CN101347429A - 一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液，其含有酒石酸艾芬地尔、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水。同时，还公开了这种稳定注射剂的制备方法。本发明通过控制溶液的pH值范围以及隔氧从而得到了稳定的酒石酸艾芬地尔注射液，避免了应用抗氧剂及其可能带来不良反应，并且经灭菌试验、加速试验以及长期试验予以证实。

Description

一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液及其制备方法

背景技术

酒石酸艾芬地尔由法国Sanofi-Synthelabo公司首研(美国专利US3509164，公告日1970年4月28日)。酒石酸艾芬地尔，化学名：(1RS，2RS)-2-(4-苄基哌啶基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙醇-(2R，3R)-半酒石酸盐半水合物，其片剂及其制备方法已有相关专利及文献报道，但酒石酸艾芬地尔注射液及其制备方法却未见相关专利及文献报道。酒石酸艾芬地尔的结构中含酚羟基，可与重金属离子络合呈色，露置空气中易氧化。在没有相关文献资料的基础上将本品开发成注射液，解决其稳定性问题是具有挑战性的。

发明内容

通过对酒石酸艾芬地尔的结构分析，发现本品容易被氧化。通过对焦亚硫酸钠、EDTA、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、硫脲、培酸丙酯、Vc、蛋氨酸等的研究考察，本发明人惊奇地发现，在不含上述抗氧剂的条件下，通过隔氧以及控制注射液pH值范围可以获得性质非常稳定的酒石酸艾芬地尔注射液。

本发明的目的是提供一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液。

本发明的另一个目的是提供上述注射的制备方法。

本发明的目的是通过以下措施来达到：

本发明提供了一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液，其含有酒石酸艾芬地尔半水合物、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水。

其中酒石酸艾芬地尔半水合物的含量为0.01％-2％W/V，优选0.1％-1％W/V，特别优选0.25％W/V。

所述的渗透压调节剂，用以调节制剂渗透压，选自氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐、硫酸钠、甘露醇的一种或多种的组合，优选为硫酸钠。其用量为1.1％-1.5％，优选1.3-1.5％W/V。

所述的pH调节剂，用于调节制剂的pH，增加制剂稳定性，选自：盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、乳酸钠、苹果酸、苹果酸钠的一种或多种的组合。优选为下列的一种或者几种组合：盐酸、酒石酸、氢氧化钠。控制溶液的pH值，优选在5.5～7.5范围内，特别优选pH值在6.7～7.2范围内。

本发明酒石酸艾芬地尔注射液的制备方法包括下列步骤：

(1)将渗透压调节剂溶解于注射用水中；

(2)将酒石酸艾芬地尔半水合物溶解于步骤(1)得到的等渗溶液中；

(3)用pH调节剂调节溶液的pH值，溶液pH在5.5～7.5范围内，优选pH在6.7～7.2；

(4)酒石酸艾芬地尔注射液在制备过程中，采取下式方法的一种或几种组合进行隔氧：

a、通二氧化碳隔氧。

b、通氮气隔氧。

c、通氩气隔氧。

d、抽真空隔氧。

本发明所提供的稳定的酒石酸艾芬地尔注射液，其有益的技术效果体现在：

1.避免了在注射液中添加抗氧剂，从而降低了产品的成本，同时也降低了产品发生不良反应的风险。

2.经灭菌试验、加速试验、长期试验，进一步证明了本发明的酒石酸艾芬地尔注射液是稳定的(结果见表一、二、三)

具体实施方式

现在通过优选的实施方案描述本发明。给出这些实施例是为了有助于更好的理解本发明，而不是以此为限，对于本领域的技术人员而言，在本发明的教导下，对具体实施方式进行的修改仍然属于本发明的保护范围。

实施例1

酒石酸艾芬地尔5g，

硫酸钠30g，

酒石酸或氢氧化钠调节pH6.7～7.2，

注射用水2000ml

a.按上述制剂处方，称取硫酸钠30g，加40℃～80℃的注射用水2000mL溶解。

b.采用酒石酸或氢氧化钠调节溶液pH6.7～7.2，加入酒石酸艾芬地尔5g，溶解。

c.用0.8um的微孔滤膜滤过，检测滤液的pH、澄明度和含量，合格后分装于洗净的安瓿中，装量不小于2.15ml。

d.通氮气熔封得半成品。

采用100℃水浴灭菌40分钟并检漏。

实施例2

酒石酸艾芬地尔20g，

硫酸钠22g，

盐酸或氢氧化钠调节pH6.7～7.2，

注射用水2000ml

a.按上述制剂处方，称取硫酸钠22g，加40℃～80℃的注射用水2000mL溶解。

b.采用盐酸或氢氧化钠调节溶液pH6.7～7.2，加入酒石酸艾芬地尔20g，溶解。

c.用0.8um的微孔滤膜滤过，检测滤液的pH、澄明度和含量，合格后分装于洗净的安瓿中，装量不得小于2.15ml。

d.通氩气熔封得半成品。

采用100℃水浴灭菌40分钟并检漏。

实施例3

酒石酸艾芬地尔20g，

硫酸钠139g，

酒石酸或氢氧化钠调节pH6.7～7.2，

注射用水10000ml

a.按上述制剂处方，称取硫酸钠139g，加40℃～80℃的注射用水10000mL溶解。

b.采用酒石酸或氢氧化钠调节溶液pH6.7～7.2，加入酒石酸艾芬地尔20g，溶解。

c.用0.8um的微孔滤膜滤过，检测滤液的pH、澄明度和含量，合格后分装于洗净的安瓿中，装量不小于2.15ml。

d.通氮气熔封得半成品。

采用100℃水浴灭菌40分钟并检漏。

实施例4

对本发明注射液分别进行灭菌试验、加速试验和长期试验考察，考察结果如表一至三。经灭菌考察，注射液pH值在5.5至7.5范围内稳定；进一步加速试验、长期试验考察结果表明，在pH值6.7至7.2范围内通入惰性气体的产品稳定性更优。以下试验为实施例1的产品。

1.灭菌试验

表一  对注射液灭菌试验前后的考察结果对照

灭菌前pH值	灭菌后pH值	灭菌前性状	灭菌后性状	灭菌前有关物质	灭菌后有关物质
						3	3.2	无色澄明液体	无色澄明液体	0.38	1.73
3.5	3.6	无色澄明液体	无色澄明液体	0.40	1.26
						4.0	4.1	无色澄明液体	无色澄明液体	0.41	1.10
4.5	4.5	无色澄明液体	无色澄明液体	0.40	1.03
						5.0	5.0	无色澄明液体	无色澄明液体	0.41	0.78
5.5	5.5	无色澄明液体	无色澄明液体	0.40	0.56
						6.0	6.1	无色澄明液体	无色澄明液体	0.40	0.52
6.5	6.5	无色澄明液体	无色澄明液体	0.42	0.47
						7.0	7.0	无色澄明液体	无色澄明液体	0.41	0.44
7.5	7.5	无色澄明液体	无色澄明液体	0.40	0.49
						8.0	8.0	无色澄明液体	无色澄明液体	0.47	2.34

试验结果表明：经灭菌考察，处方pH值在5.5至7.5范围内基本稳定。

2.加速试验

表二  加速试验考察结果

备注：“+”表示通有保护气体；“-”未通保护气体。

试验结果表明：在稳定的pH范围内，溶液在通有保护气体的条件加速试验非常稳定。

3.长期试验

表三  长期试验考察结果

备注：“+”表示通有保护气体；“-”未通保护气体。

长期试验结果表明：溶液稳定。

Claims (10)

1.一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液，其特征在于该注射液含有酒石酸艾芬地尔、渗透压调节剂、pH调节剂和注射用水。

2.根据权利要求1所述的注射液，其中含有0.1％-1％W/V的酒石酸艾芬地尔半水合物、1.1％-1.5％W/V的渗透压调节剂。

3.根据权利要求1或2所述的注射液，所述的注射液的pH值范围为5.5-7.5

4.根据权利要求3所述的注射液，其中所述溶液的pH范围优选在6.7-7.2。

5.根据权利要求1或2所述的注射液，其中pH调节剂选自盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠、乳酸、乳酸钠、苹果酸、苹果酸钠的一种或多种的组合。

6.根据权利要求5所述的注射液，其中所述的pH调节剂为下列的一种或者几种的组合：

盐酸、酒石酸、氢氧化钠。

7.根据权利要求1或2所述的注射液，其中所述的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐、硫酸钠、甘露醇的一种或多种的组合。

8.根据权利要求7所述的注射液，其中所述的渗透压调节剂为硫酸钠。

9.根据权利要求1或2所述的注射液，其进一步包括所述的注射液被隔氧保存。

10.一种稳定的酒石酸艾芬地尔注射液的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将渗透压调节剂溶解于注射用水中；

(2)将酒石酸艾芬地尔半水合物溶解于步骤(1)得到的等渗溶液中；

(3)用pH调节剂调节溶液的pH值，溶液pH在5.5～7.5范围内；

(4)酒石酸艾芬地尔注射液在制备过程中，采取下式方法的一种或几种组合进行隔氧：

a、通二氧化碳隔氧。

b、通氮气隔氧。

c、通氩气隔氧。

d、抽真空隔氧。