CN101318909B - 一种苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物及其制备与应用。所述苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物结构如式(I)所示，由式(III)所示苯甲酰氟苯水杨酰氯与R1R2NH在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应得到。本发明所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物衍生物及制备和应用的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的有显著抗炎、镇痛活性的抗炎、镇痛药物，为新药筛选提供研究基础；(2)制备流程简单，易于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种具有抗炎、镇痛活性的新物质——苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物及其制备方法，以及其在制备抗炎、镇痛药物中的应用。
(二)背景技术
苯甲酰氟苯水杨酰胺衍生物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。由于含氟药物具有优良、独特、宝贵的性能，受到了医药研究者和有关公司的青睐。
含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如二氟尼柳(氟苯水杨酸)具有很好的抗炎活性。虽然二氟尼柳作为非甾体抗炎药已经应用于临床中，但二氟尼柳的溶解性差、并有一定的毒副作用，使其应用受到限制，因此，通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备溶解性好、副作用小、抗炎活性强的二氟尼柳前药，具有非常重大的意义，也必将引起越来越多的科学工作者的关注。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的苯甲酰氟苯水杨酰胺类抗炎药物——苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物及其制备方法，以及该衍生物在抗炎、镇痛药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物，结构如式(I)所示：
式(I)中：
R1、R2各自独立为H、C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基为：苯基、卤素、硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3的烷基；或者R1、R2连接成环、与同R1、R2相连的N构成C4～C10的杂环基。
优选的，所述式(I)中：R1为H或C1～C4的烷基，R2为C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、苯基、苄基、1～2个C1～C3烷基取代的苯基、卤素取代苯基、C1～C3烷氧基取代的苯基，或者R1、R2连接成环、与同R1、R2相连的N构成N-甲基哌嗪基或***啉基。
更为优选的，所述式(I)中：R1为H、甲基或乙基，甲基、乙基、丙基、环己烷基、苄基、苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2，5-二甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、对甲氧苯基，或者R1、R2连接成环、与同N构成N-甲基哌嗪基或***啉基。
更为优选的，所述苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物为下列之一：
本发明还涉及一种制备所述苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物的方法，所述方法包括：以式(III)所示苯甲酰氟苯水杨酰氯为原料，与R1R2NH在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物，R1、R2定义如前所述；
所述有机溶剂为下列之一：C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的卤代烃、C6～C8的芳香烃、C4～C8的烷烃或C2～C5的酰胺；
所述苯甲酰氟苯水杨酰氯与R1R2NH物质的量之比为1∶0.5～5。
制备所述苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物的取代反应温度优选为在常温下进行，反应时间优选为0.5～5h。
优选的，所述有机溶剂为下列之一：丙酮、***、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述有机溶剂质量用量为苯甲酰氟苯水杨酰氯质量的4～20倍。
具体的，所述方法如下：
(1)、由氟苯水杨酸与苯甲酰氯在氯仿或二氯甲烷中，反应得到式(II)所示的苯甲酰氟苯水杨酸；所述的氯仿或二氯甲烷的质量为氟苯水杨酸质量的4～20倍；
反应式如下：
(2)、式(II)所示的苯甲酰氟苯水杨酸与氯化亚砜在氯仿或二氯甲烷中，反应得到式(III)所示的苯甲酰氟苯水杨酰氯；所述的氯仿或二氯甲烷的质量为苯甲酰氟苯水杨酸质量的4～20倍；
反应式如下：
(3)、以式(III)所示的苯甲酰氟苯水杨酰氯为原料，与R1R2NH在有机溶剂中、常温下进行取代反应，得到所述苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物(I)；所述有机溶剂为下列之一：丙酮、***、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、甲苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿，所述苯甲酰氟苯水杨酰氯与R1R2NH物质的量之比为1∶0.5～5；所述的有机溶剂的质量用量为苯甲酰氟苯水杨酰氯质量的4～20倍。
反应式如下：
本发明还涉及所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗炎药物中的应用。经实验证实，化合物(I-1)、(I-2)、(I-4)、(I-5)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-12)、(I-13)、(I-15)、(I-16)、(I-17)均具有一定的抗炎作用，其中：化合物(I-16)具有较好的抗炎活性，化合物(I-1)、(I-5)具有显著的抗炎活性。
所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备镇痛药物中的应用。经实验证实，化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-12)、(I-13)、(I-15)、(I-16)、(I-17)、(I-18)均具有一定的镇痛作用，其中：化合物(I-1)、(I-7)和(I-18)具有较好的镇痛活性，式(I-16)、(I-17)所示化合物具有显著的镇痛活性。
本发明所述的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物衍生物及制备和应用的有益效果主要体现在：(1)、提供了一种新的有显著抗炎、镇痛活性的抗炎、镇痛药物，为新药筛选提供了研究基础；(2)、式(I-1)、(I-5)所示化合物具有特别显著的抗炎作用；(3)、式(I-16)、(I-17)所示化合物具有特别显著的镇痛作用；(4)、本发明所述的化合物，制备流程简单，易于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备苯甲酰氟苯水杨酸(II)
在反应瓶中依次加入二氟尼柳15g(0.06mol)、二氯甲烷50ml、吡啶4.8g(0.06mol)，搅拌，滴加苯甲酰氯8.5g(0.06mol)，搅拌，常温反应4h。反应完成后，用稀盐酸洗涤，抽滤，干燥，得白色固体20.1g，即为苯甲酰氟苯水杨酸(II)粗品(纯度≥85％)，熔点：167～172℃，备用；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.96(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz，5-H)，7.46(m，1H，6′-H)，7.50(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.21(d，2H，J＝7.5Hz，2″，6″-H)，8.25(s，1H，2-H)，11.24(s，1H，-COOH)；
EIMS：m/z(％)＝354(M+，1.02)。
实施例2：制备苯甲酰氟苯水杨酰氯(III)
将实施例1制备的苯甲酰氟苯水杨酸粗品3.54g(0.01mol)、氯化亚砜1.8g和30ml CH2Cl2加入反应瓶中，回流反应4小时。反应完成后，减压蒸干，得淡黄色固体，即为苯甲酰氟苯水杨酰氯(III)粗品(纯度≥80％)，备用。
实施例3：制备N-甲基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-1)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加30％甲胺水溶液2.6g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-甲基苯甲酰氟苯水杨酰胺2.9g，熔点：147～150℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.89(d，3H，J＝4.8Hz，CH3)，6.36(s，1H，NH)，6.94(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.2Hz，5′-H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.45(m，1H，6′-H)，7.56(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.94(s，1H，2-H)，8.27(d，2H，J＝6.8Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝367(M+，1.36)。
实施例4：制备N-乙基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-2)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加60-70％乙胺水溶液1.4g，常温反应2～4h。减压蒸干，重结晶，得N-乙基苯甲酰氟苯水杨酰胺2.8g，熔点：128～131℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：1.00(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，3.37(q，2H，J＝6.4Hz，CH2)，6.31(s，1H，NH)，6.94(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.45(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.95(s，1H，2-H)，8.22(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝381(M+，2.19)。
实施例5：制备N-丙基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-3)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加正丙胺1.2g，常温反应3h。减压蒸干，重结晶，得N-正丙基苯甲酰氟苯水杨酰胺3.0g，熔点：145～150℃(未校正)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：0.81(t，3H，J＝7.6Hz，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，3.30(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.37(s，1H，NH)，6.95(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.46(m，1H，6′-H)，7.56(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.70(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.96(s，1H，2-H)，8.23(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝395(M+，1.73)。
实施例6：制备N，N-二甲基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-4)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加33％二甲胺水溶液2.8g，常温反应2.5h。减压蒸干，重结晶，得N，N-二甲基苯甲酰氟苯水杨酰胺2.9g，熔点：123～128℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.95，3.03(s，s，6H，J＝4.80Hz，CH3)，6.93(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.2Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.42(m，1H，6′-H)，7.51(s，1H，2-H)，7.51(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，8.17(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝381(M+，15.57)。
实施例7：制备N，N-二乙基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-5)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加二乙胺1.7g，常温反应3.5h。减压蒸干，重结晶，得N，N-二乙基苯甲酰氟苯水杨酰胺3.1g，熔点：125～128℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：1.02，1.08(t，t，6H，J＝7.2Hz，CH3)，3.24(m，4H，CH2)，6.94(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.43(m，1H，6′-H)，7.50(t，3H，J＝7.6Hz，2，3″，5″-H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.64(t，1H，J＝8.0Hz，4″-H)，8.18(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝409(M+，4.78)。
实施例8：制备N-环己基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-6)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加环己胺2.0g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-环己基苯甲酰氟苯水杨酰胺3.9g，熔点：154～157℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：0.98(m，2H，3″′，5″′-CH2)，1.06(m，2H，4″′-CH2)，1.28(m，2H，3″′，5″′-CH2)，1.56(m，2H，2″′，6″′-CH2)，1.80(m，2H，2″′，6″′-CH2)，3.86(m，1H，1″′-CH)，6.23(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，6.93(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.45(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.64(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.93(s，1H，2-H)，8.22(d，2H，J＝7.6Hz，2″-H)；
EIMS：m/z(％)＝435(M+，1.64)。
实施例9：制备N-苄基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-7)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加苄胺2.2g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-苄基苯甲酰氟苯水杨酰胺3.8g，熔点：150～154℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：4.52(d，2H，J＝5.2Hz，CH2)，6.66(s，1H，NH)，6.94(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.14(m，5H，Ar″′H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.46(m，1H，6′-H)，7.47(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.66(t，1H，J＝7.2Hz，″-H)，7.67(d，1H，J＝7.6Hz，6-H)，8.03(s，1H，2-H)，8.07(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝443(M+，1.00)。
实施例10：制备N-苯基苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-8)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加苯胺2.2g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-苯基苯甲酰氟苯水杨酰胺3.8g，熔点：139-140℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz，4″′-H)，7.26(t，2H，J＝8.0Hz，3″′，5″′-H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.45(d，2H，J＝7.6Hz，2″′，6″′-H)，7.47(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.10(s，1H，2-H)，8.23(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝429(M+，0.89)。
实施例11：制备N-(邻甲苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-9)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加邻甲苯胺2.2g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(邻甲苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.0g，熔点：165～168℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.18(s，3H，CH3)，6.96(t，J＝8.4Hz，1H，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.07(t，1H，J＝7.2Hz，4″′-H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz，3″′-H)，7.20(t，1H，J＝6.8Hz，5″′-H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.53(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.68(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz，6″′-H)，7.90(s，1H，-NH)，8.09(s，1H，2-H)，8.22(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝443(M+，0.33)。
实施例12：制备N-(间甲苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-10)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加间甲苯胺2.2g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(间甲苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.1g，熔点：130～133℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.28(s，3H，CH3)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz，4″′-H)，6.96(t，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.25(s，1H，2″′-H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.55(t，2H，J＝8.4Hz，3″，5″-H)，7.68(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，8.11(s，1H，2-H)，8.20(s，1H，NH)，8.25(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝443(M+，1.25)。
实施例13：制备N-(对甲苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-11)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加对甲苯胺2.2g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(对甲苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.1g，熔点：178～180℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.28(s，3H，CH3)，6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz，3″′，5″′-H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz，2″′，6″′-H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.54(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.71(d，1H，J＝6.0Hz，6-H)，8.10(s，1H，2-H)，8.18(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝443(M+，2.48)。
实施例14：制备N-(2，5-二甲基苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-12)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加2，5-二甲基苯胺2.4g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(2，5-二甲基苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.1g，熔点：174-176℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.10(s，3H，2″′-CH3)，2.27(s，3H，5″′-CH3)，6.87(d，1H，J＝7.6Hz，4″′-H)，6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.00(d，1H，J＝7.2Hz，3″′-H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.48(m，1H，6′-H)，7.51(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.61(s，1H，6″′-H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz，6-H)，7.83(s，1H，NH)，8.07(s，1H，2-H)，8.212(d，2H，J＝7.2Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝457(M+，0.88)。
实施例15：制备N-(邻氯苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-13)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加邻氯苯胺2.6g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(邻氯苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.0g，熔点：139～141℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.96(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.03(t，1H，J＝7.2Hz，4″′-H)，7.26(d，1H，J＝7.2Hz，3″′-H)，7.29(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.49(m，1H，6′-H)，7.51(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.66(t，1H，J＝7.2Hz，4″-H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，8.14(s，1H，2-H)，8.23(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)，8.47(d，1H，J＝7.6Hz，6″′-H)，8.67(s，1H，NH)；
EIMS：m/z(％)＝463(M+，0.37)。
实施例16：制备N-(间氯苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-14)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加间氯苯胺2.6g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(间氯苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.2g，熔点：157～159℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.97(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.4Hz，5′-H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.17(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz，6″′-H)，7.47(m，1H，6′-H)，7.54(s，1H，2″′-H)，7.57(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝8.0Hz，4″-H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.10(s，1H，2-H)，8.25(d，2H，J＝7.6Hz，2″-H)，8.30(s，1H，NH)；
EIMS：m/z(％)＝463(M+，16.55)。
实施例17：制备N-(对氯苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-15)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加对氯苯胺2.6g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(对氯苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺4.1g，熔点：172～175℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.97(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，7.01(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.23(d，2H，J＝7.6Hz，3″′，5″′-H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz，2″′，6″′-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.49(m，1H，6′-H)，7.56(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.72(t，1H，J＝8.0Hz，4″-H)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.12(s，1H，2-H)，8.24(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)，8.30(s，1H，NH)；
EIMS：m/z(％)＝463(M+，0.61)。
实施例18：制备N-(对甲氧基苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-16)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加对甲氧基苯胺2.5g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(对甲氧基苯基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺3.8g，熔点：184-185℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：3.79(s，3H，-CH3)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz，3″′，5″′-H)，6.95(t，1H，J＝8.4Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝7.6Hz，5′-H)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.35(d，3H，J＝8.0Hz，2″′，6″′-H)，7.47(m，1H，6′-H)，7.54(t，2H，J＝7.6Hz，3″，5″-H)，7.69(t，1H，J＝8.0Hz，″-H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz，6-H)，8.09(s，1H，2-H)，8.12(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝459(M+，6.79)。
实施例19：制备N-(4-甲基哌嗪基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-17)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加N-甲基哌嗪2.0g，常温反应4h。减压蒸干，重结晶，得N-(4-甲基哌嗪基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺3.8g，熔点：154-157℃(未校正)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.20(s，3H，-CH3)，2.28(t，4H，J＝4.2Hz，3″′-CH2)，3.38，3.720(t，t，4H，J＝4.8Hz，2″′-CH2)，6.94(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.42(m，1H，6′-H)，7.49(s，1H，2-H)，7.51(t，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，8.18(d，2H，J＝8.0，2″-H)；
EIMS：m/z(％)＝436(M+，6.91)。
实施例20：制备N-(4-***啉基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺(I-18)
将按实施例2方法制得的苯甲酰氟苯水杨酰氯全部粗品和30ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，滴加***啉1.8g，常温反应3.5h。减压蒸干，重结晶，得N-(4-***啉基)-苯甲酰氟苯水杨酰胺3.7g，熔点：169-172℃(未校正)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：3.45(m，4H，2″′，6″′-CH2)，3.60(m，4H，3″′，5″′-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz，5-H)，7.43(m，1H，6′-H)，7.53(s，1H，2-H)，7.55(t，2H，J＝7.6，3″，5″-H)，7.63(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz，4″-H)，8.21(d，2H，J＝7.6Hz，2″，6″-H)；
EIMS：m/z(％)＝423(M+，6.70)。
实施例21：抗炎活性测试
(一)、筛选模型：二甲苯致小鼠耳壳肿胀
实验动物：昆明小鼠，雌雄兼用，18～24g；
(二)、样品处理
1、先称取一定量的样品加少量的1％(w/w)CMC(羧甲基纤维素钠)研磨，再加1％CMC配成4mg/ml悬浊液。按0.1ml/10g体重体积注射，注射前振荡混匀。
2、以1％CMC作为溶剂对照。
(三)、实验步骤
小鼠随机分组，分别口服给予溶剂对照1％CMC或测试化合物40mg/kg，给药后45min在小鼠右侧耳壳上缓慢滴加二甲苯0.05ml，左侧耳壳作为对照。二个小时后脱颈处死，每鼠剪下左右两耳壳，用打孔器分别在左右同一部位切下耳片，用电子天平称重。将小鼠(右耳片重量-左耳片重量)即为肿胀程度。将(对照组小鼠的肿胀程度-给药组小鼠的肿胀程度)/对照组小鼠的肿胀程度×100％，即为测试化合物的抑制肿胀％。
(四)、评价标准
无效：肿胀抑制率＜30％；
弱效：肿胀抑制率＞40％；
显效：肿胀抑制率＞60％
(五)、抗炎活性测试结果
将实施例3～20制备的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物进行了抗炎活性测试。抗炎试验结果如下：
表1：化合物对小鼠耳壳肿胀抑制率(％)
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 小鼠量(只) | 肿胀抑制率(％) |
| I-1 | 40 | 8 | 68.86 |
| I-2 | 40 | 8 | 35.90 |
| I-3 | 40 | 8 | 0 |
| I-4 | 40 | 8 | 34.07 |
| I-5 | 40 | 8 | 65.20 |
| I-6 | 40 | 8 | 0 |
| I-7 | 40 | 8 | 0 |
| I-8 | 40 | 6 | 19.79 |
| I-9 | 40 | 6 | 21.40 |
| I-10 | 40 | 6 | 12.30 |
| I-11 | 40 | 6 | 0 |
| I-12 | 40 | 6 | 23.74 |
| I-13 | 40 | 6 | 11.14 |
| I-14 | 40 | 6 | 0 |
| I-15 | 40 | 6 | 5.36 |
| I-16 | 40 | 8 | 43.22 |
| I-17 | 40 | 8 | 27.47 |
| I-18 | 40 | 8 | 0 |
| II | 40 | 6 | 16.06 |
按照抗炎活性评价标准，化合物(I-1)和(I-5)具有显著的抗炎活性，(I-16)具有较好的抗炎活性。
实施例22：镇痛活性测试
(一)、筛选模型：乙酸扭体反应
实验动物：昆明小鼠，雌雄兼用，18～24g；
(二)、样品处理
1、先称取一定量的样品加少量的1％CMC研磨，再加1％CMC配成4mg/ml悬浊液。按0.1ml/10g体重体积注射，注射前振荡混匀。
2、以1％CMC作为溶剂对照。
(三)、实验步骤
小鼠随机分组，分别口服给予溶剂对照1％CMC或测试化合物40mg/kg，给药后45min后腹腔注射0.7％(v/v)乙酸0.1ml/10g，5min后测试，记录5min内每组小鼠的扭体数。将(对照组小鼠的扭体数-给药组小鼠的扭体数)/对照组小鼠的扭体数×100％，即为测试化合物的抑制扭体反应％。
(四)、评价标准
无效：抑制扭体反应％＜30％；
弱效：抑制扭体反应％＞40％；
显效：抑制扭体反应％＞60％
(五)、镇痛活性测试
将实施例3～20制备的苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物进行了镇痛活性测试。镇痛试验结果如下：
表2：化合物对小鼠乙酸扭体反应抑制率(％)
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 小鼠量(只) | 扭体抑制率(％) |
| I-1 | 40 | 8 | 47.50 |
| I-2 | 40 | 8 | 15.83 |
| I-3 | 40 | 8 | 9.16 |
| I-4 | 40 | 8 | 37.50 |
| I-5 | 40 | 8 | 0 |
| I-6 | 40 | 8 | 33.33 |
| I-7 | 40 | 8 | 52.50 |
| I-8 | 40 | 6 | 5.57 |
| I-9 | 40 | 6 | 20.79 |
| I-10 | 40 | 6 | 3.26 |
| I-11 | 40 | 6 | 0 |
| I-12 | 40 | 6 | 13.78 |
| I-13 | 40 | 6 | 0.74 |
| I-14 | 40 | 6 | 0 |
| I-15 | 40 | 6 | 4.13 |
| I-16 | 40 | 8 | 92.50 |
| I-17 | 40 | 8 | 88.33 |
| I-18 | 40 | 8 | 57.50 |
| II | 40 | 6 | 7.97 |
按照镇痛活性评价标准，化合物(I-16)和(I-17)具有显著的镇痛活性，化合物(I-1)、(I-7)和(I-18)具有较好的镇痛活性。
Claims (3)
1.一种苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物，其特征在于：所述的化合物为：
2.化合物(I-1)或(I-5)在制备抗炎药物中的应用：
3.化合物(I-16)或(I-17)在制备镇痛药物中的应用：
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