CN101336114A - 使用聚合物的放射性标记方法 - Google Patents
使用聚合物的放射性标记方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101336114A CN101336114A CNA2006800523756A CN200680052375A CN101336114A CN 101336114 A CN101336114 A CN 101336114A CN A2006800523756 A CNA2006800523756 A CN A2006800523756A CN 200680052375 A CN200680052375 A CN 200680052375A CN 101336114 A CN101336114 A CN 101336114A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- precursor
- group
- polymer
- solvent
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供了用于制备放射性同位素标记的显像剂组合物的方法。该方法使用与可溶性聚合物结合的前体,以便放射性标记反应在溶液中进行。还描述了放射性药物组合物、自动化形式的放射性标记方法以及用于所述自动化方法的一次性盒。
Description
发明领域
本发明提供了用于制备放射性同位素标记的显像剂组合物的方法。该方法使用与可溶性聚合物结合的前体,以便放射性标记反应在溶液中进行。还描述了放射性药物组合物、自动化形式的放射性标记方法以及用于该自动化方法的一次性盒(disposable cassettes)。
发明背景
在放射性药物例如2-[18F]-氟代-2-脱氧葡萄糖(18F-FDG)的合成中,终产物的收率受放射性同位素的短半衰期(18F为110分钟)的限制。因此合成时间对于收率而言是至关重要的。放射性标记反应通常基于非放射性前体与放射性同位素源的反应,其中所述前体以大的化学过量存在。当这种放射性标记反应在溶液中进行时,结果是放射性药物产物也含有过量的非放射性前体分子(或其脱保护的变体)。当前体分子具有显著毒性或者可能通过饱和或竞争体内可获得的靶结合位点而影响放射性药物效力时,对纯化的需要是特别重要的。问题是常规的化学分离技术例如高效液相色谱(HPLC)一般太耗费时间,以致不能应用于这样的放射合成。
现有技术已知在放射性同位素标记显像剂的固相合成中使用聚合物载体试剂来解决该问题。这种方法包括将待放射性标记的非放射性前体与适当的固体载体结合,放射性同位素例如18F-氟置换放射性示踪物,留下过量前体与固体载体结合。其实例有WO 04/056399(Solid-phase Fluorination of Benzothiazoles(苯并噻唑的固相氟化));WO04/056400(Solid-phase Fluorination of Uracil and Cytosine(尿嘧啶和胞嘧啶的固相氟化));WO 04/056725(Solid-phase Preparation of 18F-Labelled Amino Acids(18F标记氨基酸的固相制备))和WO 03/002157(Solid-phase Nucleophilic Fluorination(固相亲核氟化))。一种反应组分与不可溶性聚合物连接的主要优点在于容易实现从反应混合物移出放射性药物产物,因为一种或多种起始原料保持与固相结合,而产物生成于溶液中。不幸的是,使用不可溶性聚合物引起的多相反应条件有时使相应的非放射性溶液相化学方法转向放射合成变得错综复杂。这能够导致固相方法的低或零收率,而相应的溶液相化学方法是有效的。因为放射性同位素必须扩散入树脂的孔、与前体反应,并且生成的放射性标记产物必须再次扩散出,所以相对于溶液相方法混合效率降低和/或难以到达反应活性部位。因此,反应动力学更低。
因此,存在对放射性同位素标记的显像剂组合物的改良的制备方法的需求。
本发明
现有技术固体聚合物载体正常为高度交联的坚硬大孔树脂。当被官能化后,这样的聚合物有约3%或更少的官能团位于颗粒表面,其余的在内部。对于放射合成前体,这意味着约97%的轭合前体可能包含在树脂孔内。本发明发明人认为,当固相扩散速率限制放射性同位素的进入时,这可能导致更低的放射化学纯度(RCP),而当扩散速率限制扩散出孔时,这将导致更低的回收率,即收率。另外,基于聚苯乙烯的固体载体在普遍用于放射氟化反应的极性有机溶剂(例如乙腈)中相对差的溶胀能力,加剧了获得有效反应的问题。
本发明提供了制备放射性同位素标记的显像剂组合物的方法,其中非放射性前体与可溶性大分子轭合以便随后或同时用放射性同位素置换。这样的可溶性聚合物具有更开放的结构,以便反应不再受限于放射性同位素进出树脂孔的扩散速率。
本发明方法平衡了完全溶液相化学(具有动力学优点,继而纯度差)和固相化学(具有较慢动力学但纯度更好)的优缺点。本发明使用的聚合物是可溶于有机溶液或水溶液的大分子。其基本上是代用树脂(surrogate resin),其中所有的随后放射性标记在溶液相而非固相中进行。随后所需放射性显像剂从大分子的纯化可以通过色谱或沉淀/提取来实现。本发明的可溶性聚合物方法预期将特别适用于如下反应:其中前体是空间体积大的并因此更少能够进入树脂内表面。
发明详述
第一方面,本发明提供了制备放射性同位素标记的显像剂组合物的方法,该方法包括如下过程:
(i)提供轭合物,其包含与聚合物共价结合的所述显像剂的前体,其中所述前体具有至少一个为放射性标记提供反应活性部位的基团(X);
(ii)来自步骤(i)的轭合物溶液和适合与X反应的放射性同位素的化学形式在适当溶剂中反应,生成与所述聚合物结合的放射性标记前体的溶液;
(iii)步骤(ii)的放射性标记前体产物从所述聚合物裂解;
(iv)将步骤(iii)被裂解的放射性标记前体产物与所述聚合物分离,并任选与步骤(ii)和(iii)的其他反应产物分离;
(v)当步骤(iv)被分离的放射性标记前体产物已经在生物相容性载体介质中时,其直接用于步骤(vi),否则,将步骤(iv)的产物溶解于生物相容性载体介质或者将步骤(iv)的溶剂部分或全部除去并用生物相容性载体介质替换;
(vi)任选对步骤(v)的产物进行一个或多个下述附加过程:纯化;pH调节;稀释或浓缩;除去溶剂并再溶解于生物相容性溶剂;以生成需要的显像剂组合物。
术语″显像剂″是指适合施用至哺乳动物体、特别是人体以用于体内显像的化合物。本发明的显像剂包含被放射性同位素标记的生物靶向分子(″示踪物″)。术语″生物靶向分子″或″示踪物″是指:3-100mer肽或肽类似物,其可以是线性肽或环肽或其组合;氨基酸,包括非天然氨基酸;酶底物、激动剂、拮抗剂或抑制剂;合成的受体结合化合物;寡核苷酸、寡DNA或寡RNA片断;核苷或低氧局部化(hypoxialocalising)硝基芳香化合物例如硝基咪唑。
术语″环肽″是指5至15个氨基酸的序列,其中两个末端氨基酸通过共价键结合在一起,所述共价键可以是肽键或二硫键或合成的非肽键例如硫醚、磷酸二酯、二硅氧烷或尿烷键。术语“氨基酸”是指L或D氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸模拟物,其可以是旋光纯的(即,单一对映体并因此手性的)或者是对映体的混合物。优选地,本发明的氨基酸是旋光纯的。术语“氨基酸模拟物”是指天然氨基酸的合成类似物,它们是等排物,即被设计为模拟天然化合物的立体和电子结构。这种等排物是本领域技术人员公知的,并且包括但不限于酯肽、逆反肽(retro-inverso peptide)、硫代酰胺、环烷或1,5-二取代四唑[参见M.Goodman,Biopolymers,24,137,(1985)]。
适用于本发明的肽包括:
-促生长素抑制素、抑生长肽及类似物,
-与ST受体结合的肽,其中ST指由大肠杆菌及其他微生物生成的热稳定毒素;
-层粘连蛋白片段,例如YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE和KCQAGTFALRGDPQG,
-靶向白细胞聚集位点的N-甲酰肽,
-血小板因子4(PF4)及其片段,
-含RGD(Arg-Gly-Asp)的肽,其可以例如靶向血管发生[R.Pasqualini等,Nat Biotechnol.1997年6月;15(6):542-6];[E.Ruoslahti,Kidney Int.1997年5月;51(5):1413-7]。
-α2-抗纤溶酶、纤粘连蛋白或β-酪蛋白、纤维蛋白原或血小板反应蛋白的肽片段。α2-抗纤溶酶、纤粘连蛋白、β-酪蛋白、纤维蛋白原和血小板反应蛋白的氨基酸序列可以参见下述参考文献:α2-抗纤溶酶前体[M.Tone等,J.Biochem,102,1033,(1987)];β-酪蛋白[L.Hansson等,Gene,139,193,(1994)];纤粘连蛋白[A.Gutman等,FEBS Lett.,207,145,(1996)];血小板反应蛋白-1前体[V.Dixit等,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449,(1986)];R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195,(1984);
-作为血管紧张素(例如血管紧张素IIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(E.C.Jorgensen等,J.Med.Chem.,1979,22卷,9,1038-1044),[Sar,Ile]血管紧张素II:Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile(R.K.Turker等,Science,1972,177,1203))的底物或抑制剂的肽。
-血管紧张素I:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu。
优选地,本发明的肽包括抗纤溶酶或血管紧张素II肽。抗纤溶酶肽包括从下述N末端获得的氨基酸序列:
(i)α2-抗纤溶酶,
即,NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH
或其变体,其中一个或多个氨基酸被置换、添加或删除,例如:
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH,
NH2-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH,
NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Gly-OH; 或
(ii)酪蛋白
即,Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Gln-Ser-Lys-Val-Ile-Gly。
本发明的合成肽可能通过常规固相合成获得,如在P.LIoyd-Williams,F.Albericio和E.Girald;Chemical Approaches to theSynthesis of Peptides and Proteins(肽和蛋白质合成的化学方法),CRCPress,1997中描述的。
适当的酶底物、激动剂、拮抗剂或抑制剂包括:葡萄糖和葡萄糖类似物例如氟代脱氧葡萄糖(FDG);脂肪酸,或弹性酶、血管紧张素II或金属蛋白酶抑制剂。优选的非肽血管紧张素II拮抗剂是氯沙坦。
适当的合成受体结合化合物包括:***、***、***、孕酮和其他类固醇激素;多巴胺D-1或D-2受体的配体例如二羟基苯丙氨酸(DOPA),或多巴胺运载体例如托烷;和5-羟色胺受体的配体,例如与5-HT2A 5-羟色胺受体结合的阿坦色林(Altanaserine)。
生物靶向分子优选分子量为小于5000,更优选小于4000,理想地小于3000。优选的生物靶向部分是3-20mer肽或酶底物、酶拮抗剂或酶抑制剂。
术语″放射性同位素标记″是指示踪物的官能团包括放射性同位素,或者放射性同位素作为额外物质与示踪物连接。当官能团包括放射性同位素时,这是指放射性同位素形成示踪物的部分化学结构,并且是以显著高于所述同位素天然丰度水平的水平存在的放射性同位素。这种升高或富集水平的同位素适合为至少5倍、优选至少10倍、最优选至少20倍;并且理想地至少50倍于所述同位素的天然丰度水平,或者以其中所述同位素富集水平为90%至100%的水平存在。这种官能团的实例包括具有升高水平的11C的CH3基团和具有升高水平的18F的氟代烷基,以便放射性同位素作为同位素标记的11C或18F原子存在于化学结构中。当放射性同位素作为额外物质连接时,其可能是连接的放射性金属的金属络合物、替代示踪物未取代烷基的18F取代的烷基或者替代示踪物未取代芳基的带放射性碘的芳基。
本发明适当的放射性同位素可以在哺乳动物体外部进行体内检测或者通过使用设计用于体内使用的检测器进行体内检测,所述检测器例如设计用于手术中使用的血管内或辐射检测器。所述放射性同位素适当地选自:
(i)放射性金属离子;
(ii)γ-辐射放射性卤素;
(iii)正电子辐射放射性非金属;
(iv)适合血管内检测的β-辐射体。
优选的放射性同位素是在体内施用后能够以非侵入方式在体外被检测的那些。最优选的放射性同位素选自:放射性金属离子、γ-辐射放射性卤素或正电子辐射放射性非金属,特别是适合使用SPECT或PET显像的那些。最特别优选的放射性同位素是适合PET显像的正电子辐射体。
当放射性同位素是放射性金属离子(即放射性金属)时,适当的放射性金属可以是:正电子辐射体,例如64Cu、48V、52Fe、55Co、94mTc或68Ga;γ-辐射体,例如99mTc、111In、113mIn或67Ga。优选的放射性金属是99mTc、64Cu、68Ga和111In。
当放射性同位素是γ-辐射放射性卤素时,放射性卤素适当地选自123I、131I或77Br。优选的γ-辐射放射性卤素是123I。
当放射性同位素是正电子辐射放射性非金属,适当的这种正电子辐射体包括:11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br或124I。优选的正电子辐射放射性非金属是11C、13N、18F和124I,特别是11C和18F,最特别是18F。
当放射性同位素是适合血管内检测的β-辐射体时,适当的这种β-辐射体包括放射性金属67Cu、89Sr、90Y、153Sm、186Re、188Re或192Ir,以及非金属32P、33P、38S、38Cl、39Cl、82Br和83Br。
放射性同位素3H、14C和125I是最不优选用于本发明的放射性同位素。
本发明的适当″轭合物″包括与聚合物共价结合的显像剂前体。这是指前体与生物靶向分子(″示踪物″)共价结合。
术语″前体″是指示踪物的非放射性衍生物,其被设计为与放射性同位素的适当化学形式发生位点特异性的化学反应;该反应能够以最小数目的步骤(理想地以单个步骤)进行,且不需要明显的纯化(理想地不需要进一步纯化)而产生需要的放射性同位素标记显像剂产物。适当的前体包含为位点特异性放射性标记提供反应活性部位的基团(X)。X与前体共价结合并被设计为使引入放射性同位素的化学反应特异性地在X处发生。这样的前体是合成的,并且能够方便地以良好的化学纯度获得。″前体″可以任选包含生物靶向分子的某些官能团的一个或多个保护基(PGP)。适当的前体在下文更具体描述。
术语″保护基″(PGP)是指抑制或禁止不希望的化学反应的基团,但是其被设计为有足够反应性以便其可以在不改变分子其他部分的足够的温和条件下从相关官能团被裂解。在脱保护后获得需要的产物。保护基是本领域技术人员公知的,并且适当地选自:针对胺基的Boc(其中Boc是叔丁氧基羰基)、Fmoc(其中Fmoc是芴甲氧基羰基)、三氟代乙酰基、烯丙氧基羰基、Dde[即,1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)乙基]或Npys(即,3-硝基-2-吡啶氧硫基);针对羧基的甲基酯、叔丁基酯或苄基酯。针对羟基,适当的保护基是:甲基、乙基或叔丁基;烷氧基甲基或烷氧基乙基;苄基;乙酰基;苯甲酰基;三苯甲基(Trt)或三烷基甲硅烷基(例如四丁基二甲基甲硅烷基)。针对硫醇基,适当的保护基是:三苯甲基和4-甲氧基苄基。其他保护基的使用描述于′Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)′,Theorodora W.Greene和Peter G.M.Wuts,(第三版,John Wiley & Sons,1999)。
当本发明的放射性同位素是非金属的时,优选的前体是包含以下X基团的那些,所述X基团经历亲电或亲核卤化作用或者经历与标记醛或酮的缩合。第一类实例是:
(a)有机金属衍生物,例如三烷基锡烷(例如,三甲基甲锡烷或三丁基甲锡烷取代基)或三烷基硅烷(例如,三甲基甲硅烷基取代基)或有机硼化合物(例如,硼酸酯或有机三氟代硼酸酯);
(b)用于卤素交换的非放射性芳基溴或芳基碘,或者用于亲核放射性卤化作用的烷基或芳基的甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯;
(c)针对亲电碘化作用而活化的芳香环(例如,苯酚)和针对亲核放射性卤化作用而活化的芳香环(例如,芳基碘鎓盐、芳基重氮盐、芳基三烷基铵盐或硝基芳基衍生物)。
对于这种非金属的放射性同位素,优选的X基团选自:非放射性卤素原子,例如芳基碘或芳基溴(以允许放射性碘交换);活化的芳基环(例如,苯酚基团);有机金属前体化合物(例如,三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机硼化合物);或有机前体,例如三氮烯或亲核取代的良好离去基团(例如碘鎓盐)。最优选的X基团是活化的芳基环;有机金属化合物(例如,三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机硼化合物);或者有机前体,例如三氮烯或亲核取代的良好离去基团。
Bolton[J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485-528(2002)]描述了前体和适当的X基团以及将放射性卤素引入有机分子的方法。Wilbur[Bioconj.Chem.,3(6),433-470(1992)]描述了前体和将放射性碘引入蛋白质的方法。Kabalaka等[Nucl.Med.Biol.,29,841-843(2002)和30,369-373(2003)]描述了适当的硼酸酯有机硼化合物及其制备。Kabalaka等[Nucl.Med.Biol,31,935-938(2004)]等描述了适当的有机三氟代硼酸酯及其制备。
下面给出了放射性卤素、特别是碘可与其连接的适当前体芳基的实例:
两者都含有允许在芳香环上进行容易的放射性碘取代的取代基。含有放射性碘的替代取代基可以通过放射性卤素交换的直接碘化来合成,例如
当放射性同位素包括放射性碘原子时,其优选通过与芳香环(例如苯环)或乙烯基的直接共价键合而与示踪物连接,因为已知与饱和脂肪族体系结合的碘原子易于体内代谢并因此损失放射性碘原子。
当放射性同位素包含氟的放射性同位素(例如18F)时,放射性同位素标记可以通过利用18F-氟化物与具有良好离去基团的适当前体反应的直接标记来进行,所述离去基团例如烷基溴、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯。18F还可以通过烷基化试剂(例如18F(CH2)3OMs,其中Ms是甲磺酸基)对胺前体的N-烷基化以生成N-(CH2)3 18F而被引入,或者通过18F(CH2)3OMs或18F(CH2)3Br对羟基的O-烷基化而被引入。18F还可以通过18F(CH2)3OH试剂对N-卤代乙酰基的烷基化以生成-NH(CO)CH2O(CH2)3 18F衍生物而被引入。对于芳基体系,从芳基重氮盐、芳基硝基化合物或芳基季铵盐的18F-氟化物亲核置换是获得芳基18F衍生物的可能途径。
含有伯胺的示踪物还可以通过还原胺化被标记18F,例如:使用18F-C6H4-CHO,如Kahn等[J.Lab.Comp.Radiopharm.45,1045-1053(2002)]和Borch等[J.Am.Chem.Soc.93,2897(1971)]所教导的。该方法还可以在X是芳基伯胺和包括例如苯基-NH2或苯基-CH2NH2时被有效采用。
含胺的示踪物还可以通过与如下18F-标记的活性酯的反应而标记18F,以生成酰胺键合产物。
Vaidyanathan等[Nucl.Med.Biol.,19(3),275-281(1992)]和Johnstrom等[Clin.Sci.,103(Suppl.48),45-85(2002)]教导了所示N-羟基琥珀酰亚胺酯及其标记肽的用途。Bolton,J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485-528(2002)描述了生成18F-标记衍生物的合成途径的进一步细节。
PET放射性同位素标记的引入还可以如Fei等[J.Lab.Comp.Radiopharm.,46,343-351(2003)]或Zheng 等[Nucl.Med.Biol,30,753-760(2003)]所教导的用三氟甲基磺酸酯衍生物(例如11CH3OSO2CF3)或者用上述18F O-烷基化试剂对羟基的O-烷基化来实现。如Zheng等[Nucl.Med Biol,31,77-85(2004)]所教导的,11CPET放射性标记还可以通过使用上述烷基化酚式羟基的三氟甲基磺酸酯衍生物而被引入。Antoni等[第5章,第141-194页,″Handbook ofradiopharmaceuticals(放射性药物手册)″,MJ.Welch和CS.Redvanly(编),Wiley(2003)]教导了11C标记的其他方法。
当放射性同位素是放射性金属、即包含金属离子时,金属离子作为金属络合物存在。术语″金属络合物″指金属离子与一个或多个配体的配位络合物。特别优选的是,金属络合物是“抗转配(resistant totranschelation)”的,即,不容易与金属配位点的其它潜在竞争性配体发生配体交换。潜在竞争性配体包括体外的显像剂组合物中的其他赋形剂(例如,制剂中使用的辐射防护剂或抗微生物防腐剂)或者体内的内源性化合物(例如,谷胱甘肽、转铁蛋白或血浆蛋白)。
本发明的金属络合物衍生自其中前体包括下述金属络合配体的轭合物。
用于本发明的、形成抗转配的金属络合物的适当配体包括:螯合剂,其中2-6、优选2-4个金属给体原子被排列成使5-或6-元螯合环产生(通过使碳原子或非配位杂原子的非配位骨架连接金属给体原子);或者包括与金属离子强结合的给体原子的单齿配体,例如异腈、膦或diazenides。与作为螯合剂部分的金属良好结合的给体原子类型的实例是:胺、硫醇、酰胺、肟和膦。膦形成强的金属络合物,以致甚至单齿或二齿膦形成适合的金属络合物。异腈和diazenides的线性几何形状使它们自身不容易加入螯合剂,并因此通常用作单齿配体。适当异腈的实例包括简单的烷基异腈,例如叔丁基异腈和醚取代的异腈,例如mibi(即,1-异氰基-2-甲氧基-2-甲基丙烷)。适当的膦的实例包括替曲膦和单齿膦,例如三(3-甲氧基丙基)膦。适当的diazenides的实例包括HYNIC系列配体,即,肼-取代的吡啶或尼克酰胺。
形成抗转配的金属络合物的对锝(99mTc或94mTc)、铜(64Cu或67Cu)、钒(例如48V)、铁(例如52Fe)或钴(例如55Co)的适当螯合剂实例包括但不限于:
(i)下式的二胺二肟:
其中E1-E6各自独立为R′基团;
每个R′是H或C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10氟代烷基、C2-10羧基烷基或C1-10氨基烷基,或者两个或多个R′基团与它们连接的原子一起形成碳环、杂环、饱和或不饱和的环,并且其中一个或多个R′基团与生物靶向分子或示踪物轭合;
并且其中Q是式-(J)f-的桥连基;
其中f是3、4或5,并且每个J独立为-O-、-NR′-或-C(R′)2-,条件是-(J)f-含有最多一个为-O-或-NR′-的J基团。
优选的Q基团如下:
Q=-(CH2)(CHR′)(CH2)-即,亚丙基胺肟或PnAO衍生物;
Q=-(CH2)2(CHR′)(CH2)2-即,亚戊基胺肟或PentAO衍生物;
Q=-(CH2)2NR′(CH2)2-。
E1至E6优选选自:C1-3烷基、烷基芳基烷氧基烷基、羟基烷基、氟代烷基、羧基烷基或氨基烷基。最优选地,E1至E6各自为CH3。
生物靶向分子或示踪物优选在E1或E6R′基团或者Q部分的R′基团处轭合。最优选地,示踪物与Q部分的R′基团轭合。当示踪物与Q部分的R′基团轭合时,R′基团优选在桥头位置。在这种情况中,Q优选为-(CH2)(CHR′)(CH2)-、-(CH2)2(CHR′)(CH2)2-或-(CH2)2NR′(CH2)2-,最优选为-(CH2)2(CHR′)(CH2)2-。特别优选的双官能二胺二肟螯合剂具有下式,以便示踪物通过桥头-CH2CH2NH2基团被轭合。
(螯合剂1)
(ii)具有硫醇三酰胺给体组(donor set)例如MAG3(巯基乙酰三甘氨酸)及相关配体;或者具有二酰胺吡啶硫醇给体组例如Pica的N3S配体;
(iii)具有二胺二硫醇给体组例如BAT或ECD(即,双半胱乙酯(ethylcysteinate dimer))或者酰胺胺二硫醇给体组例如MAMA的N2S2配体;
(iv)为开放链或大环配体的N4配体,具有四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺给体组例如环胺cyclam、单氧环胺monoxocyclam或二氧环胺dioxocyclam。
(v)具有二胺二酚给体组的N2O2配体。
上述配体特别适合络合锝例如94mTc或99mTc,并且由Jurisson等[Chem.Rev.,99,2205-2218(1999)]更全面描述。其他适当配体描述于Sandoz WO 91/01144,其包括特别适合铟或钇的配体,尤其是大环氨基羧酸酯和氨基膦酸配体。当放射性金属离子是锝时,配体优选是四齿的螯合剂。优选的锝螯合剂是:具有二胺二肟、四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺给体组的N4螯合剂;具有硫醇三酰胺给体或二酰胺吡啶硫醇给体组的N3S螯合剂;或者具有二胺二硫醇给体组(例如BAT)或酰胺胺二硫醇给体组(例如MAMA)的N2S2螯合剂。优选的此类配体包括:上述N4、N3S和N2S2螯合剂,最优选N4四胺和N2S2二胺二硫醇或二酰胺二硫醇螯合剂,特别是称为BAT的N2S2二胺二硫醇螯合剂:
特别优选的是,示踪物以连接键在血液中不容易代谢的方式与金属络合物结合,因为所述代谢将导致金属络合物在示踪物到达希望的体内靶部位之前被切除。因此,示踪物优选通过不容易被代谢的键与本发明的金属络合物共价结合。
术语″聚合物″具有其常规含义。本发明的聚合物可以是天然或合成来源的,但是优选为合成的。适当的聚合物的分子量范围为0.4kDa至40kDa、优选1kDa至10kDa、最优选2kDa至8kDa。本发明的聚合物必须可在水性溶剂或有机溶剂中充分溶解,以便轭合物溶于所述溶剂而产生本发明方法的步骤(ii)的溶液。因此,聚合物被设计为用于与常规固相放射性合成相反的溶液相化学。对于放射氟化,有机可溶性聚合物是特别优选,因为在水溶液中,氟离子被过好地溶剂化以致没有足够的反应性。
为最佳的反应条件,需要固体载体的最大溶剂化,以使树脂具有尽可能多的溶液型性质。可以获得扩散速率和粒度之间关系的论述[D.C.Sherrington″Polymer-supported Reactions in Organic Synthesis(有机合成中以聚合物为载体的反应),p 61,John Wiley和Sons Ltd,(1980)]。
适当的这类溶剂还必须能够溶解放射性同位素的化学形式,以便步骤(ii)的反应发生在溶液中。可以使用Hansen溶解度参数来确立溶解聚合物轭合物的适当溶剂组合物,以及用于步骤(iv)中产物/聚合物分离的最佳溶剂组合物[Charles M.Hansen:Hansen SolubilityParameters(Hansen溶解度参数),CRC Press(2000)]。适当的此类有机溶剂包括:乙腈、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷和四氢呋喃(THF)。最优选的此类溶剂是乙腈和DMSO。适当的此类水性溶剂是缓冲溶液或盐水,特别是磷酸盐缓冲盐水、磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。优选的此类溶剂是含水的,或者是水与水溶性极性有机溶剂(例如醇、乙腈、DMSO、DMF、THF和二噁烷)的混合物。最优选的水性溶剂是乙腈和DMF。
因此,本发明优选的可溶性聚合物选自:
(i)可溶于有机溶剂的聚合物;
大聚合物材料,例如聚乙二醇、聚乙烯醇或聚赖氨酸。
(ii)可溶于水性介质的聚合物;
聚蔗糖(ficoll)、聚氮丙啶、右旋糖苷和聚-L-赖氨酸。
下述聚合物是优选的:
树枝状聚合物;
聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇;
(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(即HPMA)和基于丙烯酰胺的分子的共聚物(具有PEG连接基)是适合的;
右旋糖苷T-40(GE Healthcare);
聚-L-赖氨酸(Fluka);
聚乙烯醇(Fluka);
壳聚糖(Aldrrich);
聚氮丙啶(Aldrich);
聚烯丙胺(Aldrich);
二甲基胺-表氯醇共聚物(Aldrich);
DAB-Am聚丙烯亚胺(polypropylemimine)(Aldrich);和
聚蔗糖PM70(GE Healthcare)。
Inoue[Prog.Polym.Sci.,25(4),453-571(2000)]和Robertas等[Rev.Mol.Biotechnol.,90(3-4),183-193(2002)]描述了树枝状聚合物。优选的树枝状聚合物是StarburstTM PAMAM树枝状聚合物(Aldrich)。
″生物相容性载体介质″是流体,特别是液体,其中放射性同位素标记生物靶向分子是悬浮或溶解的,以便组合物是生理学上耐受的,即,可以无毒性或无过度不适地施用至哺乳动物体。生物相容性载体介质适当地为:可注射载体液体,例如无菌无热原的注射用水;水溶液,例如盐水(其可以有利地被平衡以便用于注射的终产品是等渗或不是低渗的);一种或多种张力调节物质(例如,具有生物相容性抗衡离子的血浆阳离子盐)、糖(例如,葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如,山梨醇或甘露醇)、二醇(例如,甘油)或其他非离子多元醇材料(例如,聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。生物相容性载体介质还可以包括生物相容性有机溶剂,例如乙醇。这样的有机溶剂可用于溶解更亲脂的化合物或制剂。优选地,生物相容性载体介质是无热原的注射用水、等渗盐水或含水乙醇溶液。用于静脉注射的生物相容性载体介质的pH适当地为4.0至10.5。
步骤(i)的轭合物优选为式I:
[聚合物]-连接基-Y-[前体]
(I)
其中:
连接基是间隔前体的反应活性部位(X)与聚合物的二价有机基团;
Y是包含共价键的基团,所述共价键在步骤(iii)中被选择性裂解。
式(I)化合物中的″连接基″可以是任何适当的有机基团,其用以充分间隔(即,产生距离)前体的反应活性部位(X)与聚合物结构,以最大化反应性。适当地,连接基包括0至4个亚芳基(优选亚苯基)和/或C1-16亚烷基(优选C1-6亚烷基)或C1-16卤代亚烷基(优选C1-6卤代亚烷基),通常为C1-16氟代亚烷基(优选C1-6氟代亚烷基),或C2-16烷氧基亚烷基或C1-16卤代烷氧基(适当地为C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基),通常为C1-16氟代烷氧基(适当地为C1-6氟代烷氧基),以及任选1至4个其他的官能团例如酰胺或磺酰胺基。
这类连接基的实例是本领域技术人员公知的,并由Gil和Brase[Cuir.Opin.Chem.Biol.,8(3),230-237(2004)]以及James[Tetrahedron,55(16),4855-4946(1999)]描述。优选的这类连接基包括:
其中k在每次出现时为0至3的整数,n为1至16的整数,并且RL是H或C1-6烷基。
优选的含烷氧基的连接基包括:
包含可选择性裂解的共价键的适当的Y基团是本领域已知的,并且包括下述:
(i)酸敏感性基团;
(ii)碱敏感性基团,例如酯;
(iii)可以通过光化学或热方式裂解的基团;
(iv)可以通过电化学方式裂解的基团;
(v)可以通过氧化还原(氧化或还原)方式裂解的基团;
(vi)可以通过亲电反应裂解的基团;
(vii)可以通过亲核取代裂解的基团,例如碘鎓盐;
(viii)可以通过酶反应裂解的基团。
James[Tetrahedron,55(16),4855-4946(1999)]综述了有机合成中可裂解的连接基基团。酸裂解基团包括酯和亚胺,并由Floersheimer[Peptides,p131-132,(1991)]和Mergler[Tet.Lett.29,4005-4012(1998)]描述。这些是可使用适当溶剂中的1%三氟乙酸裂解的。其他酸敏感基团由Albericio[Tet.Lett.32,1015-1018(1991)]描述,并包括可用0.1%三氟乙酸裂解的基团。Rink[Tet.Lett.28,3787-3790(1987)]采用了与连接基裂解类似的方法,其中敏感基团在10%乙酸中可裂解。
键敏感性连接基团由Liu[Int.J.Pept.Protein Res.35,95-98(1990)]描述,可裂解基团由Albericio[Tet.Lett.32,1515-1518(1991)]描述,其通过使用哌啶或二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)的β-消除方法裂解。其他此类基团由Garcia-Echeverria[Tet.Lett.,38(52),8933-8934(1997)]描述。
可用氟离子裂解(即,亲核地)的基团也已经被开发并例如由Ramage[Tetrahedron 48,499-514(1992)]和Mullen[Tetrahedron 28^491-494(1987)]描述。例如由[J.Org.Chem.54,3478-3482(1989)]和Kaiser[Science 243,187-191(1989)]描述的基于硝基苯甲酮的可裂解基团可以使用胺、肼和羧酸亲核裂解。
Anwer[Tet.Lett.,22,4369-4372(1981)]描述了可以用甲酸铵/钯催化的氢解还原裂解的基团,而2-叠氮基甲基-4-羟基-6,N-二甲基苯甲酰胺部分的还原性裂解需要三苯基膦[Robinson,Tetrahedron 49,2873-2884(1993)]。
Arseniyadis等[Tet.Lett.,45(10),2251-2253(2004)]描述了可以氧化裂解的基团。
Keller等[Tet.Lett.,46(7),1181-1184(2005)]描述了可以热裂解的基团。
Horton等[Tet.Lett.,41(47),9181-9184(2000)]描述了可选择性裂解的光敏感基团。
术语″适合与X反应的放射性同位素化学形式″指以最小数目的步骤、优选一步与X反应生成所需产物的放射性化学物质。优选地,放射性化学物质是最容易获得的放射性同位素形式,例如对于放射性卤素的卤素离子或者对于放射性金属的金属离子,因为其可更有效地根据放射性化学物质的化学性质调整非放射性基团X的化学性质,以使必须的放射性步骤的数目最少化。
当放射性同位素是非金属时,所需非金属放射性同位素的优选方便的化学形式包括:
(a)卤素离子(例如123I-碘或18F-氟),特别是在水性介质中,用于取代反应;
(b)11C-甲基碘或具有良好离去基团(例如溴、甲磺酸基或甲苯磺酸基)的18F-氟亚烷基化合物;
(c)用于与烷基化前体(例如N-氯代乙酰基或N-溴代乙酰基衍生物)的S-烷基化反应的HS(CH2)3 18F。
经历容易的烷基化的优选衍生物是醇、酚或胺基团,特别是酚类和无空间位阻的伯或仲胺。
使含巯基的放射性同位素试剂烷基化的优选X基团是N卤代乙酰基,特别是N-氯代乙酰基、N-溴代乙酰基和N-碘代乙酰基衍生物。
当放射性同位素是金属时,放射性金属的适当方便的化学形式是容易与配体或螯合剂反应生成所需放射性金属络合物的那些。这些包括:金属离子本身的溶液形式,特别是可以通过放射性同位素产生器直接获得的化学形式(例如,99mTc-高锝酸盐);或者适合与配体进行转配的放射性金属的金属络合物。
在步骤(ii)的放射性标记之后和裂解步骤(iii)之前,可以进行任选的分离步骤以分离放射性标记聚合物-结合前体和不想要的步骤(ii)的试剂、溶剂或副产物。
特别优选的前体是式IA;
[聚合物]-连接基-Yx-[前体]
(IA)
其中:
Yx是包含反应性基团X的Y基团,并且通过基团X与前体共价结合以便步骤(iii)与步骤(ii)的放射性标记过程同时发生。
适当的Yx基团可以选自上述Y基团,基于“适合与X反应的放射性同位素的化学形式″和由此的放射性标记反应的性质。因此,例如,当放射性卤离子(例如18F-氟或123I-碘)用于亲核取代时,Yx可以是碘鎓盐,其在亲核取代反应中被裂解以生成所需的放射性同位素标记显像剂。当Yx是碘鎓盐(I+)时,连接基优选包括与I+相邻的亚芳基(最优选亚苯基)。
含有N-羟基琥珀酰亚胺酯、醛、马来酰亚胺和mPEG-BTC(苯并***碳酸酯-mPEG)的官能化的、基于聚乙二醇(PEG)的聚合物是已知的[Harris,″Poly(ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and BiomedicalApplications(聚乙二醇化学:生物技术和生物医药应用)″p1-14 PlenumPress(1992)]。这种官能化聚合物可商业途径获自Polypure AS和SunBio。
某些此类官能化聚合物适合直接用作与适合与X反应的放射性同位素的适当选择的化学形式形成的本发明轭合物。因此,如上针对18F放射性标记所述,胺官能化的聚合物可以与放射性同位素含活性酯的化学形式偶联,反之亦然。
式(IA)的Yx基团方法的主要优点在于,放射性同位素标记的显像剂不被前体污染,但可能含有痕量的保护基副产物。因为显像剂以示踪物浓度产生,任何此类副产物也将仅以纳摩尔或皮摩尔浓度存在,因此将不可能产生任何问题。
轭合物还可以使用如上所述的官能化聚合物和适当的双官能衍生化剂来制备。术语“双官能”具有其常规含义,即,存在有两种类型的官能团的化合物:一种包括前体(并因此适合放射性标记),另一种适合与聚合物轭合生成共价键。适合轭合的官能团包括:胺、硫氰酸酯、马来酰亚胺和活性酯。这类双官能试剂可以与聚合物上适当的对应官能团反应生成需要的轭合物。聚合物上的适当官能团包括:
羧基(用于与胺官能化的双官能试剂形成酰胺键);
胺(用于与羧基或活性酯官能化试剂形成酰胺键);
卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(用于胺官能化试剂的N-烷基化);
硫醇(用于与马来酰亚胺官能化试剂反应);
磺酸(用于与胺官能化双官能试剂形成磺酰胺键,或者与羟基官能化的双官能试剂形成磺酸酯键)。
酰胺偶联可以直接进行(例如,使用固相肽合成),或者在适当活化剂例如BOP[即,苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻]或N,N′-二环己基碳二亚胺(DCCI)存在下进行。如本领域已知的,偶联还可以通过适当中间体进行,所述中间体例如羧基的活化酯。或者,双官能试剂的侧链胺基可以首先被转化为异硫氰酸酯(-NCS)或异氰酸酯(-NCO)基团,其允许分别通过形成硫脲和脲键而轭合至含胺的化合物。或者,双官能试剂的侧链胺基可以与二酸反应以通过连接基基团引入末端羧基。具有羧基功能的双官能试剂能够以类似方式用以通过酰胺键直接偶联含胺的分子。双官能试剂还可以带有被设计与聚合物上的巯基反应生成稳定硫醚键的基团。这种基团的实例是马来酰亚胺(其可以通过马来酸酐与相应胺的反应、随后与醋酸酐加热来制备)和丙烯酰胺(其可以通过丙烯酰氯与胺的反应来制备)。
术语″活性酯″是是指羧酸的酯衍生物,其被设计为较好的离去基团,并因此允许与生物靶向部分上存在的亲核物质(例如胺)更容易反应。适当活性酯的实例是:N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、五氟代苯酚、五氟代苯硫酚、对硝基苯酚和羟基苯并***。
方案1显示了本发明轭合物如何方便地从磺酸官能化树脂制备的具体实例。
方案1
这样的树脂可以与氯化剂反应生成相应的磺酰氯树脂。这可以通过使用例如五氯化磷、三氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯在适当惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或乙腈)中处理树脂并在升高的温度下加热一段时间来实施。然后,可以通过用多份的惰性溶剂洗涤而从树脂除去过量溶剂。然后,磺酰氯树脂可以与羟基官能化前体反应生成树脂结合的前体。这可以通过使用惰性溶剂中的醇溶液处理该树脂来实施,所述惰性溶剂例如氯仿、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃,含有非亲核可溶性碱,例如氢化钠或三烷基胺,例如三乙基胺或二异丙基乙胺。反应在10℃至80℃的温度、最好在环境温度下进行约1小时至24小时的时段。然后,可以通过使用多份的惰性溶剂(例如氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃)洗涤而从固体载体去除过量的醇和碱。
本发明方法的步骤(iii),即从聚合物裂解,将通过常规方法进行[上面提到的James以及Gil等Curr.Opin.Chem.Biol.,8(3),230-237(2004)],特别是使用与轭合物的敏感键反应但不与生物靶向分子(″示踪物″)反应的选择性试剂。如上所述,如果必要,则使用适当保护基来保护示踪物。
本发明方法的步骤(iv),即分离,可以通过色谱或沉淀或提取来实现。适当的色谱方法包括:C18、C8、C4反相HPLC;离子交换;二氧化硅;氧化铝;羟基磷灰石,膜过滤、分子排阻和凝胶过滤。还可以想象,可溶性聚合物上的阳离子(例如,季铵)或阴离子(例如磺酸根)基团可以帮助离子交换分离。优选地,分离柱被设计为单次使用的,即一次性的。分离方法的选择取决于分离时间(及归因于放射性衰减的收率损失)以及分离效率。因此,对于短半衰期的放射性同位素例如18F(t1/2110min),分离时间优选小于15分钟、最优选小于5分钟。对于存在较长的放射性同位素例如99mTc(t1/26小时),30分钟至40分钟的分离时间是可行的,但当然更短的时间是优选的。最优选的分离柱是SPE(固相提取)柱或快速色谱柱(Flash Chromatography Cartridge)(商业途径获自多个供应商)。
分离还可以通过沉淀或提取来实现,利用放射性标记显像剂在有机和水性溶剂中不同的溶解性。虽然可能沉淀放射性标记的显像剂或聚合物,但是前者是优选的,因为不需要进一步的溶解步骤。当大分子是蛋白质时,分离可以通过热处理来实现以沉淀变性的蛋白质。或者,使用与聚合物连接的特定基团例如生物素或地高辛,可以使用抗生蛋白链菌素或抗地高辛抗体随后去除。
当本发明的步骤(vi)包括纯化步骤时,其可以包括下述一个或多个步骤:
(i)过滤去除不想要的不溶性物质或微粒;
(ii)色谱步骤。
色谱可以包括常规正相或反相方法,或者离子交换方法。其适当地采用HPLC、SPE或′快速′色谱柱的形式。在一些情况下,因为对固定相的亲合力比流动相高,想要的产物主要固定在柱基质的顶部。因此,杂质可以在流动相中(杂质对流动相的亲和力大于固定相)被洗脱至适当隔离的废物容器中。洗涤后,经纯化的产物随后使用供选的洗脱***简单地洗脱,产物对该洗脱***表现出比固定相更高的亲合力。任何此类色谱优选使用一次性柱进行,以便不存在随后制剂被之前制剂材料污染的风险。这种色谱柱可商业途径获自多个供应商,包括Waters和Varian。
当本发明的步骤(vi)包括pH调节步骤时,其可以使用pH调节剂进行。术语″pH调节剂″是指用于保证重构试剂盒的pH在人类或哺乳动物施用的可接受限度(约pH 4.0至10.5)内的化合物或化合物的混合物。适当的此类pH调节剂包括:药学可接受的缓冲剂(例如三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、磷酸盐或TRIS[即,三(羟甲基)氨基甲烷])、药学可接受的酸(例如乙酸)、碱和药学可接受的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物)。
当本发明的步骤(v)或(vi)包括溶剂去除和再溶解步骤时,所述溶剂可以通过各种技术去除:
(i)色谱;
(ii)应用减压或真空;
(iii)由于加热或通过溶液或在溶液上鼓气而蒸发;
(iv)共沸蒸馏。
色谱技术采用上述固定化作用,是优选的方法。这种溶剂去除技术是重要的,因为它们允许通过在有机溶剂中反应来制备放射性标记显像剂,但是最终放射性药物还是提供于生物相容性载体介质中。这对在水性介质中溶解性差或者在水性介质中易于水解或者可能兼具以上两种特性的前体或中间体是特别有用的。其实例有:三烷基锡前体,特别是三丁基锡或三甲基锡衍生物。因此,当前体在水性介质中溶解性差或者易于水解时,使用的溶剂优选是有机溶剂、最优选是水混溶的有机溶剂,例如乙腈、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或丙酮。优选的此类溶剂是乙腈、乙醇、DMF和DMSO。
第二方面,本发明提供了制备包括第一方面的放射性同位素标记的显像剂组合物的放射性药物的方法,所述方法包括在无菌条件下实施第一方面的过程和/或使步骤(vi)的产物经受最终灭菌,以便步骤(vi)的产物为适合哺乳动物施用的形式。
第二实施方案的方法可以在无菌生产(即,洁净室)条件下进行,以生成需要的无菌、无热原放射性药物产品。优选的是,主要组分,特别是相关试剂以及与放射性药物形成接触的装置的部件(例如,管形瓶)是无菌的。组份和试剂可以通过本领域已知的方法灭菌:无菌过滤、使用例如γ辐射、高压灭菌、干热或化学处理(例如使用环氧乙烷)来最终灭菌。优选的是事先灭菌非放射性组份,以最少化需要在放射性药物上进行的操作。但是,作为预防措施,优选在本方法的步骤(vi)中包括至少无菌过滤。
前体和其他此类试剂和溶剂各自提供于适当管形瓶或容器中,其包括允许保持无菌完好性和/或放射安全性的密封容器以及任选的惰性顶空气体(例如氮气或氩气),同时允许通过注射器或插管添加和抽取溶液。优选的此类容器是隔膜密封管形瓶,其中气密闭合物使用封盖(通常为铝)束缚。所述闭合物适合使用皮下针头单次或多次穿刺(例如,束缚的隔膜密封闭合物),同时保持无菌完好性。这样的容器的其他优点是,所述闭合物可以按需要经受真空(例如,为改变顶空气体或使溶液脱气),并经受压力改变(例如压力降低),而不允许外部大气气体(例如氧或水蒸气)的进入。反应容器适当地选自这样的容器以及其优选的实施方案。
本发明方法的放射性药物组合物产品适当地提供于上述密封容器中,该容器可以含有单或多患者剂量。因此,可以在制剂的有效期间以不同的时间间隔将单患者剂量或“单位剂量”抽入临床级注射器,以适应临床状况。优选的多剂量容器包括单容量管形瓶(例如10cm3至30cm3体积),其含有足够用于多患者剂量的放射生。单位剂量注射器被设计仅供单个人类患者使用,并因此优选是一次性的并适合人类注射。装好的单位剂量注射器可以任选提供有注射器防护,以保护操作者免受放射性药剂影响。适当的此类放射性药物注射器防护是本领域已知的,并优选包含铅或钨。本发明方法优选进一步包括将放射性药物组合物再分配成单位患者剂量。
第二个实施方案的方法优选是自动化的。优选的自动化方法是微处理器控制的。术语″微处理器控制的″具有其常规含义。因此,本文使用的术语″微处理器″指集成电路芯片上含有的计算机处理器,这样的处理器还可以包括记忆和相关电路。微处理器被设计为进行数学和逻辑运算,使用响应并处理驱动计算机的基本指令的逻辑电路。微处理器还可以包括执行或控制选定功能、计算方法、转换等的程序化指令。微处理器和相关设备可商业途径获自许多来源,包括但不限于:Cypress Semiconductor Corporation,San Jose,Califomia;IBMCorporation;Applied Microsystems Corporation,Redmond,Washington,USA;Intel Corporation and National Semiconductor,Santa Clara,California。就本发明而言,微处理器提供了程序可控的系列可重复步骤,包括例如转移化学物质、加热、过滤等。
术语″自动化合成器″是指基于Satyamurthy等[Clin.Positr.Imag.,2(5),233-253(1999)]所述的单位操作原理的自动化模块。术语′单位操作′是指复杂过程被还原为一系列简单操作或反应,可以应用于多种材料。这样的自动化合成器对于本发明方法是优选的,并且可商业途径获自多个供应商[Satyamurthy等,上述],包括GE Healthcare,CTI Inc.,Ion Beam Applications S.A.(Chemin du Cyclotron 3,B-1348Louvain-La-Neuve,Belgium),Raytest(德国)和Bioscan(USA)。
商业自动化合成器还提供了适用于放射性药物制备产生的液体放射性废物的容器。自动化合成器通常不提供有辐射屏蔽,因为它们被设计为在适当配制的放射性工作室(work cell)中使用。放射性工作室提供了适当的辐射屏蔽以保护操作者免受潜在的辐射剂量影响,以及通风以除去化学和/或放射性蒸气。本发明的适当自动化合成器是包括一次性或单次使用盒的那些,所述盒包括进行给定批量放射性标记放射性药物制备所必要的所有试剂、反应容器和装置。这样的盒在下文第五实施方案中描述。所述盒意味着自动化合成器具有一定灵活性,能够制备多种不同的放射性同位素标记放射性药物,并使交叉污染的风险最低,只需要更换所述盒即可。盒方法的优点是:简化了设置,因此降低了操作错误的风险;GMP依从性;多示踪物能力;生产运行之间快速改变;对所述盒和试剂进行预运行的自动化诊断检查;自动化条形码交叉检查化学试剂与待进行的合成;试剂可跟踪性;单次使用并因此没有交叉污染的风险、抗干扰和抗机械损伤。如上所述,盒方法还是多用途的,因此克服了现有技术必须在每次制备不同放射性药物时重新设计整个新自动化合成装置的问题。
第三方面,本发明提供了适用于第一和第二实施方案的方法的前体。前体及其优选实施方案如上述第一实施方案所描述的。
第四方面,本发明提供了包括第三方面的前体的试剂盒。这种试剂盒是非放射性的。当放射性同位素是放射性金属时,适当的试剂盒包括[配体]-[聚合物]轭合物,包括如上第一实施方案所述的其优选的方面。当放射性金属是99mTc时,试剂盒适当地进一步包括生物相容性还原剂。
这样的试剂盒特别适用于制备放射性药物,即,用于第二实施方案的方法中。这样的放射性药物试剂盒被设计为生成适合人类施用(例如,通过直接注射入血液)的无菌产品。这样的试剂盒优选是冷冻干燥的,并被设计为以最少的额外步骤用无菌放射性同位素源重构(reconstitute)。对于99mTc,来自99mTc放射性同位素产生器的99mTc-高锝酸盐(TcO4 -)生成适合人类施用的溶液而无需进一步操作。适当的试剂盒包括容器(例如,隔膜密封的管形瓶),该容器含有游离碱或酸盐形式的配体或螯合剂轭合物以及生物相容性还原剂,例如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、甲脒亚磺酸、亚锡离子、Fe(II)或Cu(I)。生物相容性还原剂优选是亚锡盐,例如氯化亚锡或酒石酸亚锡。或者,试剂盒可以任选含有金属络合物,其在添加放射性金属后经历转金属化(即,金属交换),生成需要的产物。
非放射性试剂盒可以任选进一步包括其他组分,例如辐射防护剂、抗微生物性防腐剂、pH调节剂、填充剂或转配体剂(transchelator)。术语″辐射防护剂″是指通过捕获高反应性游离基,例如从水的辐解产生的含氧自由基,从而抑制降解反应(例如氧化还原过程)的化合物。本发明的辐射防护剂适当地选自:抗坏血酸、对氨基苯甲酸(即,4-氨基苯甲酸)、龙胆酸(即,2,5-二羟基苯甲酸)及其与生物相容性阳离子的盐。术语″生物相容性阳离子″是指与离子化的带负电基团生成盐的带正电的抗衡离子,其中所述带正电的抗衡离子也是非毒性的并因此适合施用至哺乳动物体、特别是人体。适当的生物相容性阳离子的实例包括:碱金属钠或钾;碱土金属钙和镁;以及铵离子。优选的生物相容性阳离子是钠和钾、最优选钠。
术语″抗微生物性防腐剂″是指抑制潜在有害微生物(例如细菌、酵母或霉菌)生长的物质。抗微生物性防腐剂还可以表现出一定的杀细菌性质,取决于剂量。本发明抗微生物性防腐剂的主要作用是抑制重构后的放射性药物组合物中(即,放射性诊断产品本身中)的任何此类微生物生长。但是,抗微生物性防腐剂还可以任选用以抑制本发明非放射性试剂盒在重构之前的一种或多种组分中的有害微生物的生长。适当的抗微生物性防腐剂包括:对羟基苯甲酸酯,即对羟基苯甲酸甲基、乙基、丙基或丁基酯或其混合物;苯甲醇;酚;甲酚;溴化十六烷基三甲胺(cetrimide)和硫柳汞。优选的抗微生物性防腐剂是对羟基苯甲酸酯。
术语″pH调节剂″是指用以保证重构试剂盒pH在供人类或哺乳动物施用的可接受限度(约pH 4.0至10.5)内的化合物或其混合物。适当的此类pH调节剂包括:药学可接受的缓冲剂(例如三(羟甲基)甲基甘氨酸、磷酸盐或TRIS[即,三(羟甲基)氨基甲烷])和药学可接受的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物)。当轭合物以酸盐形式使用时,pH调节剂可以任选提供于单独的管形瓶或容器中,以便试剂盒的使用者可以调节pH,作为多步操作的部分。
术语″填充剂″是指药学可接受的增量剂,其可以促进制备和冷冻干燥过程中的材料处理。适当的填充剂包括无机盐(例如氯化钠)和水溶性糖或糖醇(例如蔗糖、麦芽糖、甘露醇或海藻糖)。
术语″转配体剂″是指快速与锝反应生成弱络合物、然后被配体置换的化合物。这最小化了由于与锝络合竞争的高锝酸盐快速还原而生成还原水解的锝(RHT)的风险。适当的此类转配体剂是弱有机酸(即pKa范围3至7的有机酸)与生物相容性阳离子的盐。适当的此类弱有机酸是乙酸、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、苯甲酸、酚或膦酸。因此,适当的盐是乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、酚酸盐或膦酸盐。优选的此类盐是酒石酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐或膦酸盐,最优选膦酸盐,特别最优选二膦酸盐。优选的此类转配体剂是MDP(即,亚甲基二膦酸)与生物相容性阳离子的盐。
第五方面,本发明提供了适用于第二种实施方案的放射性药物制备方法、特别是自动化的此类方法的单次使用盒。术语″盒″是指可移去地和可互换地安装在自动化合成器装置(如上定义)上的装置部件,通过合成器的移动部件的机械移动,从盒的外部(即,外部地)控制盒的操作。适当的盒包括线性排列的阀,每个阀与可加试剂或管瓶的口相连接,所述连接是通过倒转的隔膜密封管瓶的针穿刺或者通过气密的匹配接头实现的。每个阀具有公-母接头,其连接自动化合成器的相应移动臂。因此,当盒加至自动化合成器时,所述臂的外部旋转控制阀的开放或关闭。自动化合成器的其他移动部分被设计为夹在注射器柱塞头之上,从而升高或降低注射器套筒。
盒是多用途的,通常具有几个可以加试剂的位置以及几个适合连接试剂的注射器管形瓶或色谱柱(例如SPE)的位置。盒通常包括反应容器。这样的反应容器体积优选为1cm3.至10cm3、最优选2cm3至5cm3,并被配置为盒的3或更多个口与其连接,以允许试剂或溶剂从盒上的不同口转移。优选地,盒具有线性排列的15至40个、最优选20至30个、且特别优选25个阀。盒的阀优选各自相同,并且最优选是三通阀。本发明的盒被设计适合用于放射性药物生产,并因此由药物级和理想地抗辐解的材料制成。
第六方面,本发明提供了适以接受第五实施方案的盒的自动化合成器装置用于实施第二种实施方案的优选自动化放射性药物制备方法的用途。″自动化合成器″如上第二实施方案所定义的,以便其与第五实施方案的可互换的单次使用盒相连接。自动化合成器优选通过第一实施方案(包括其优选实施方案)的方法实施放射性药物的制备。
第七方面,本发明提供第三实施方案的盒用于实施第二实施方案的优选自动化放射性药物制备方法的用途。所述方法和放射性药物以及其优选实施方案如第一实施方案所述。所述盒及其优选方案如第三实施方案所述。
通过下述非限制性实施例描述本发明。
使用的缩写
PEG=聚乙二醇;
PG=保护基;
PVA=聚乙烯醇;
PVP=聚乙烯吡咯烷酮;
TFA=三氟乙酸。
实施例1:
18
F-DOPA的合成
这是预示实施例。
可以使用的方法示于图1:
图1
其中:树脂=PVA、PEG或PVP;
PG=保护基。
碘鎓盐通过Pike等[JCS Perkin Trans.,2043(1998)]以及WO2004/056400所述方法来制备。DOPA前体可以如Bolton[J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485-528(2002)]所述而获得。
Claims (19)
1.一种制备放射性同位素标记的显像剂组合物的方法,该方法包括如下过程:
(i)提供轭合物,其包括与聚合物共价结合的所述显像剂的前体,其中所述前体具有至少一个为放射性标记提供反应活性部位的基团(X);
(ii)步骤(i)的轭合物的溶液和适合与X反应的放射性同位素的化学形式在适当溶剂中反应,生成与所述聚合物结合的放射性标记前体的溶液;
(iii)将步骤(ii)的放射性标记前体产物从所述聚合物裂解;
(iv)将步骤(iii)被裂解的放射性标记前体产物与所述聚合物分离,并任选与步骤(ii)和(iii)的其他反应产物分离;
(v)当步骤(iv)被分离的放射性标记前体产物已经在生物相容载体介质中时,其直接用于步骤(vi);否则,将步骤(iv)的产物溶解于生物相容性载体介质或者将步骤(iv)的溶剂部分或全部除去,并用生物相容性载体介质替换;
(vi)任选对步骤(v)的产物进行一个或多个下述附加过程:纯化;pH调节;稀释或浓缩;除去溶剂并再溶解于生物相容性溶剂;以生成所需要的显像剂组合物。
2.权利要求1的方法,其中所述轭合物的聚合物的分子量范围为400道尔顿至40千道尔顿。
3.权利要求1或2的方法,其中步骤(i)的轭合物为式I:
[聚合物]-连接基-Y-[前体]
(I)
其中:
连接基是间隔前体的反应活性部位(X)与聚合物的二价有机基团;
Y是包含共价键的基团,所述共价键在步骤(iii)中被选择性裂解。
4.权利要求3的方法,其中所述前体为式IA:
[聚合物]-连接基-YX-[前体]
(IA)
其中:
YX是包含反应性基团X的Y基团,并且通过基团X与所述前体共价结合,以便步骤(iii)与步骤(ii)的放射性标记过程同时发生。
5.权利要求1至4任一项的方法,其中所述放射性同位素是正电子辐射体。
6.权利要求5的方法,其中所述正电子辐射体选自18F、11C、15N或18O。
7.权利要求1至6任一项的方法,其中所述放射性同位素是18F,并且适合与X反应的放射性同位素的化学形式是18F-氟化物。
8.权利要求1至7任一项的方法,其中步骤(ii)中使用的溶剂是有机溶剂。
9.权利要求1至7任一项的方法,其中步骤(ii)中使用的溶剂是水性溶剂。
10.一种制备包括权利要求1至9的放射性同位素标记显像剂组合物的放射性药物的方法,所述方法包括在无菌条件下进行权利要求1至9的过程和/或使步骤(vi)的产物接受最终灭菌,以便步骤(vi)的产物为适合哺乳动物施用的形式。
11.权利要求10的方法,其中权利要求1至9的过程是自动化的。
12.权利要求11的方法,其中自动化合成器装置被用以使所述过程自动化。
13.权利要求12的方法,其中所述自动化合成器装置包括单次使用的盒,其中所述盒包括进行权利要求1至9的过程所必要的非放射性试剂,包括步骤(i)的轭合物、步骤(ii)的溶剂和至少一种生物相容性载体介质。
14.权利要求13的方法,其中所述盒的组份和试剂是无菌、无热原的形式。
15.一种适用于权利要求1-9和10-14的方法的前体,其中所述前体如权利要求1-4所限定的。
16.一种适用于权利要求1-9和10-14的方法的试剂盒,该试剂盒包括权利要求15的前体。
17.一种适用于权利要求10-14的方法的单次使用的盒,其中所述盒如权利要求13或14所限定的。
18.权利要求12至14所限定的自动化合成器装置用于实施权利要求11的方法的用途。
19.权利要求17的盒在权利要求13所限定的自动化合成器装置中用于实施权利要求11的方法的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0524851.3 | 2005-12-06 | ||
GBGB0524851.3A GB0524851D0 (en) | 2005-12-06 | 2005-12-06 | Radiolabelling method using polymers |
PCT/GB2006/004533 WO2007066089A2 (en) | 2005-12-06 | 2006-12-05 | Radiolabelling method using polymers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101336114A true CN101336114A (zh) | 2008-12-31 |
CN101336114B CN101336114B (zh) | 2010-12-22 |
Family
ID=35686154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800523756A Expired - Fee Related CN101336114B (zh) | 2005-12-06 | 2006-12-05 | 使用聚合物的放射性标记方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080305042A1 (zh) |
EP (1) | EP1957116A2 (zh) |
JP (1) | JP2009518371A (zh) |
CN (1) | CN101336114B (zh) |
GB (1) | GB0524851D0 (zh) |
WO (1) | WO2007066089A2 (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102452873A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 北京大基康明医疗设备有限公司 | 含碳或氧同位素化合物、制备方法、应用以及组合物 |
CN102471177A (zh) * | 2009-07-10 | 2012-05-23 | 拜耳医药股份有限公司 | 低至中压液相色谱在放射性示踪剂纯化中的应用 |
CN102757017A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 北京大基康明医疗设备有限公司 | 含氧同位素化合物、制备方法、应用以及组合物 |
CN103974947A (zh) * | 2011-07-28 | 2014-08-06 | 通用电气健康护理有限公司 | 可用于体内成像的5ht1a拮抗剂 |
CN104470547A (zh) * | 2012-05-24 | 2015-03-25 | 未来化学株式会社 | 利用筒状物合成放射性药物的方法 |
CN104955561A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-09-30 | 通用电气健康护理有限公司 | 具有辐射剂量备案的一次性放射化学装置 |
CN109200296A (zh) * | 2010-02-08 | 2019-01-15 | 兰休斯医疗成像公司 | 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 |
US11744906B2 (en) | 2012-08-10 | 2023-09-05 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008110757A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Ge Healthcare Limited | Separation process |
CA2684220A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Microfluidic radiosynthesis system for positron emission tomography biomarkers |
EP1990310A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-11-12 | Trasis S.A. | Method for the preparation of reactive 18F fluoride, and for the labeling of radiotracers, using a modified non-ionic solid support and without any evaporation step |
GB0917612D0 (en) * | 2009-10-08 | 2009-11-25 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agents |
CN102753561B (zh) * | 2010-02-12 | 2015-10-21 | 国立大学法人东京工业大学 | 18f标记化合物的制造方法和该方法中使用的高分子化合物 |
BR112013015396B1 (pt) * | 2010-12-29 | 2021-11-03 | Ge Healthcare Limited | Método para a preparação de 18f para uso em uma reação de radiofluoração, reação de radiofluoração e cassete para a realização da reação de radiofluoração |
EP2562150B1 (en) | 2011-08-26 | 2014-10-15 | FutureChemistry Holding B.V. | A process and device for producing pet radiotracers |
GB201201062D0 (en) * | 2012-01-23 | 2012-03-07 | Ge Healthcare Ltd | Radiofluorination method |
US8927732B2 (en) | 2012-03-30 | 2015-01-06 | General Electric Company | Biotin stannane for HPLC-free radioiodination |
EP2880005B1 (en) * | 2012-07-30 | 2016-05-25 | Technical University of Denmark | Radiofluorination method |
GB201308053D0 (en) * | 2013-05-03 | 2013-06-12 | Ge Healthcare Ltd | Metal complexes and fluorination thereof |
KR20160029077A (ko) | 2013-07-01 | 2016-03-14 | 디 오스트레일리언 내셔널 유니버시티 | 방사성 표지 물질 |
GB201405591D0 (en) * | 2014-03-28 | 2014-05-14 | Ge Healthcare Ltd | Heatseal |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
GB0115929D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase electrophilic fluorination |
GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
GB0229683D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Imaging Res Solutions Ltd | Preparation of radiopharmaceuticals |
GB0407952D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Amersham Plc | Fluoridation method |
-
2005
- 2005-12-06 GB GBGB0524851.3A patent/GB0524851D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-12-05 CN CN2006800523756A patent/CN101336114B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-05 US US12/095,923 patent/US20080305042A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-05 EP EP06820418A patent/EP1957116A2/en not_active Withdrawn
- 2006-12-05 WO PCT/GB2006/004533 patent/WO2007066089A2/en active Application Filing
- 2006-12-05 JP JP2008543889A patent/JP2009518371A/ja active Pending
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102471177A (zh) * | 2009-07-10 | 2012-05-23 | 拜耳医药股份有限公司 | 低至中压液相色谱在放射性示踪剂纯化中的应用 |
US8968701B2 (en) | 2009-07-10 | 2015-03-03 | Piramal Imaging Sa | Usage of low to medium-pressure liquid chromatography for the purification of radiotracers |
CN109200296A (zh) * | 2010-02-08 | 2019-01-15 | 兰休斯医疗成像公司 | 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 |
CN109200296B (zh) * | 2010-02-08 | 2021-12-14 | 兰休斯医疗成像公司 | 用于合成显像剂和其中间体的方法和装置 |
CN102452873B (zh) * | 2010-10-27 | 2014-06-18 | 北京大基康明医疗设备有限公司 | 含碳或氧同位素化合物、制备方法、应用以及组合物 |
CN102452873A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 北京大基康明医疗设备有限公司 | 含碳或氧同位素化合物、制备方法、应用以及组合物 |
CN102757017A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 北京大基康明医疗设备有限公司 | 含氧同位素化合物、制备方法、应用以及组合物 |
CN103974947A (zh) * | 2011-07-28 | 2014-08-06 | 通用电气健康护理有限公司 | 可用于体内成像的5ht1a拮抗剂 |
CN104470547A (zh) * | 2012-05-24 | 2015-03-25 | 未来化学株式会社 | 利用筒状物合成放射性药物的方法 |
US9550704B2 (en) | 2012-05-24 | 2017-01-24 | Futurechem Co., Ltd. | Method for synthesizing radiopharmaceuticals using a cartridge |
US11744906B2 (en) | 2012-08-10 | 2023-09-05 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
US10067249B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-09-04 | Ge Healthcare Limited | Disposable radiochemistry device with radiation dose recordal |
CN104955561A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-09-30 | 通用电气健康护理有限公司 | 具有辐射剂量备案的一次性放射化学装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB0524851D0 (en) | 2006-01-11 |
US20080305042A1 (en) | 2008-12-11 |
EP1957116A2 (en) | 2008-08-20 |
WO2007066089A2 (en) | 2007-06-14 |
CN101336114B (zh) | 2010-12-22 |
JP2009518371A (ja) | 2009-05-07 |
WO2007066089A3 (en) | 2007-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101336114B (zh) | 使用聚合物的放射性标记方法 | |
AU2011290856B2 (en) | Peptide radiotracer compositions | |
US9585976B2 (en) | Automated radiolabelling method | |
US10300156B2 (en) | Radiotracer compositions and methods | |
US9987382B2 (en) | Radiotracer compositions | |
JP2006516547A (ja) | 放射性標識アミノ酸類似体、それらの製造および使用 | |
ZA200502835B (en) | Conjugates of TC complexes and targeting moieties and their use in MRI diagnostic | |
CA2975841C (en) | Substrate based pet imaging agents | |
AU2016230890A1 (en) | Methods and kits for preparing radionuclide complexes | |
US20130209358A1 (en) | Radiotracer compositions | |
US20080286201A1 (en) | Caspase-3 Substrate Comprising Imaging Agents | |
CN105452202B (zh) | 放射性标记方法 | |
EP3083526A1 (en) | Purification method and compositions | |
WO2008003954A1 (en) | Dye imaging agents | |
AU2013351327A1 (en) | 18F-labelled aldehyde compositions for radiofluorination | |
EP2991688A1 (en) | Metal complexes and their fluorination |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101222 Termination date: 20131205 |