ms

刺激电流：0.8amps

刺激频率：90Hz

预刺激时间：2s

刺激时间：3s

刺激后时间：1s

波形：两相矩形波

平板洗涤设置：

ELx405洗涤的设置将留下25μL的残余体积。

平板类型：384

循环次数#：3

浸泡/振荡：无

分配：分配体积100

分配流速1

分配高度80

水平分配位置-20

水平y分配位置-5

抽吸：抽吸高度48

水平抽吸位置-18

水平y抽吸位置-5

抽吸率0

抽吸延迟0

最终抽吸延迟500

测定方法

在HTS Allegro^TM上的方法：

1.Carousel：向carousel模块#1加载测定平板(细胞平板)(CO₂＝5％，环境温度和Rh)

2.屏障：从carousel取回测定平板，穿过环境屏障(其余步骤在室温和环境CO₂下进行)

3.洗涤：在Biotek ELx405上用浴液Y洗涤测定平板

4.多试剂分配(MRD)：向每孔加入25uL含有CC2-DMPE(和等体积Pluronic)的浴液Y，达到10μM

5.屏障：使测定平板通过屏障

6.Carousel：在室温下温育30分钟

7.屏障：使测定平板通过屏障

8.洗涤：在Biotek ELx405上用浴液Y洗涤测定平板

9.高密度转移站：

a.利用MultiDrop(离线)，向化合物平板(预先点有1μL化合物)加入80μL oxonol染剂加载溶液(含有4μM DiSBAC2(3)，1mMVABSC和30mM BaCl₂的浴液Y)

b.在CyBiWell上(离线)混和平板(3次20μL)。向化合物托盘上加载平板。

c.从化合物托盘堆栈取回化合物托盘，读取化合物平板条形码

d.测定平板条形码读数，移送至SciClone甲板

e.从SciClone甲板上的化合物平板抽吸25μL化合物加oxonol，转移至测定平板

i.最终测定体积＝50μL

ii.最终化合物浓度＝10μM

f.在DMSO和5％乙醇水溶液中洗涤SciClone尖，以除去外部夹带物

10.Carousel：在RT下温育测定平板达20分钟

11.屏障：使测定平板通过最终的屏障

12.Mitsubishi机械手：从屏障出口取回测定平板，递送细胞平板至EVIPR 384-1，发送命令启动EVIPR运行。

测定窗

测定窗标准：

通过的平板≤0.5，拒绝的平板＞0.5

数据还原

还原EVIPR文件，以减少泵送进入数据库中的数据数量。每一EVIPR文件过滤出两个有关“窗口”。每一窗口是在每孔中测量的一片响应。在刺激之前测量第一窗口。第二窗口采样于响应峰值。利用二者之比测定响应大小。

数据分析

一旦在VIPR上收集数据，把它们存档，以还原形式上载至Mod3。一旦在Mod3中，每一个别测定平板被QC化(寻找可接受的窗口和动态范围)。

[00391]hERG测定法：平面贴(planar patch)

[00392]在被hERG结构基因稳定转导的中国仓鼠肺细胞系(CHL)中测定hERG-抑制作用。细胞表达大量的hERG通道，导致500pA至1.5nA的hERG向外K⁺电流。该方法利用平面拼接仪器(IonWorks HT，Molecular Devices)，允许以384-孔格式中等输出电生理学测量结果。在1.1μM、3.3μM、10μM和30μM所研究的化合物的存在下测量hERG抑制作用的效力。由3x水性添加缓冲液加入化合物。

[00393]hERG测定法：手工贴(manual patch)

[00394]在被hERG结构基因稳定转导的中国仓鼠肺细胞系(CHL)中测定hERG-抑制作用。就电生理实验而言，使细胞生长在小的滑盖上，培养2至3天后用于记录。利用Axopatch 200A放大器(AxonInstruments)进行电生理记录。内部溶液：100mM葡萄糖酸钾、40mMKCl、3.2mM MgCl₂、5mM HEPES、5mM EGTA，用KOH调pH 7.25-7.3。浴溶液：140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM NaHEPES、2mM CaCl₂、1mM MgCl₂、10mM葡萄糖，用KOH调pH 7.25-7.3。利用下示刺激方案引发hERG尾电流，在刺激A和B期见到峰对外电流，在有或没有供试化合物的存在下测量(暴露时间6-10min)。

[00395]本发明化合物表现低得可取的对hERG的活性。

[00396]CYP-450同工酶测定法

[00397]化合物准备：

1.按照8nL每孔，利用Pieso Sample Distribution Robot(PSDR^TM)平板接种所需化合物(2mM的75％DMSO/25％H₂O)。

2.在大约1000rpm下略微离心化合物，使化合物下移至小孔底部。

3.按照100nL每孔，利用PSDR^TM平板接种PVP 10K(赋形剂，含0.2％的75％DMSO/25％H₂O)。

4.在大约1000rpm下略微离心化合物和PVP 10K，确保化合物与赋形剂充分混合。

5.利用室内真空达至少3小时引发平板的干燥。

6.将平板转移至高真空(50毫托)设备，继续干燥过程达15小时。

[00398]下列测定方案用于所需的CYP-450同工酶(CYP3A4，CYP2C9，CYP1A2，CYP2C19或CYP2D6)。

[00399]测定方案

利用Flying Reagent Dispenser(FRD^TM)加入所有下列试剂。

1.向100％活性对照、化合物和背景对照孔加入800nL dH₂O。

2.向药物对照孔加入800nL适当的对照药物(3A4：克霉唑，2C9：咪康唑，1A2：噻氯匹定，2C19：兰索拉唑，或者2D6：propanolol；最终10μM，溶于的dH₂O)。

3.向100％活性对照、药物对照和化合物孔加入200nL 500mM K⁺磷酸盐缓冲液(pH 8.4)。

4.向背景对照孔加入600nL含有Control Insect Baculosomes(PanVera P2315)的500mM K⁺磷酸盐缓冲液(pH 8.4)。基于100％活性对照孔的蛋白质浓度计算这种试剂。

5.利用NanoPlate^TM荧光平板读数器(NPR^TM)扫描平板的化合物荧光。

6.向所有小孔加入200nL含有NADP⁺(Sigma，最终100μM)和底物的100mM K⁺磷酸盐缓冲液(50mM K⁺磷酸盐缓冲液，就2C9和2C19而言)。加入荧光底物(3A4：5μM Vivid^TM 3A4Red，2C9：1μM Vivid^TM2C9 Green，1A2：2μM Vivid^TM 1A2 Blue，2C19：10μM Vivi^TM 2C19Blue，和2D6：10μM Vivid^TM 2D6 Blue)，最终浓度相当于该底物就其有关CYP450同工酶而言的K_m。

7.向100％活性对照、药物对照和化合物孔加入400nL含有所需CYP450同工酶和循环缓冲液(3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.4单位/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，100mM MgCl₂和0.00025％消泡剂(Antifoam)289；各试剂从从Sigma获得)的100mM K⁺磷酸盐缓冲液(50mM K⁺磷酸盐缓冲液，就2C9和2C19而言)。加入所需的同工酶，得到下列所需同工酶的最终浓度：5nM CYP3A4、10nM CYP2C9、5nM CYP1A2、5nMCYP2C19或者20nM CYP2D6。

8.在室温下温育平板达60分钟。

9.利用NanoPlate^TM荧光平板读数器(NPR^TM)扫描平板的溶液荧光。

10.将NPR^TM数据转化为与数据分析工具兼容的格式，完成所得数据的分析。

[00400]本发明化合物表现低得可取的针对一种或多种CYP450同工酶的活性。

[00401]所选择的本发明化合物对NaV 1.8通道的活性如下表4所示。表4中，各符号具有下列含义：

“+++”表示＜1μM；“++”表示在1μM与5μM之间；“+”表示＞5μM。

表4

化合物#	IC50μM
化合物#	IC50μM	1	++
2	+++	1	++
2	+++	3	+++
4	+	3	+++
4	+	5	+++
6	+	5	+++
6	+	7	++
8	+++	7	++
8	+++	9	+++
10	++	9	+++
10	++	11	+++
12	+++	11	+++
12	+++	13	+++
14	++	13	+++
14	++	15	++
16	++	15	++
16	++	17	+++
18	+++	17	+++

Claims

1.式IA或式IB化合物：

IA IB；

或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中：

z是0-3；

x和y各自独立地是0-4；

W是卤代基、-OR^XY、-CHF₂或-CF₃；

R^XY是氢或者选自如下的基团：

或

其中：

每个w_A、w_B、w_C和w_D独立地是0或1；

每个M独立地选自氢、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R⁷)₄、-C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中该烷基或链烯基的1至4个-CH₂原子团除了键合于Z的-CH₂以外，可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O₂)或N(R⁷)；其中所述烷基、链烯基或R⁶中的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR⁷、-R⁷、-N(R⁷)₂、-N(R⁷)₃、-R⁷OH、-CN、-CO₂R⁷、-C(O)-N(R⁷)₂、S(O)₂-N(R⁷)₂、N(R⁷)-C(O)-R⁷、C(O)R⁷、-S(O)_n-R⁷、OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R⁷)-S(O)₂(R⁷)、卤代基、-CF₃或-NO₂；

n是0-2；

Z是-CH₂-、-O-、-S-、-N(R⁷)₂-；或者

若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S；

Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S；

X是O或S；

每个Q₁独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自的杂原子或杂原子基团O、N、NH、S、SO或SO₂；其中Q₁可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C₁-C₄脂族基)、-C₁-C₄脂族基、-NH₂、-NH(C₁-C₄脂族基)、-N(C₁-C₄脂族基)₂、-N(C₁-C₄脂族基)-C(O)-C₁-C₄脂族基、-(C₁-C₄脂族基)-OH、-CN、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄脂族基)、-C(O)-N(C₁-C₄脂族基)₂、卤代基或-CF₃；

R⁶是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环环系，或者8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中任意所述杂环环系含有一个或多个选自如下的杂原子：O、N、S、S(O)_n或N(R⁷)；其中任意所述环系可选地含有1至4个独立选自如下的取代基：-OH、-C₁-C₄烷基、-O-C₁-C₄烷基或-O-C(O)-C₁-C₄烷基；

R⁹是C(R⁷)₂、O或N(R⁷)；

每次出现的R¹⁴、R³、R⁴和R⁵独立地是Q-R^X；其中Q是价键或者是C₁-C₆亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO₂-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO₂NR-、-SO-、-SO₂-、-PO-、-PO₂-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的R^X独立地选自-R′、卤素、＝NR′、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；以及

每次出现的R独立地是氢或者C₁-C₆脂族基团，具有至多三个取代基；每次出现的R′独立地是氢、C₁-C₆脂族基团；3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′具有至多四个取代基，或者R与R′、两次出现的R或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；

其条件是下列化合物排除在外：

和

2.根据权利要求1的化合物，其中R是氢。

3.根据权利要求1-2的化合物，其中R′是氢。

4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中W是OH。

5.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中R^XY是：

6.根据权利要求5的化合物，其中R^XY选自：

或

7.根据权利要求5的化合物，其中R^XY选自：

-(L)-赖氨酸、-PO₃Na₂、

-(L)-酪氨酸、

-PO₃Mg、-PO₃(NH₄)₂、-CH₂-OPO₃Na₂、

-(L)-丝氨酸、-SO₃Na₂、

、-SO₃Mg、-SO₃(NH₄)₂、-CH₂-OSO₃Na₂、-CH₂-OSO₃(NH₄)₂、

乙酰基、

-(L)-3-吡啶基丙氨酸、-(L)-组氨酸、-CHO、

PO₃K₂、PO₃Ca、PO₃-精胺、(精脒)₂或PO₃-(meglamine)₂。

8.根据权利要求5的化合物，其中R^XY选自：

9.根据权利要求1-8任意一项的化合物，其中x是0-2。

10.根据权利要求1-9任意一项的化合物，其中x是1。

11.根据权利要求1-10任意一项的化合物，其中R³位于喹唑啉环的6-或7-位。

12.根据权利要求11的化合物，其中R³选自卤代基、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

13.根据权利要求12的化合物，其中R³独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-OCF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-NHCOCH(CH₃)₂、-SO₂NH₂、-CONH(环丙基)、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。

14.根据权利要求12的化合物，其中R³独立地是卤素、-CN、可选被取代的C₁-C₆烷基、-OR′、-N(R′)₂、-CON(R′)₂或-NRCOR′。

15.根据权利要求13的化合物，其中x是1，R³是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

16.根据权利要求1-15任意一项的化合物，其中x是1，R³位于喹唑啉环的6-位，并且是-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。

17.根据权利要求14的化合物，其中R³位于喹唑啉环的6-位，并且是-CON(R′)₂或-NRCOR′。

18.根据权利要求1-15任意一项的化合物，其中x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，选自-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₃、-CONH(环丙基)、-OCH₃、-NH₂、-OCH₂CH₃或-CN。

19.根据权利要求1-15任意一项的化合物，其中x是1，R³位于喹唑啉环的7-位，选自-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃、-F、-CF₃、-OCF₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃。

20.根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中y是0-4，R⁵独立地是卤代基、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-S(O)₂N(R′)₂、-OCOR′、-COR′、-CO₂R′、-OCON(R′)₂、-NR′SO₂R′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂、-OPO(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

21.根据权利要求20的化合物，其中R⁵独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-SO₂NH₂、-SO₂NHC(CH₃)₂、-OCOC(CH₃)₃、-OCOCH₂C(CH₃)₃、-O(CH₂)₂N(CH₃)₂、4-CH₃-哌嗪-1-基、-OCOCH(CH₃)₂、-OCO(环戊基)、-COCH₃、可选被取代的苯氧基或可选被取代的苄氧基。

22.根据权利要求20的化合物，其中y是1，R⁵是卤代基。

23.根据权利要求1-22任意一项的化合物，其中z是0-2，R⁴基团当存在时，各自独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N(R′)₂、-CH₂N(R′)₂、-OR′、-CH₂OR′、-SR′、-CH₂SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-COR′、-NHCOOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂或者选自如下的可选被取代的基团：C₁-C₆脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C₁-C₆烷基、杂芳基C₁-C₆烷基、环脂族基C₁-C₆烷基或杂环脂族基C₁-C₆烷基。

24.根据权利要求23的化合物，其中z是0-2，R⁴基团当存在时，各自独立地是-Cl、-Br、-F、-CF₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CN、-COOH、-N(CH₃)₂、-N(Et)₂、-N(iPr)₂、-O(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-COOCH₃、-OH、-CH₂OH、-NHCOCH₃、-SO₂NH₂、-SO₂(CH₂)₃CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂N(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₃、-C(O)OCH₂CH(CH₃)₂、-C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂、-NHCOOCH₃、-C(O)C(CH₃)₃、-COO(CH₂)₂CH₃、-C(O)NHCH(CH₃)₂、-C(O)CH₂CH₃或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C₁-C₄烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH₂环己基、吡啶基、-CH₂吡啶基或-CH₂噻唑基。

25.根据权利要求23或权利要求24的化合物，其中z是0。

26.根据权利要求1-25任意一项的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB：

IIA IIB。

27.根据权利要求26的化合物，其中在所述式IIA化合物中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。

28.根据权利要求26的化合物，其中在所述式IIB化合物中，R^YZ是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。

29.根据权利要求1-28任意一项的化合物，其中所述化合物具有式IIIA或式IIIB：

IIIA IIIB。

30.根据权利要求29的化合物，其中R³是甲基、乙基、丙基或丁基。

31.根据权利要求29的化合物，其中R⁵是氢或卤代基。

32.根据权利要求29-31任意一项的化合物，其中R^YZ是C₁-C₆烷基。

33.根据权利要求32的化合物，其中R^YZ选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或-CH₂C(CH₃)₃。

34.根据权利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氢；和

35.根据权利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中：

R³是C₁-C₄烷基；

R⁵是氟；和

36.根据权利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中：

R³是-CH₃；

R⁵是氢；和

37.根据权利要求29的化合物，其中在所述式IIIA或式IIIB化合物中：

R³是-CH₃；

R⁵是氟；和

38.根据权利要求1-37任意一项的化合物，其中所述化合物选自下表2：

表2

39.药物组合物，包含根据权利要求1-38任意一项的化合物。

40.治疗或减轻选自如下的疾病、疾患或病症的方法：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或者癌症疼痛，所述方法包含对所述患者给予有效量的根据权利要求39的组合物。

41.根据权利要求40的方法，其中该疾病、病症或疾患在电压-门控钠通道的活化或活性过高中有牵连。

42.根据权利要求41的方法，其中该疾病、病症或疾患是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。

43.根据权利要求41的方法，其中该疾病、病症或疾患是神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。

44.根据权利要求41的方法，其中该疾病、病症或疾患是严重的或顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。

45.根据权利要求41的方法，其中所述疾病选自股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或***炎。