CN101321513A - 具有厚朴提取物的口腔护理用介质 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于口腔护理的介质和方法，其包括厚朴提取物以及表面活性剂的组合。厚朴提取物在口腔中抑制生物膜形成的效力通过厚朴提取物与表面活性剂在口腔投送剂如喷雾剂、漱口水、牙膏、牙齿清洁器、凝胶、牙线、牙签、洁齿剂和假牙清洁剂中的协同组合而得到增强。

Description

具有厚朴提取物的口腔护理用介质

相关美国申请

本申请要求2005年12月2日提交的美国临时专利申请60/742,363的优先权。

技术领域

本发明总体涉及口腔卫生产品组合物，更具体地，本发明涉及含有用于口腔护理的厚朴提取物的口腔卫生产品组合物，以及制备和使用该口腔卫生产品的方法。

背景技术

口腔卫生(护理)产品已经用了数百年了。这些产品中最通常的，牙膏，典型地由分散在凝胶或糊基质中的柔和磨料组成，并加入清洁剂以帮助清洁，以及加入氟化物以减少蛀牙。虽然目前在售的口腔卫生产品足以满足清洁牙齿和给予氟化物的需要，但是并不是市场上的所有现有产品都充分利用这种产品给予口腔这些治疗的能力，这些治疗将对那些患有牙龈疾病和蛀牙的个体是最有益的。

仍有相当多的消费者需要清新口气和杀死口腔中细菌的产品。具有口气清新并杀菌益处的口腔产品是在口腔中进行口腔清洁以及清新口气的方便递送手段。口腔中，特别是舌头上的细菌，可以生成挥发性硫化合物，其是口气差(口臭)的主要原因。当然，口气清新是日常生活非常重要的部分。

为了促进适当的口腔卫生，口腔净化以及口轻清新的常规应该在一天中重复进行。然而，根据期望的口气清新的性质以及口气清新必须发生的场合，有时口腔净化以及口气清新可能是困难的或者不方便的。使用多种装置和组合物刷洗、用牙线清洁、清洁舌头以及漱口是非常适合于私人在家的常用口腔护理常规。但是，这样的装置和组合物在浴室设备可能缺乏、无法使用或者不卫生的离开家的条件下就不太方便使用了。

牙菌斑是在短暂刷牙时间内在牙齿上形成的微生物沉积。研究人员已经描述，它是软性、集中的物质，主要由大量细菌和一定量细胞碎屑组成，其在不刷牙的短时间内形成。牙菌斑不能通过用水冲洗来除去。牙菌斑已经被描述为牙表面上作为生物膜发现的不同微生物群落。所述生物膜埋在来源于牙表面和微生物有机体二者的聚合物的胞外基质中。普遍认为，牙菌斑的减少将促进清洁牙齿、清新口气和健康齿龈。然而，该牙菌斑生物膜是非常耐受抗微生物剂的。

口腔中细菌活性的减少是最重要的，因为这种活性是与口腔卫生病症相关的大多数问题的主要原因。已经显示出具有确定的减少菌斑能力的抗微生物剂包括氯己定、氯化十六烷基吡啶(CPC)、三氯生和地莫匹醇。这些都是医用和非天然药剂。精油如百里酚、桉树脑、水杨酸甲酯和薄荷醇以及其它在基于醇的介质中的精油也发现能减少菌斑。虽然百里酚减少菌斑是最有效的，但是它具有讨厌的味道。通常，这些油类得益于醇的存在以促进它们的溶解度和渗透菌斑生物膜。虽然适合口腔治疗，如漱口水，但高浓度的醇可能在口腔组合物中留下一种苦的回味，例如口香糖、可食用膜和糖食等。

带假牙的人总会遇到清洁假牙的问题。对此的可接受方法是将假牙放在有特别配制的清洁液的容器中过夜，清洁液使菌斑和食物颗粒疏松，这样当所述假牙从容器中拿走并在再次使用前清洗时，所述的菌斑和食物颗粒可以洗掉。吃东西后，不可能长时间浸泡时，所述的人造假牙可以被取下、刷洗并放回到使用者的嘴中，但是这是一种费事的工作，并且大多数人造假牙使用者想起来都不会喜欢。

因此，需要一种活性成分，或活性成分的组合，其能够提供除去菌斑、预防或减缓菌斑形成、清洁假牙或具有抗炎作用的益处，这样有助于保持齿龈的健康状态，由此促进齿龈健康和口气清新。已知将活性剂结合到口腔卫生产品中以便提供口腔益处，包括口气清新和杀菌性能。这样的体系具有提供快速、有效和方便地投送的优点。

发明概述

本发明涉及在此公开的含有基于厚朴提取物的抗微生物剂和表面活性剂的口腔卫生(护理)产品。所述抗微生物剂可以在不同的口腔护理介质中使用，其包括，但不局限于，口腔喷雾剂、漱口水、牙膏、牙齿清洁器、牙线、牙签、洁齿剂、牙科用膏和假牙清洁剂。

应当清楚，本发明不仅涉及将本口腔卫生产品投送到人口腔的方法，还涉及将这些组合物投送到其它动物口腔的方法，例如家庭宠物或其它家畜，或笼养动物。例如，一种使用方法包括人用的口腔卫生产品之一刷猫的牙齿。另一例子将包括使用口腔卫生产品冲洗狗的嘴巴足够的时间以观察好处。宠物护理产品如咀嚼物和玩具可以配制成含有所述口腔卫生产品的活性成分。例如，厚朴提取物和表面活性剂与二氧化硅研磨剂组合掺入到相对柔软但坚固和耐久的材料如生牛皮、由天然或合成纤维制造的绳索，以及由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制造的聚合物品中。当动物咀嚼、舔或啃该产品时，掺入的活性成分释放到动物口腔的唾液介质中，相当于有效的刷洗或清洗。

根据本发明，现已出乎意料地发现，厚朴提取物与某些表面活性剂的组合在抑制菌斑引起的细菌生长方面有协同效力。厚朴提取物和选择的表面活性剂的组合表现出增强的抗菌斑生长活性，超过了单独的厚朴提取物或表面活性剂。

此外，本发明涉及含有厚朴提取物和表面活性剂组合的口腔卫生产品，旨在杀菌和清新口气性能。更具体地说，本发明涉及一种口腔投送剂，如口腔喷雾剂、牙膏、漱口水、牙齿清洁器、牙线、牙签、洁齿剂、牙科用膏和假牙清洁剂，或其它口腔卫生产品，它们含有有效量的厚朴提取物和表面活性剂的组合，本发明组合物通过消耗口腔卫生产品用它们有效地灭活或杀死口腔细菌并清新口气。所述表面活性剂加入到口腔卫生产品中以协同增加厚朴提取物的效力。

本发明的一方面，通过在常规的粉末或糊状载体中制备有效量的厚朴提取物和表面活性剂的组合，制得洁齿剂，所述载体包含常规比例的下列组分，包括但不限于，亲水性基质、乳化剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。这种洁齿剂可以包括有效量的研磨剂组分用于机械破坏/除去牙垢和/或氟化物。牙膏的具体实例包括有效量的抗微生物剂，所述抗微生物剂包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂，其中所述协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。该抗微生物剂以约0.2重量％至约5重量％的量与牙膏成分一起存在。

合适的表面活性剂包括钾、铵或钠的盐。钠盐包括阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸盐，包括月桂基硫酸钠、聚乙二醇单十二醇醚硫酸钠等。其它钠盐包括月桂酰基肌氨酸钠、巴西酸钠(sodium brasslate)等。合适的铵盐包括月桂基硫酸铵、聚氧乙烯烷基硫酸铵、月桂酰基肌氨酸铵、巴西酸铵(ammonium brasslate)、椰油酰胺丙基甜菜碱铵等。其它合适的表面活性剂包括乳化剂，其可以是脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)，它们的盐，单硬脂酸甘油酯，三乙酸甘油酯，卵磷脂，单和三酸甘油酯，以及乙酰化的单酸甘油酯。如下所述，若干合适的表面活性剂本身也表现出一定的杀菌(杀细菌)性质。

在本发明的另一方面中，所述的口腔卫生产品被制造成，包括，但不局限于，口腔喷雾剂、漱口水、牙齿清洁器、牙线、牙签、洁齿剂、牙科用膏和假牙清洁剂。用于清新消费者口气的口腔护理产品包含水溶性部分、水不溶性部分和包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂的有效量抗微生物剂。所述协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。

在本发明的另一方面中，一种保持口腔卫生的方法包括对口腔使用口腔护理产品，其中所述口腔护理产品包括有效量的抗微生物剂。所述的抗微生物剂包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂，其中所述协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。

发明具体内容

使用口腔护理产品作为介质，向口腔投送组分以提供口腔益处例如气息清新和杀菌性能是已知的。这些体系具有提供消费者全天保持口腔卫生和口气清新的方便和廉价方法的好处。

本发明涉及具有抗微生物性能的口腔卫生(护理)产品。所述的口腔卫生产品包含厚朴提取物和表面活性剂。本发明还涉及减少或消灭存在于口腔中的微生物的方法，包括在口腔中吸收包含厚朴提取物和表面活性剂的口腔护理产品。此外，本发明涉及制备该口腔卫生产品的方法。

合适的人类口腔卫生(护理)产品包括，但不局限于，含有本发明的厚朴提取物和表面活性剂的口腔喷雾剂、漱口水、牙膏、牙齿清洁器、牙线、牙签、洁齿剂、牙膏、刮舌器和假牙清洁剂。合适的动物口腔卫生(护理)产品包括，但不局限于，含有本发明的厚朴提取物和表面活性剂的口腔喷雾剂、漱口水、牙膏、牙齿清洁器、牙线、牙签、洁齿剂、牙科用膏、假牙清洁剂、可食用膜、刮舌器和可咀嚼玩具。

本发明的一方面，提供一种化合物的特定制剂，不仅包括更为常用的维生素和矿物质，而且包括有益的草本成分，以及一起起作用以减少和预防口腔主要慢性疾病的其它药物成分。这种制剂以直接可通过口腔吸收的形式提供，不需要通过消化***吸收。

本发明的一方面，这种制剂与通常使用的载体组合，例如牙膏或漱口水，使得个体无需服用药丸就可以获得应用的益处。在本发明的另一方面中，这种制剂可以与通常在牙科诊所环境中使用的载体组合，载体例如牙用预防膏，口腔龈下灌洗液，或生物学可吸收的或不能重吸收的纤维基质，使得这些治疗益处可以成为牙科医生和牙科保健员的现有设备的一部分。

″洁齿剂″定义为一种口腔护理产品，其与牙刷协同使用以清洁能够达到的牙表面、舌和口腔。

术语″吸收″包括用来使口腔护理产品保持在嘴巴中时被全部或部分消耗的操作，例如通过长时漱洗、咀嚼、吮吸或溶解。将该产品在口腔中保持较长时间是期望与更大地减少存在于口腔中的微生物有关。吸收口腔护理产品的合适生效时间在3-5分钟的范围内，至多20-30分钟，并且将随口腔护理产品的类型而变化。

供本发明组合物的成分用的载体可以是任何口腔可接受的适合在口腔中使用的介质。这些载体包括口腔喷雾剂、漱口水、牙膏、牙粉、牙科用膏、固体和液体洁齿剂等的常见组分，并且更详细地在下面进行描述。

本发明掺入厚朴提取物作为活性组分用于口腔杀菌益处。厚朴提取物已知具有杀菌和抗真菌性能。例如，厚朴酚与和厚朴酚是具有已知抗微生物活性的厚朴提取物中的两种组分。

本发明所使用的厚朴提取物可以从O′Laughlin Industries，Co.LTD，Guang Zhou Masson Pharmaceutical Co.，或Honsea Sunshine Bioscienceand Technology Co获得。所述的厚朴提取物以粉末的形式获得。所述的厚朴提取物与调味剂一起溶解，并且可以在制备口腔产品之前温热进行溶解。厚朴提取物可以使用标准制剂技术配制成各种口腔护理产品。

虽然在溶液中相对容易杀死细菌，但是所述的菌斑生物膜是一种复杂的环境，其向细菌提供免于环境威胁的保护，以及细菌物种间的协同(Sharma A.等，2005，Oral Microbiology and Immunology 20：39-42)。因此，与简单的病菌杀死试验相比，通过抗菌剂表现出对抗已成立的菌斑的实际效力要难得多。扩散到生物膜中受限制，通过胞外物质，例如葡聚糖和右旋糖苷多糖，生物膜本体内的细菌免于暴露于药剂。因此，可以论证预防菌斑的形成比除去已成立的菌斑更容易。

根据本发明，厚朴提取物的抗微生物效果通过厚朴提取物与表面活性剂的组合得到增强。虽然本发明并不受任何特定理论的限制，但是据认为，表面活性剂与有效量厚朴提取物的组合可以提供一种口腔护理产品，其促进牙菌斑和口腔其它区域如舌头中生物膜的减少。据认为，厚朴提取物和合适的表面活性剂的组合可以防止细菌与获得性膜附着。这样的口腔护理产品可以减缓或预防菌斑累积。此外，本发明的口腔护理产品与酶、其它的表面活性剂、研磨剂或其组合结合，可以有效地除去现有的菌斑。

优选的表面活性剂是增加厚朴提取物溶解性并可用作食品添加剂的表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不局限于常见的表面活性剂，皂类，润湿剂和乳化剂。表面活性剂的一些例子包括但不局限于钾、铵或钠的盐。钠盐包括阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸盐，包括月桂基硫酸钠、聚乙二醇单十二醇醚硫酸钠等。其它钠盐包括月桂酰基肌氨酸钠、巴西酸钠等。合适的铵盐包括月桂基硫酸铵、聚氧乙烯烷基硫酸铵、月桂酰基肌氨酸铵、巴西酸铵、椰油酰胺丙基甜菜碱铵等。其它合适的表面活性剂包括乳化剂，其可以是脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)，它们的盐，单硬脂酸甘油酯，三乙酸甘油酯，卵磷脂，单和三酸甘油酯，以及乙酰化的单酸甘油酯。如下所述那样，若干合适的表面活性剂本身还表现出一定的杀菌(杀细菌)性质。

本发明的口腔卫生产品还可以包括其它清新口气或口腔卫生成分，其性质上可以是抗微生物的。此外，所述的其它清新口气或口腔卫生成分可以包含锌或铜的食物可接受盐、冷却剂、焦磷酸盐或多磷酸盐等。

本发明还包括一种减少消费者口腔中细菌数目和活性的治疗方法，提供一种包含厚朴提取物和表面活性剂以足以杀死或减活口腔细菌的量组合在一起的口腔护理产品。需要该治疗的人消费该口腔护理产品，从而人口腔中的细菌通过该治疗减少或灭活。

在一种形式中，该口腔护理产品与口腔给药试剂一起配制，向口腔投送至少约0.001％至约2.0％浓度的厚朴提取物。在另一形式中，该口腔护理产品与口腔投送剂一起配制，向口腔投送至少约0.01％浓度的厚朴提取物。将一种或多种表面活性剂加入到该口腔护理产品中，使得在向口腔投送有效量口腔护理产品中，增强口腔护理产品的效力。

根据本发明的一种实施方案，一种或多种表面活性剂以约0.001％至约2.0％的浓度范围存在于该口腔护理产品中。在所述的口腔护理产品中，厚朴提取物与表面活性剂以协同比例组合，提供增强的杀菌效力。所述的协同比例范围为约1份厚朴提取物对1份表面活性剂直至约4份厚朴提取物对1份表面活性剂的范围内。一种特别有效的表面活性剂是月桂基硫酸钠，以及特别有效的协同组成为约2份厚朴提取物对1份月桂基硫酸钠。

假使厚朴提取物是疏水化合物，那么有数种口腔投送剂可以用来增强厚朴提取物从口腔护理产品中的释放。例如，在洁齿剂如牙膏中，所述的制剂包括疏水性糊状基质，其还抑制厚朴提取物的释放。在本发明的口腔护理组合物的各种实施方案中，所述的厚朴提取物与表面活性剂混合，接着囊封，喷雾干燥，或配制成包衣，或其组合，以便促进和加速厚朴提取物释放到口腔中。

为了评价厚朴提取物的效力，用与口臭有关的三种龈下菌斑细菌进行体外试验。最小抑菌浓度(MIC)研究方案如下所示。氯己定用作阳性对照并且无菌水用作阴性对照。薄荷醇和吐温80用作厚朴提取物的溶剂。吐温80是聚山梨酸酯80的常用名。96孔微孔板用于这项研究。每孔包含5×10⁵集落形成单位/ml细菌、系列稀释剂和细菌生长培养基。所有的细菌培养物在37℃培养并静置。48小时后，在660nm处分光光度法评价细菌生长。每一试验细菌的MIC被定义为测试化合物在660nm测定的浊度限制为小于0.05吸光度的最小浓度。

利用如上所述的用于MIC研究的96孔微孔板系列稀释确定最小杀菌浓度(MBC)。微孔中没有显示明显生长的培养物进行连续稀释并在血琼脂板上一式三份用10微升培养物进行涂板。在37℃平板孵育48小时后记录活菌落。对每种试验细菌而言，确定最初接种体中的菌落形成单位数/ml(CFU/ml)。MBC定义为杀灭最初接种体中存在的至少99.9％细胞的实验化合物的最低浓度。

所进行的研究为了获得厚朴提取物(MBE)的MIC和MBC，结果如下所示。90％厚朴提取物抗变形链球菌(Streptococcus mutans)具有15.62μg/ml的MIC。对于牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，90％厚朴提取物具有3.91μg/ml的MIC，以及65％厚朴提取物具有7.82μg/ml的MIC。对于核粒梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)，90％厚朴提取物具有3.91μg/ml的MIC和7.82μg/ml的MBC。对抗相同的生物体，65％厚朴提取物具有7.82μg/ml的MIC和MBC。氯己定为阳性对照物，对所有三种细菌产生1.25μg/ml的MIC和MBC。研究中，水与10％甲醇和3.8％吐温80的溶剂对任一这三种细菌没有显著的生长抑制效果。

同样已知，厚朴提取物有效对抗伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomyecetemcomitans)、中间普氏菌(Prevotella intermedia)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、殊异韦荣菌(Veillonella disper)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)和牙周病学微生物(Chang B.等，1998，Planta Medica 64：367-369)。这些人类病原体中的许多与牙周疾病有关(Schreiner H.C.等，2003，PNAS100：7295-7300)。同样已知，许多上述细菌物种共凝聚产成生物膜(Rickard A.H.等，2003，Trends in Microbiology 11：94-100)。

上述结果之外，厚朴提取物对生物膜形成和除去的效果与不同草本和天然组分相比较。使用绿茶提取物、乌龙茶提取物、甘草提取物和厚朴提取物进行比较试验。比较试验包括测定在水、乙醇、水∶乙醇混合物以及其它溶剂(例如，水中的吐温)中的溶解度，对变形链球菌生长的MIC，对变形链球菌在96孔板中形成生物膜的MIC，以及对变形链球菌生物膜脱离的影响。

所述绿茶是可溶于水的；所有其它物质都发现是可溶于2∶1水∶乙醇混合物中。厚朴提取物也可溶于0.01μl的50％吐温80水溶液。

为了评价对变形链球菌生物膜形成的影响，使用96孔微孔滴定板。每孔含有变形链球菌(5×10⁶CFU/ml)，用测试化合物和生长培养基(含0.5％蔗糖的脑心浸液肉汤(BHI))连续稀释。对照包括在没有测试化合物的情况下接种的生长培养基。将所有板在37℃在需氧条件下培养，48h后，使用微孔滴定板读数器进行生长的分光光度估算(660nm)。然后，通过抽吸从每孔中除去含未附着细胞的上清液，将附着的生物膜物质用200μl1N NaOH溶解，并使用微孔滴定板读数器在660nm处测定光密度。氯己定(40μg/ml)被用作阳性对照物。

为了进一步评价对变形链球菌生物膜脱离的影响，使用无菌96孔微孔滴定板，其中每孔用变形链球菌(5×10⁶CFU/ml)、生长培养基(补充有0.5％蔗糖的BHI)接种，并在37℃的需氧条件下培养进行生物膜形成。48小时后，吸出未附着的上清液，连续稀释。将测试化合物加入到预先形成的生物膜中，在37℃需氧条件下培养。对照包括没有测试化合物的溶剂。30min后，从孔中吸出上清液，将处理后剩下的生物膜溶于200μl 1N NaOH中，使用微孔滴定板读数器在660nm定量。使用氯己定阳性对照。如果通过测试化合物的作用发生生物膜脱离，则分光光度的吸光度或光密度(OD)应该表现出比非处理对照降低。

比较试验结果如下示于表1中。试验结果以每一化合物的单位μg/ml表示。在表1以及下面的表中，厚朴提取物被命名为″MBE″，氯己定阳性对照被命名为″CHX″。

表1

表1中所示数据表明，在除去已成立的生物膜上，测试化合物无一比氯己定更有效。通过抑制细菌生长，绿茶提取物、甘草提取物和厚朴提取物可以抑制变形链球菌的生物膜，因为MIC对于生长和生物膜形成是相同的。乌龙茶没有抑制浮游生长，但抑制生物膜更有效。厚朴提取物在抑制生长和生物膜形成两方面都是最有效的，并且正好在氯己定阳性对照的数量级内。

虽然用来显示厚朴提取物对生物膜形成和MIC生长的比较效果，但上述测试程序并不有效地模拟口腔护理产品对形成的菌斑生物膜的体内曝露。在体内情况中，可以将活性物质以规定的频率(例如，5分钟，每天3次)下暴露于菌斑限定的一段时间。因此，进行一系列比较实验以模拟潜在的活性组分的体内用途。为了进行试验，制备下表2和3所列的唾液组合物。

表2

表3

使用混合培养体系，其利用来自新鲜收集的刺激的完整唾液中的细菌。唾液细胞沉淀用来接种唾液-涂布的羟磷灰石(S-HA)盘。将该盘放在24孔细胞培养板中，培养最多3天。第2和3天将生物膜暴露于活性物上(在18小时开始)，在第4天定量。通过600nm处分光光度的吸光度或光密度(OD)，确定细菌数目。该实验的五个阶段是：膜形成；细菌附着；生物膜生长；暴露于活性物；和细菌计数。

为了形成膜，HA盘在去离子水中超声洗涤并风干，然后高压消毒。将该盘放在24孔板中2小时，所述的24孔板含有1ml 50％无菌唾液(1份无菌完整唾液∶1份唾液缓冲液，制备后过滤灭菌)，在室温下缓慢搅动。洗掉唾液，然后将盘转入到新鲜孔中进行细菌附着。

为了形成生物膜，除去细菌悬液，将盘转入到新鲜孔中。加入1ml补充的唾液介质，将该板放在培养箱中培养过夜并在实验期间进行培养(高达72小时)。

制备1％厚朴提取物在60％乙醇中的储备液。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中制备浓度范围为125、250、500和1000μg/ml(ppm)的厚朴提取物样品，其中阴性对照是PBS以及阳性对照是浓度为0.12％的CHX。PBS对照液具有如下表4中所示的组成。

表4

将1ml量的活性成分和对照放入新鲜孔中，将盘转入这些孔中5分钟。氯己定对照曝露1分钟，每天两次，以模拟标准口腔清洗程序。活性成分的暴露在8:00AM、12:00和4:00PM进行。暴露时间后，除去溶液，盘用PBS洗涤两次，然后转入到新鲜培养基中。对于一些实验，全天所使用的培养基是TSB(胰酶大豆肉汤)和加到每孔中的50μl40％无菌蔗糖溶液(得到2％蔗糖溶液)。中午暴露后，不换培养基。

过夜培养后(第2天)，盘暴露于对照物和活性物中。在第3天，将生物膜再次暴露于试验物和对照物中。第4天，该盘从培养基中除去，测定培养基pH以获得代谢活性指示，将该盘放入含2.5ml PBS的管中，涡旋20秒，然后放入超声波浴再20秒。将悬浮液转移到比色皿中，通过在600 nm处OD测定确定细菌细胞密度。

pH测定结果如下表5所示，与PBS对照相比的OD减少百分比如下表6所示。

表5

表6

上表5和6所示的结果说明厚朴提取物对抑制生物膜代谢活性(通过培养基的pH确定)和生物膜形成(OD)的明确作用和剂量-反应。氯己定对菌斑代谢和细胞数目具有强抑制作用。厚朴提取物没有氯己定有效，但是氯己定浓度比厚朴提取物稍高。

为了评价厚朴提取物与表面活性剂月桂基硫酸钠组合的效果，使用上述程序制备5种活性成分溶液。制备浓度略降低的0.1％氯己定对照溶液(1000ppm)。此外，制备浓度500ppm的MBE溶液。将月桂基硫酸钠加入到两种厚朴提取物溶液中以获得厚朴提取物溶液中SLS浓度为0.05％和0.1％。对上述厚朴提取物的测试以这5种溶液重复。

pH试验结果表示在下表7中，其中月桂基硫酸钠命名为″SLS″。

表7

光密度(OD)试验结果的减少百分比如下表8所示。注意，此表最后一列的数据取自不同的实验。

表8

上面表7和8中所列结果表明，氯己定对照具有最高的pH，这种对照物还具有最低的OD。基于pH数据(代谢活性的指示)，单独的500ppm厚朴提取物比月桂基硫酸钠或厚朴提取物/月桂基硫酸钠混合物更具有抑制性。然而，OD吸光度数据(细菌数目)指出了组合厚朴提取物和月桂基硫酸钠的测试溶液对减少生物膜的协同作用。特别是，该结果表明，1000ppm月桂基硫酸钠和500ppm厚朴提取物在菌斑数量方面具有类似的效果，虽然厚朴提取物在更大程度上抑制菌斑代谢活性。含500ppm月桂基硫酸钠的厚朴提取物与单独的500ppm厚朴提取物相比，减少了菌斑生长。此外，1000ppm月桂基硫酸钠没有其500ppm和500ppm厚朴提取物的组合有效。最有效的组合是1000ppm厚朴提取物组合500ppm月桂基硫酸钠。

关于本发明的作用机理，虽然不希望受到任何特定理论的束缚，但是，厚朴提取物/月桂基硫酸钠混合物减少细胞量且增加代谢活性的矛盾效果的可能原因，是涉及月桂基硫酸钠的作用使得厚朴提取物更快速渗透到生物膜中，在那里它具有立即的杀菌和/或抑制生长作用，但是厚朴提取物也更容易被嗽掉，从而牢固性和延长代谢的效应被最小化了。

当两种或多种杀菌活性物组合时，为了评价杀菌效力和协同效果，进行测试以确定MBE对表面活性剂的比例。将杀菌活性物和/或表面活性剂溶于乙醇或无菌水中，得到0.1％-1％的起始浓度。将该溶液用营养肉汤稀释，得到0.05％-0.5％的起始浓度，然后将其两倍连续稀释，使得每种随后的稀释液含有50％的在前稀释液的化合物浓度，同时每个稀释液保持恒定水平的营养物。这些稀释液用代表性的口腔微生物或培养唾液接种，在37℃培养24小时。对于每种表面活性剂，不混浊的最低稀释度被登记为MIC。MBC通过将10微升液体从非混浊管转移到新鲜的生长培养基中并培养48小时进行测定。对于每种表面活性剂，没有表现出生长的最低稀释度被认为是MBC。

下表9表示各种表面活性剂和乳化剂对培养唾液的MIC。

表9

*用作阳性对照

结果表明，月桂基硫酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱是良好的杀菌表面活性剂，而巴西酸钠表现出中等的杀菌效力。硬脂酰乳酸钠、聚山梨酸酯20(通常被称为吐温20)、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯是弱或无杀菌活性物。

为了评价活性成分与表面活性剂组合的协同作用，根据下列方程(1)计算部分抑制指数(FIC)：

(1)FIC＝[MICA-组合B/MICA单独+MICB-组合A/MICB单独]

其中FIC值小于1.0是协同的，FIC在1.0至2.0之间是相加的，以及FIC大于2.0是拮抗的。

下表10表示厚朴提取物/月桂基硫酸钠以及厚朴提取物/吐温-20的组合对变形链球菌的MIC值：

表10

所选表面活性剂的最小抑制浓度

样品	MIC/ppm	FIC
			月桂基硫酸钠	100	--
厚朴提取物	25	--
			MBE/SLS 1/4	50	1
MBE/SLS 3/2	25	0.70
			MBE/SLS 4/1	25	0.85
MBE/吐温20 100/100	25	1
			MBE/吐温20 100/250	＞100	＞2
MBE/吐温20 100/500	＞100	＞2
			葡萄糖酸氯己定*	2	--

结果表明，当组合比例(MBE/SLS)在约1/4至约4/1之间时，厚朴提取物和月桂基硫酸钠表现出协同作用(FIC＜1)。然而，当厚朴提取物和吐温-20组合时，却表现出拮抗作用(FIC＞2)。

特别是，该结果表明，一定比例的厚朴提取物与月桂基硫酸钠表现出协同作用。因此，本发明考虑含有协同比例的厚朴提取物和表面活性剂的口腔护理产品。根据上述试验结果，在口腔护理产品中，厚朴提取物和表面活性剂的组合将产生协同抗微生物作用。具有浓度范围约25ppm至约500ppm的表面活性剂与厚朴提取物的组合的口腔护理产品对抑制引起牙菌斑的生物膜形成表现出协同性能。此外，具有重量比至少为约1份厚朴提取物对1份表面活性剂的口腔护理产品将在口腔护理产品中产生协同抗微生物作用。此外，所述的厚朴提取物与表面活性剂的协同比例可以在约1份厚朴提取物对1份表面活性剂直至约4份厚朴提取物对1份表面活性剂的范围内。最优选地，所述的协同比例约为2份厚朴提取物对1份表面活性剂。因此，本发明考虑了广范围的口腔护理产品，其含有协同组合的厚朴提取物和表面活性剂。

为了评价口腔护理产品的抗微生物效力，下表11列出了口香糖中厚朴提取物制剂的例子。例1是现有技术口香糖制剂的比较例。

表11

根据本发明，实施例2-5中的每一制剂补充如上所述的表面活性剂。在一种示范性实施方案中，实施例2-5中的每一个包括约0.01％-约2％如上所述的表面活性剂。在另一示范性实施方案中，实施例2-5中的每一个包括约25ppm至约500ppm如上所述的表面活性剂。在还有另一示范性实施方案中，实施例2-5中的每一个包括约1/4至约4/1比例的月桂基硫酸钠和厚朴提取物。

本发明还提供制备该口腔护理产品的方法。在一种实施方案中，适合于口腔投送的制剂通过形成基液进行制备，所述的基液包括至少三种类型的可食用膜形成剂，例如麦芽糊精、亲水胶体和填充剂，接着将该基液加工以形成可食用膜，该可食用膜适合于包衣、浸渍或混合本发明的各种口腔投送产品。通常，这种膜的基液通过将干成分的最初混合物加入到搅拌下的水中进行制备。

其它成分，例如调味剂/乳化剂混合物，甜味剂，软化剂，着色剂等或其组合可以加入到该基液中。一方面，连续搅拌该溶液并在约40℃至约60℃的温度范围下进行加热。然后，将所述溶液以任何合适的方式干燥，由此形成可食用膜。显然，可食用膜的干燥可以在将膜应用到牙齿清洁器、牙签、牙线、以及本发明的其它口腔卫生产品上之后进行。

应该理解，任何合适的类型、数目和排列的加工程序或步骤(即，混合、加热、干燥、冷却和加入成分)、工艺参数(即，温度、压力、pH值、加工时间)等等都可以使用。

作为例子而非限制，下表12和13中的下列例子说明本发明的可食用膜制剂的各种实施方案。

表12

根据本发明，实施例6-10中的每一制剂补充如上所述的表面活性剂。在一种示范性实施方案中，实施例6-10中的每一个包括约0.01-约2％的表面活性剂。

表13

根据本发明，表12和13中的实施例6-15中的每一制剂补充如上所述的表面活性剂。在一种示范性实施方案中，实施例6-15中的每一个包括约0.01-约2％如上所述的表面活性剂。在另一示范性实施方案中，实施例6-15中的每一个包括约25ppm-约500ppm如上所述的表面活性剂。在还有另一示范性实施方案中，实施例6-15中的每一个包括约1/4-约4/1比例的月桂基硫酸钠和厚朴提取物。

实施例

下列实施例不是用于排除制剂的其它变化，并且本发明不局限于这些制剂。

口腔护理组合物

如本文前面所公开，本发明包括含有具有抗微生物性能的化合物的口腔卫生产品。原则上，这些口腔卫生产品可以是固体、凝胶、液体、霜剂、喷雾剂(气雾剂)或其组合。这些口腔卫生产品包括，但不局限于，洁齿剂、牙科用膏、口腔喷雾剂、漱口水、牙膏、牙粉、牙齿清洁器、牙线、牙签、牙科用膏、假牙清洁剂以及其它口腔护理产品。

原则上，可以使用任何相关的受控制剂技术，用于制备口腔控释组合物。因此，所述的抗微生物活性物可以是具有颗粒的液体，所述颗粒分散在分散介质中，或者可以是单一单位或多单位剂型，准备在使用前原样分散在分散介质中使用。

在本发明的一种优选实施方案中，有效量的抗微生物益处的厚朴提取物与表面活性剂组合，例如上述，存在于口腔护理制剂中。在本发明的另一方面中，厚朴提取物的存在量高达口腔护理产品的5重量％。在本发明的还有另一方面中，厚朴提取物的量为口腔护理产品的1重量％。在还有另一方面中，厚朴提取物的存在量为口腔护理产品的0.01重量％。考虑在上面的体外试验中所述的厚朴提取物的效力，在杀菌性能方面，低到口腔护理产品的0.005重量％的水平应该是有效的。月桂基硫酸钠在口腔护理制剂中的绝对量可以在约4mg-约10mg的范围内。

在本发明的一种优选实施方案中，所述的厚朴提取物和所述的表面活性剂可以以各种适用于口腔的形式制备和使用，例如牙膏、牙粉、液体洁齿剂、漱口水、锭剂、牙科用膏、齿龈按摩霜、漱口片、以及其它口腔制剂，协助预防和/或治疗龋齿或蛀牙。此外，根据具体的口腔卫生产品的类型和形式，本发明的口腔卫生产品可以包括额外的公知成分。

示范本发明的固体口腔卫生产品，通过将有效量的厚朴提取物和某一表面活性剂制备在常规粉末或糊状载体中，可以制得洁齿剂，所述的载体包含下列组分，所述的组分包括常规比例的亲水性基质、乳化剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。这种洁齿剂可以包括有效量的研磨剂组分用于机械破坏/除去牙垢和/或氟化物。在所述的固体口腔卫生产品中，活性成分(MBE和表面活性剂)的量通常将在干重的约0.5％至约5％之间。

在性质上可以基本上是固体的口腔卫生产品包括例如牙粉和牙科用片剂。在不同的实施方案中，所述的口腔卫生产品可以在性质上是糊状，例如牙膏(牙科用霜剂)或凝胶洁齿剂。

这种固体或糊状口腔制剂的载体通常含有牙齿可接受的磨光材料。磨光材料的例子是水不溶解的偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、水合氧化铝、煅烧氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、二氧化硅、膨润土及其混合物。其它合适的磨光材料包括颗粒状热固性树脂例如三聚氰胺树脂、酚醛树脂和脲醛树脂以及交联聚环氧化物和聚酯。优选的磨光材料包括粒度最多约5μm的结晶二氧化硅，平均粒度最多约1.1μm，以及表面积最多约50,000cm2/g，硅胶或胶态二氧化硅，以及复杂的无定形碱金属铝硅酸盐。

研磨剂也用于一些口腔护理介质中。当所述洁齿剂是牙膏时，在此所述的组合物中总研磨剂以约6％-约70％的水平存在，优选约1 5％-约35％。如果组合物是牙粉，那么可以使用高达95％的更高水平。

在某些方面中，在凝胶、泡沫或喷雾剂的形式中使用抗微生物组合物可能是有利的。那么，除如上所述的厚朴提取物和表面活性剂外，这种组合物将含有10-90％，优选20-60％的发泡剂例如二甲醚、二氧化碳、丙烷、丁烷或卤代烃如氟氯碳或氟碳，或0.1-10％，优选0.2-2％的增稠剂(凝胶化剂)例如纤维素或化学改性的纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或纤维素醚的水溶性盐、生物工程多糖(例如呫吨)、聚乙烯醇、马来酸与乙烯单体的共聚物、聚丙烯酸或其盐、聚芳基酰胺、或阳离子聚合物例如浮选助剂。

当使用视觉透明的凝胶时，胶态二氧化硅的抛光剂，例如以商标SYLOID作为Syloid 72和Syloid 74出售或以商标SANTOCEL作为Santocel 100出售的那些，碱金属铝-硅酸盐络合物是特别有用的，因为它们的折射率接近于通常在洁齿剂中使用的胶凝剂-液体(包括水和/或润湿剂)体系的折射率。被称为Madrell’s盐和Kurrol’s盐的不溶性偏磷酸钠的形式也是合适材料的例子。不溶性碱金属偏磷酸盐通常以至多1％的材料大于37μm的粒度的粉末形式使用。

所述的磨光材料通常以重量浓度约10％-约99％存在于固体或糊状组合物中。优选地，它在牙膏中的存在量为约10％-约75％，在牙粉中约70％-约99％。在牙膏中，当磨光材料实际上是硅酸盐时，它通常以约10-30重量％的量存在，其它磨光材料通常以约30-75重量％的量存在。

在牙膏中，该液体介质可以包含水和润湿剂，它们通常的量为制剂重量的约10％-约80％。甘油、丙二醇、山梨糖醇和聚丙二醇是示范性的合适的润湿剂/载体。还有利的是水、甘油和山梨糖醇的液体混合物。在透明凝胶中，其中折射率是一个重要考虑，优选使用约2.5-30重量％的水，0-约70重量％的甘油和约20-80重量％的山梨糖醇。

在制备牙膏或凝胶中，必须加入一些增稠材料以提供所需稠度的组合物，以提供使用时所需的活性释放特性，以提供储藏稳定性，以及以提供组合物的稳定性。增稠剂的量可以使用牙膏或凝胶组合物总重量的约0.1％-约15％，优选约2％-约10％，更优选约4％-约8％。对于非研磨凝胶剂和龈下凝胶剂，可以使用更高的浓度。

优选的增稠剂是羧基乙烯聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、Laponite和纤维素醚的水溶性盐例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可以使用天然胶例如刺梧桐树胶、黄原胶、***胶和黄蓍胶。可以使用胶态硅酸铝镁或精细粉碎二氧化硅作为部分增稠剂以进一步改善质地。

增稠剂或凝胶剂的另一优选类别包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚或卡波姆交联的均聚物类。卡波姆作为Carbopol RTM系列购自B.F.Goodrich。特别优选的Carbopol包括Carbopol934、940、941、956及其混合物。

合适的增稠剂的另一例子是合成锂蒙脱石，合成胶态镁碱金属硅酸盐络合物粘土，得自例如Laponite(例如CP，SP 2002，D)，LaporteIndustries Limited销售。Laponite D是，大约以重量计，58.00％SiO2、25.40％MgO、3.05％Na2O、0.98％Li2O、和一些水和微量金属。

其它合适的增稠剂包括爱尔兰苔、iota角叉菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(例如以Natrosol获得)、羧甲基纤维素钠以及胶态二氧化硅如细磨碎的Syloid(例如244)。还可以包括增溶剂例如润湿剂多元醇如丙二醇、二丙二醇醚和己二醇，溶纤剂如甲基溶纤剂和乙基溶纤剂，在直链中含有至少约12个碳的植物油和蜡如橄榄油，蓖麻油和矿脂以及酯如乙酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸苄酯。

交酯和乙交酯单体的共聚物，所述的共聚物具有约1,000到约120,000(数均)范围内的分子量，其用于作为″龈下凝胶载体″将活性剂投送到牙周袋中或牙周袋周围。

本发明的一方面，固体口腔卫生产品如牙膏或牙科用霜剂可以以层状制备。在那种情况下，本发明的抗微生物化合物可以混合到一层或多层的成分中，由此提供快速释放的活性物质。牙膏的具体实例包括干重的约0.2％至约5％的厚朴提取物与表面活性剂和与其它牙膏组分的组合。

在本发明的某些优选形式中，所述的口腔卫生组合物可以在性质上基本是液体，例如漱口水或冲洗剂。漱口水是特定设计用来清洁和清新口腔的液体制剂。液体口腔卫生产品的示范性例子，口腔冲洗剂如漱口水可以含有含水或含水-醇液体的载体、防腐剂和有效量的厚朴提取物与某些表面活性剂的组合，本发明的抗微生物化合物通常为体积的约0.5％至约10％，或为0.005-2重量％。

在一种实施方案中，本发明的口腔卫生产品是一种漱口水，其中载体是水。在本发明的漱口水制剂中，介质可以是水-醇混合物，其理想地包括如下所述的润湿剂。所述的漱口水组合物还可以适当含有1-4个碳原子的低级醇。所述的醇优选是乙醇或异丙醇。通常，水对醇的重量比在约1∶1到约20∶1的范围之内。在这种类型的制剂中，水-醇混合物的总量通常在制剂的约70-约99.9重量％的范围内。在一种优选实施方案中，本发明的漱口水组合物不含醇。在现有技术的漱口水中通常包括乙醇，以便给予所述的漱口剂侵蚀性(bite)和清新感。在有些情况下，所述的醇可以用来增强某些调味油的溶解性，和增强清洁效力。然而，无需组合物中包括醇，就可以获得足够的抗菌活性并且所述的制剂可以保持水样透明。

为了使所述的组合物作为漱口水更适口，它可以分别适当包括调味和着色量的调味剂和着色剂。合适的调味剂包括茴香油和薄荷油，其每个可以以约0.06体积％的量存在；合适的着色剂包括Red DyeNo.7，其可以以约0.001体积％的量使用。

在其中茴香油或薄荷油被包括在所述组合物的情况中，它适于包括分散剂、悬浮剂或乳化剂以分散、悬浮或乳化含水介质中的油；一种合适的剂是蓖麻油和氧化乙烯的衍生物，也记载为聚乙二醇丙三醇氢化蓖麻油，其从BASF以Cremophor商标获得；该剂可以以约0.8体积％的量使用。

其它的抗菌剂可以在本发明的漱口水中使用。这些包括酚类化合物如β-萘酚、百里酚、氯代百里酚、戊基-、己基-、庚基-和辛基苯酚、己基间苯二酚、六氯酚和苯酚；季铵化合物如季铵吗啉鎓烷基硫酸盐(quaternary morpholinium alkyl sulfate)、氯化十六烷基吡啶、烷基二甲基苄基氯化铵和烷基三甲基卤化铵；以及各种各样的抗菌化合物如苯甲酸、甲醛、氯酸钾、短杆菌素、短杆菌肽、碘、高硼酸钠和过氧化脲。

此外，本发明的口腔卫生产品可以含有润湿剂、乳化剂、着色剂和防腐剂。这些剂掺入到组合物中不是关键的并且如果有好处的话，建议将它们掺入。

虽然成分混合的方式不是关键的，但是优选将所有成分在环境温度下或略微升高的温度下在恒定混合下加入到水中。在混合结束后，可以使用过滤，以增强所得溶液的透明度。缓冲剂调节最终制剂的pH值。通常，所述缓冲剂应该能够产生pH约3.0至8.0之间的生理学可接受水平，更优选在6.3至6.7之间。示范性的缓冲剂是碱金属或碱土金属盐，以及弱羧酸的胺(例如，铵)盐。优选的缓冲剂是柠檬酸钠、柠檬酸钾和乙酸钠。优选地，所述的缓冲剂应该以总重量的约2.0％-约5.0％的浓度存在于组合物中，最理想的水平约为3.5％。

当打算使用本发明的组合物抑制口腔微生物或控制口臭时，将足量的组合物与口腔组织或牙齿接触足够的时间段，以减少口腔中微生物种群或口臭。通常，接触时间小于约15秒已经足够。接触时间延长将增加效果，优选接触时间约为30秒。

还可以考虑，所述产品可以制备成合适的液体形式用于作为假牙清洁剂定期施用。优选的清洗剂(假牙清洁剂)包含高达5％体积的用纯水稀释的厚朴提取物和表面活性剂。

本发明的抗微生物组合物还可以这样使用，即将1-20滴直接放在牙刷上或市场上可买到的牙膏上并用来刷牙齿和齿龈。

使用口腔护理产品后，例如通过清洗、刷洗或使用凝胶等等，优选不嗽口。然而，使用后嗽口，例如如果用于牙膏或使用牙膏，将不会显著减少组合物的效力。

本发明的抗微生物组合物可以浸渍在固体口腔卫生护理产品中或涂敷在其上，所述的固体口腔卫生护理产品包括牙签、牙齿清洁器、牙线或牙刷的纤维。这可以通过，例如，将厚朴提取物和表面活性剂搅拌到温热的胶基质中，然后用胶基质涂敷牙齿清洁器、牙线、牙签、或牙刷纤维的外表面来实现。涂敷或浸渍可以使用节路顿胶、胶乳、乙烯树脂等进行，理想地用常规的增塑剂或软化剂、糖或其它甜味剂或如葡萄糖、山梨糖醇等。表11所述的抗微生物胶配方或表12和13所述的可食用膜制剂，可以用作活性物用于涂敷或浸渍固体口腔卫生护理产品。

牙科从业者都知道牙签的机械作用在清除食物碎屑和除去牙菌斑中的价值。牙签单独可除去菌斑，但是不治疗牙龈炎或牙周病。用厚朴提取物以及其它治疗剂涂敷或浸渍牙签将促进药物被牙周组织的直接吸收，因为活性物质从牙签上擦去并进入到牙齿之间的空间和齿龈上。在本发明的一种实施方案中，涂有抗微生物剂的牙签使得药剂直接自我给药到牙周组织并治疗牙龈炎和牙周病。

在本发明的还有另一种实施方案中，可以使用涂有抗微生物剂的牙齿清洁器。制备牙齿清洁器的合适的材料是木材、竹子以及所有生理学可接受的塑料和金属，尽管有阻力，但它们具有足够的弯曲强度以将该清洁器推到牙齿间的缝隙中。塑料和金属可以浇注以形成片，固化后，冲压或加工以形成圆的或尖的线。其中，还可以使用由玻璃或碳纤维加强塑料制成的支撑体。该支撑体可以通过***糙或特定成形进行制备，这样可以获得粘合剂更好的粘附性，用于粘屑。如果该塑料薄膜或金属箔例如按波纹板方式变形，那么成形可以进一步增加牙签的效力和稳定性。将所述的牙齿清洁器用水溶性载体和厚朴提取物结合表面活性的混合物浸渍或涂敷。

载体或粘合剂可以与厚朴提取物以及其它抗微生物剂混合，其将加速或减缓它通过口腔组织和进入血液。活性物质在包衣中的量可以根据所需的最终用途而改变。为了治疗龈炎和牙周病，抗微生物剂的浓度将按重量而改变，其余是结合剂，准确量将取决于结合剂的性能，以及特别是，其中的活性材料的溶解性。

所述的抗微生物剂可以通过微囊技术封装到小珠中。合适的封囊材料包括，但不局限于，聚合的包衣如乙基纤维素以及其它包衣聚合物，其将包衣和保存活性成分直到通过牙签在牙齿之间的机械作用和通过口腔中的唾液的酶作用释放为止。在本发明中有用的聚合物包衣包括：聚(甲基乙烯基醚马来酸)的烷基单酯，聚乙烯基吡咯烷酮，丙烯酰胺/丙烯酸酯/丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯聚合物，三元共聚物，共聚物，三聚胺，和羟丙基纤维素。或者，该牙签可以浸渍抗微生物剂，接着涂敷水溶性纤维素衍生物如甲基纤维素或羧甲基纤维素钠作为粘合剂。

使用牙线有助于从牙表面除去菌斑在本领域中是已知的。此外，将物质和药物施加于牙线在本领域中也是已知的。作为说明，治疗性牙线可以通过将厚朴提取物、月桂基硫酸钠、糖精、调味剂和苯甲酸盐在水中混合进行制备。然后，将该牙线纤维通过这种溶液进入合适的线轴并包装在不透水的封闭物中。该牙线应该以常规方式使用。

一方面，本发明涉及使用化学浸渍的棉丝作为牙线。这种牙线可以通过加工制备，其中将合适大小的棉丝通过含有厚朴提取物和表面活性剂的溶液。任选，可以加入润湿剂聚氧乙烯化的去水山梨糖醇单油酸酯。然后，将牙线通过干燥箱进行干燥以除去水分。

任选将该浸渍过的牙线用石蜡涂敷。涂敷可以便于使用并使牙线使用前稳定。牙线还可以涂上微晶蜡，其是烃的混合物。多种级别的微晶蜡在商业上是可以获得的。通常这些等级的蜡是食物级材料，其适合于涂敷并附着于牙线上。因此，本发明的牙线在其上，例如在下面、上面或其内(包括封装)结合它们的微晶石蜡涂层，本发明的抗微生物剂。

对基于气雾剂的口腔卫生产品进行举例，另一种产品，其中有效量的厚朴提取物和表面活性剂组合在一起，可以在喉喷雾中使用。通过减少或除去喉组织的有害细菌的量，该喷雾剂用来治疗喉咙痛。

包括厚朴提取物和表面活性剂的抗微生物组合物还可以直接、或与合适的载体一同应用于口腔内或口腔周围的伤口，包括裂伤、切割伤和外科切口，以提供消毒治疗和促进愈合。为了各种目的，可以加入其它活性组分或药物。在口腔护理产品中，药物或活性物将优选包括基质/乳化剂体系，其导致唾液中所需浓度的药物。

软化剂和乳化剂可以包括牛油、氢化牛油、氢化和部分氢化的植物油、可可脂、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、卵磷脂、单和三酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、脂肪酸(例如硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)及其组合。

各种其它材料可以掺入本发明的口腔制剂中，例如增白剂、防腐剂、有机硅、叶绿素化合物和/或氨化合的材料例如尿素、磷酸氢二铵及其混合物。着色剂和增白剂可以包括FD&C染料和色淀、果实和蔬菜提取物、二氧化钛及它们的组合。这些佐剂，如果存在的话，其加入制剂中的量不会显著不利影响所需性能和特性。

还可以使用任何合适的调味剂或甜味剂材料。合适的调味剂成分的例子是调味油类，例如留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬和桔子的油，以及水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、环己基氨基磺酸钠、紫苏葶、AMP(天冬氨酰基苯基丙氨酸，甲酯)、糖精等。合适地，调味剂和甜味剂每个或一起可以占制剂的约0.1％-约5％。

还可以使用高强度人造甜味剂，单独或与上述组合使用。优选的甜味剂包括，但不局限于，三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、NAPM衍生物如纽甜、乙酰磺胺酸盐、阿力甜、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草酸盐、甜菊、二氢查耳酮、沙马汀、莫那灵等，单独或组合。为了提供更持久的甜味和调味感觉，可能希望封装或以其他方式控制释放至少部分人造甜味剂。技术如湿法制粒、石蜡造粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流体床涂布、团聚和纤维延伸可以用来获得所需的释放特性。

在制备包括活性剂或组分的口腔护理产品中，优选在混合中早期加入活性剂或药物。使用的活性成分的量越小，越需要将它预搅拌，以便具体的组分呈现在整批胶中均匀分布。不管是否进行预搅拌，所述的活性剂或药物应该在混合的前5分钟内加入。对于较快的释放，所述的活性剂可以在加工较晚时加入。

任选地，本发明的口腔护理产品可以包括其它清新口气、抗微生物或口腔卫生成分，例如食品可接受的金属盐，其选自葡糖酸的锌和铜盐，乳酸的锌和铜盐，乙酸的锌和铜盐，柠檬酸的锌和铜盐以及其组合。此外，抗微生物精油和调味剂组分例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯、百里酚、桉树脑、肉桂醛、多磷酸盐、焦磷酸盐及其组合可以被加到口腔护理产品中。口腔卫生成分，例如氟化盐，磷酸盐，蛋白水解酶，脂质，抗微生物剂，钙，电解质，蛋白添加剂，牙科研磨剂及其组合也可以加入到口腔护理组合物中。

根据本发明的另一种实施方案，提供了用口腔卫生产品治疗对象的方法。该方法基于向所述对象施用抗微生物组合物，该组合物包括合适比例的厚朴提取物和表面活性剂。

在本发明的优选做法中，本发明的口腔卫生产品例如含有本发明组合物的漱口水或洁齿剂优选定期应用于齿龈和牙齿，例如每天或每两或三天，或优选每天1-3次，至少2周至8周或更长直至终生。在某些方面中，局部施用本发明的化合物是优选的。

在某些方面中，有机表面活性剂可以在本发明的组合物中使用，以获得增加的抗微生物作用，帮助获得活性剂彻底和完全分散在整个口腔中，以及使得本组合物在美感上变得更可接受。所述的有机表面活性材料在性质上优选是阴离子的、非离子的或两性的，并且优选不与活性剂相互作用。优选使用清洁材料作为表面活性剂，其将赋予所述组合物清洁和起泡性能。

阴离子型表面活性剂的合适例子是高级脂肪酸单酸甘油脂单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单酸甘油酯的钠盐，高级烷基硫酸盐例如月桂基亚硫酸钠，烷基芳基磺酸盐如十二烷基苯磺酸钠，高级烷基磺基乙酸盐，1，2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯，以及低级脂肪族氨基羧酸化合物的基本上饱和的高级脂肪族酰胺，例如脂肪酸、烷基或酰基中具有12-16个碳的那些，等等。后面提到的酰胺的例子是N-月桂酰基肌氨酸，和N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠、钾和乙醇胺盐，其应该基本上没有皂或类似的高级脂肪酸物质。在本发明的口腔卫生产品中使用这些肌氨酸化合物是特别有利的，因为这些物质除发挥一定程度的降低牙齿珐琅质在酸溶液中的溶解度外，在抑制口腔中由于碳水化合物分解形成的酸中表现出长时的显著效果。

适合使用的水溶性非离子型界面活性剂的例子是氧化乙烯与与其反应的各种具有长疏水链的含反应性氢的化合物的缩合产物(例如约12-20个碳原子的脂肪链)，其缩合产物(″ethoxamers″)含有亲水性聚氧乙烯部分，如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多元醇(例如单硬脂酸山梨糖醇酯)和聚环氧丙烷(例如pluronic物质)的缩合产物。最重要的是，这些表面活性剂没有抑制本发明化合物的抗微生物作用。

不同类型的组合物或配制技术和使用方法的所有上述组合，只要相关，都应用于本发明的组合物和方法。应当清楚，在此所述的对本优选实施方案的各种变化和修饰对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。这些变化和修饰可以不脱离本发明的精神和范围并在不减少它目的优点的情况下进行。因此，这些变化和修饰被所附的权利要求所涵盖。

Claims (22)

1.抗微生物口腔卫生产品，包括：

(a)用于口腔投送的介质；

(b)水溶性部分；和

(c)有效量的抗微生物剂，包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂，其中所述的协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。

2.权利要求1的口腔卫生产品，其包括漱口水。

3.权利要求1的口腔卫生产品，其包括牙膏或凝胶。

4.权利要求1的口腔卫生产品，其包括口腔喷雾剂。

5.权利要求1的口腔卫生产品，其包括牙线。

6.权利要求1的口腔卫生产品，其包括洁齿剂或牙齿清洁器。

7.前述权利要求任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含杀菌性表面活性剂。

8.前述权利要求任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含选自钠盐和铵盐的盐。

9.前述权利要求任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含巴西酸钠。

10.权利要求1-8任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含甜菜碱衍生物。

11.权利要求1-8任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含阴离子型表面活性剂。

12.权利要求1-8任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含月桂基硫酸钠。

13.权利要求12的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含约0.001％-约2％的月桂基硫酸钠。

14.权利要求12或13的口腔卫生产品，其中所述的厚朴提取物与月桂基硫酸钠的协同比例为约2份厚朴提取物对1份月桂基硫酸钠。

15.权利要求11的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含聚乙二醇单十二醇醚硫酸钠。

16.权利要求1-7任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含卵磷脂。

17.权利要求1-7任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含三乙酸甘油酯。

18.权利要求1-7任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂包含脂肪酸或甘油酯。

19.前述权利要求任一项的口腔卫生产品，其中所述的协同比例在约1份厚朴提取物对1份表面活性剂至约4份厚朴提取物对1份表面活性剂的范围内。

20.前述面权利要求任一项的口腔卫生产品，其中所述的表面活性剂占口腔卫生产品的约0.001％至约1.0％。

21.前述权利要求任一项所限定的口腔卫生产品在口腔的口腔清洁中的用途。

22.权利要求1-20任一项所限定的口腔卫生产品在制备用于口腔的口腔清洁的药物中的用途。