CN101306132A - 一种治疗抽动秽语综合征的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗抽动秽语综合征的药物组合物及其制备方法，属于中药领域。该药物组合物是钩藤、石菖蒲、牡蛎、磁石、全蝎、黄连、木瓜、伸筋草、辛夷、菊花等原料药，根据药物不同性质分别采用水蒸汽蒸馏、水煎煮、乙醇提取等方式提取有效成分，并制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。该药物组合物具有熄风化痰之功效，对小儿抽动秽语综合征显示明确、安全的治疗效果。本发明同时公开了该药物组合物的质量控制方法。

Description

一种治疗抽动秽语综合征的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其是一种用于治疗抽动秽语综合征的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。属于中药领域。

背景技术

抽动-秽语综合征(tourette’s syndrome，TS)又称为多发性抽动症，是一种儿童期起病以慢性多发运动性抽动伴发声性抽动为特征的神经精神性疾病。本病的病因和发病机制尚未完全明了，一般认为与遗传因素、中枢神经递质失衡、心理因素和环境因素等诸多方面有关，可能是多种因素在发育过程中相互作用所引起的综合征。

TS征可以在各种不同的种族，社会阶层和文化背景中发病，是一种世界广泛性的疾病。在欧洲、中东、美国、巴西、日本和中国等许多国家均有TS征发病的报道。由于各国对TS征诊断标准不同，加上调查对象、方法、年龄范围的差异等因素，文献报告的发病率相差悬殊很大，在0.005‰～11‰之间不等，大多数学者倾向于0.5‰以上。我国目前尚无TS征的全国性流行病学调查资料，仅见有少数地区性流行病学调查资料，显示患病率为2.4‰⁽⁵⁾。该病近年来发病有明显增多的趋势。

由于TS征可以影响儿童的学习、生活和社交活动，给患儿及家长带来沉重的心理负担；其中部分患儿的病情可延续至成年，将影响病人就业等社会活动。故引起了国内外许多学者的广泛关注，目前美国、英国、加拿大和澳大利亚等发达国家先后成立了多发性抽动症协会，并举行了三次国际多发性抽动症研讨会，这对本病的深入研究起到了较大的推动作用。

但是，目前西医在对TS征的治疗上，尚无特效疗法，仍停留在缓解抽动症状上；药物治疗常选用多巴胺受体阻滞剂(如氟哌啶醇、哌迷清、泰必利)、选择性单胺能拮抗剂(如利培酮)、多巴胺自身受体激动剂(如培高利特)、中枢性α受体激动剂(如可乐定)等，这些药物在取得疗效的同时，往往伴有较严重的副作用。以首选药物氟哌啶醇为例，服药后近1/3患儿可能出现嗜睡、乏力、头昏、便秘、心动过速、排尿困难及椎体外系反应(如急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森病样震颤)等。曾有患者说，与其忍受目前这些药物的副作用，还不如生活在多发性抽动症疾病的痛苦中。与此同时，国内至今尚无专门用于治疗抽动-秽语综合征的中成药。显而易见，发挥中医药的特色，开发出高效、低毒或无毒的药物，用于TS征的治疗是当前的一个重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法，同时提供该药物组合物在治疗抽动秽语综合征上的用途。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明药物组合物中的有效成分来自如下重量配比的原料药：

钩藤30-70重量份、石菖蒲30-70重量份、牡蛎20-60重量份、磁石20-60重量份、全蝎10-20重量份、黄连10-25重量份、木瓜30-70重量份、伸筋草80-115重量份、辛夷40-70重量份、菊花40-70重量份。

上述原料药的优选配比为如下的任一种，具有相同的效果：

(1)钩藤40重量份、石菖蒲40重量份、牡蛎45重量份、磁石45重量份、全蝎14重量份、黄连18重量份、木瓜50重量份、伸筋草105重量份、辛夷60重量份、菊花60重量份。

(2)钩藤60重量份、石菖蒲60重量份、牡蛎40重量份、磁石50重量份、全蝎15重量份、黄连20重量份、木瓜50重量份、伸筋草90重量份、辛夷50重量份、菊花60重量份。

(3)钩藤50重量份、石菖蒲50重量份、牡蛎50重量份、磁石50重量份、全蝎15重量份、黄连15重量份、木瓜50重量份、伸筋草100重量份、辛夷50重量份、菊花50重量份。

上面所述的原料药，均指符合中国药典规定的中药材或饮片，其具体的种属为：

(1)钩藤：为茜草科植物钩藤Uncaria rhynchophylla(Wiq)Jacks、大叶钩藤Uncariamacrophylla Wall、毛钩藤Uncaria hirsuta Havil、华钩藤Uncaria sinensis(Oliv.)Havil或无柄果钩藤Uncaria sessilifructus Roxb.的干燥带钩茎枝的饮片。

(2)石菖蒲：为天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott的干燥根茎的饮片。

(3)牡蛎：为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg、大连湾牡蛎Ostreatalienwhanensis Crosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Gould的贝壳。

(4)磁石：为氧化物类矿物尖晶石族磁铁矿，主含四氧化三铁(Fe₃O₄)。

(5)全蝎：为钳蝎科动物东亚钳蝎Buthus martensii Karsch的干燥体。

(6)黄连：为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch、三角叶黄连Coptis deltoideaC.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptis teeta Wall.的干燥根茎的饮片。

(7)木瓜：为蔷薇科植物贴梗海棠Chaenomeles speciosao的干燥近成熟果实的饮片。

(8)伸筋草：为石松科植物石松Lycopodium japonicum Thunb的干燥全草。

(9)辛夷：为木兰科植物望春花Magnolia biondii Pamp、玉兰Magnolia denudata Desr.或武当玉兰Magnolia sprengeri Pamp.的干燥花蕾。

(10)菊花：为菊科菊Chrysanthemum morifolium Ramat的干燥头状花序。

将上述原料药，根据临床治疗的需要，按中药制剂常规工艺，加入常规辅料，制成多种剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

本发明药物组合物的制备工艺还可以是：

取原料药，将石菖蒲、辛夷用水蒸气蒸馏法收集挥发油，所得挥发油和水液分别另器贮存；药渣与牡蛎、磁石、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮2～3次，每次加水10～15倍量，煎煮1～2小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.10的清膏；将钩藤、黄连加60％～90％乙醇回流提取2～4次，每次加醇4～8倍量，回流1～2小时，醇液过滤，滤液回收乙醇，余液与上述清膏合并，浓缩干燥，粉碎成细粉，与挥发油混合均匀，再加入所需常规辅料，按常规制剂工艺制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

在上述工艺中，干燥方式可以是常规干燥、减压干燥或喷雾干燥中的任一种。

在上述工艺中，提取所得的挥发油可以用如下任一种方式处理后再与其他药物细粉混合并制剂，即：

(1)将挥发油与倍他环糊精(即：β-CD)和水以1ml∶5～8g∶70～90ml的比例混合，在75～85℃下搅拌包结1小时，再冷藏18～30小时，滤过，低温干燥，制得挥发油的倍他环糊精包结物；与其他药物的细粉混合均匀后，即可用于制剂。

(2)将挥发油溶于20～50倍量的无水乙醇中，制得挥发油的乙醇溶液，均匀喷于其他药物的细粉中，混合均匀，低温烘去乙醇后即可用于制剂。

进一步优选的，本发明药物组合物的制备工艺还可以是：

取以上十味原料药，石菖蒲、辛夷预先破碎成8目左右的粗颗粒，加水6倍量，水蒸气蒸馏8小时，收集挥发油备用，水溶液另器贮存，药渣备用。挥发油用倍他环糊精包结(油-β-CD-水＝1ml∶6g∶80ml，80℃搅拌包结1.0h)，冷藏24h，滤过，低温干燥，即得β-CD包结物。牡蛎、磁石加水8倍量先煎20分钟，然后与提油后的药渣、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮3次，每次1小时，加水10倍量，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃测)的清膏。钩藤、黄连加80％乙醇回流提取4次，每次1小时，加醇5倍量，醇液过滤，滤液回收乙醇并浓缩，浓缩液与上述清膏合并，继续浓缩成相对密度1.30～1.35(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和挥发油β-CD包结物混合，再加入所需常规辅料，按常规制剂工艺制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

本发明药物组合物的质量控制方法包括如下定性鉴别和/或含量测定项目中的一种或几种：

定性鉴别：

A、取药物组合物4g，研细，浓氨水浸润1.5小时，加***50ml加热回流1小时，过滤，滤液用5％的盐酸振摇提取两次，每次10ml，合并提取液，用浓氨水调pH值为9，***振摇提取2次，每次10ml，合并***液，挥干，残渣加乙醇2ml便溶解，作为供试品溶液；另取钩藤对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，再以体积比为5∶5∶0.2的氯仿-丙酮-氨水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的浅黄色荧光斑点；

B、取药物组合物10g，置圆底烧瓶中，加水60ml，连接挥发油提取器，内加水至满溢，准确加入乙酸乙酯2ml，加热，保持微沸2小时，停止加热，待冷却后取乙酸乙酯层作为供试品溶液；另取石菖蒲对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，分别吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为2∶8的乙酸乙酯-沸程60～90℃石油醚的混合液为展开剂，展开，取出，晾干，放置过夜，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色荧光斑点；

C、取药物组合物7g，加甲醇20ml，加热回流15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材约50mg，加甲醇5ml，同法制成对照药材溶液；取小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以体积比为6∶3∶1.5∶1.5∶0.3的苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；

D、取药物组合物4g，置锥形瓶中，加三氯甲烷10ml，密塞，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使其溶解作为供试品溶液；另取木兰脂素对照品，加甲醇制成每1ml含有1mg的对照品溶液；照薄层色谱法，吸取供试品溶液4μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为5∶1的三氯甲烷-***混合液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％酸酸乙醇溶液，在90℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同的***斑点；

E、取药物组合物4g，加石油醚20ml，超声处理10分钟，弃去石油醚，药渣挥干，加稀盐酸1ml和乙酸乙酯25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法，分别吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸预先饱和30分钟，以体积比为1∶15∶1∶1∶2的甲苯-乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的绿色荧光斑点。

含量测定：

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为28∶72的乙睛-0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液混合液为流动相，其中的0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液预先用磷酸调pH值至2.5；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：精密称取在100℃干燥5小时适量盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每ml含0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取药物组合物约1g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加体积比为1∶100的盐酸-甲醇混合液50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放置至室温，再称定重量，用原溶剂补足减失重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定数据，计算结果。

在上述质量控制方法中，取用的药物组合物形式主要是指其制剂的中间体或成品，具体的讲：胶囊剂取胶囊内容物、片剂或丸剂取除去包衣后的片芯或丸芯、颗粒剂取成品、散剂取成品、口服液取成品。

有益效果

本发明药物组合物具有熄风化痰之功效，用于肝亢风动、痰热扰神证，即现代医学的抽动秽语综合征，对于该病症的抽动频繁有力、喉中发声、甚则秽语、烦躁口渴、喉中痰鸣、睡卧不安、大便干结、小便短赤、舌红苔黄或腻、脉弦滑等表现具有明显的治疗作用。大量动物实验也表明本发明药物组合物具有镇静、催眠和抗惊厥的作用，同时未见有明显的毒副作用。可见本发明药物组合对抽动秽语综合征有明确、安全的治疗效果。

以下实验例和实施例用于进一步说明本发明效果，但不限于本发明。

实验例1.本发明药物组合物的催眠作用

(1)对戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响

实验方法：选取健康小鼠，体重14～16g，按体重随机分为5组，分别为对照组、阳性对照药卡马西平片组、本发明药物组合物颗粒剂26.4g、13.2g、6.6g生药/kg三个剂量组，每组20只，雌雄各半，各组分别灌胃给予相应药物，对照组灌胃给予等体积的蒸馏水。药后50分钟，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg，记录15分钟内小鼠翻正反射消失达1分钟以上的只数，为发生睡眠数，计算各组睡眠发生百分率，以x²检验进行统计学比较。

表1本发明颗粒剂对戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	入睡动物(只)	入睡率(％)
					对照组	--	20	1	5.0
卡马西平片	0.44	20	11	55.0*
					本发明颗粒剂高	26.4	20	15	75.0**
中	13.2	20	13	65.0*
					低	6.6	20	6	30.0

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01。.

由表1可见，本发明颗粒剂所试剂量范围内，小鼠睡眠发生率均高于对照组，高、中剂量组出现显著性差异，表明该药物与戊巴比妥钠催眠具有较好的协同作用。

(2)对小鼠睡眠时间的影响

实验方法：选取健康小鼠，体重14～16g，按体重随机分为5组，分别为对照组、阳性对照药卡马西平片组、本发明颗粒剂26.4g、13.2g、6.6g生药/kg三个剂量组，每组10只，雌雄各半。各组分别灌胃给予相应药物，对照组灌胃给予等体积的蒸馏水。药后50分钟，腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg，0.1ml/10g，记录小鼠2小时之内睡眠时间，睡眠时间超过2小时按2小时计，以t检验进行统计学比较。

表2本发明颗粒剂对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	睡眠时间X±SD(min)
				对照组	--	10	55.70±19.78
卡马西平片	0.44	10	85.00±18.84**
				本发明颗粒剂高	26.4	10	81.40±19.64**
中	13.2	10	80.20±25.16*
				低	6.6	10	75.30±25.25

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01。.

由表2可见，本发明颗粒剂所试剂量和阳性对照药卡马西平片可使小鼠睡眠时间延长，高、中剂量与对照组相比，有显著性差异。

实验例2.本发明颗粒剂镇静作用

(1)对正常小鼠自主活动的影响

实验方法：选取健康小鼠，体重14～16g，按体重随机分为5组，分别为对照组、阳性对照药卡马西平片组、本发明颗粒剂26.4g、13.2g、6.6g生药/kg三个剂量组，每组10只，雌雄各半，各组分别灌胃给予相应药物，对照组灌胃给予等体积的蒸馏水。药后1小时，将小鼠逐只放入光电自主活动仪中，适应2分钟，观察5分钟内小鼠活动情况，计录活动次数，以t检验进行统计学比较。

表3本发明颗粒剂对正常小鼠自主活动的影响

组别	剂量(g/kg)	鼠数(只)	活动计数(次)	抑制率(％)
					对照组	--	10	220.10±80.35
卡马西平片	0.44	10	140.70±56.18*	36.07
					本发明颗粒剂高	26.4	10	128.50±56.93**	41.62
中	13.2	10	154.50±49.17*	29.80
					低	6.6	10	149.90±61.13*	31.89

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01。.

结果由表3可见，在观察时间范围内，本发明颗粒剂和阳性对照药卡马西平片，可明显抑制小鼠自由活动，与对照组相比，有显著性差异，说明本发明颗粒剂具有明显的镇静作用。

(2)对***致小鼠自主活动增加的影响^[2]

实验方法：选取健康小鼠，体重14～16g，按体重随机分为6组，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照药氟哌啶醇片组、本发明颗粒剂26.4g、13.2g、6.6g生药/kg三个剂量组，每组10只，雌雄各半，各组连续灌胃给药三天(氟哌啶醇片组第3天给药一次)，每天一次，0.2ml/10g(对照组给予相同体积的蒸馏水)。末次药后1小时，除正常对照组外，其余小鼠腹腔注射***3mg/kg。将小鼠逐只放入光电自主活动仪中，适应2分钟，观察5分钟内小鼠活动情况，计录活动次数，以t检验进行统计学比较。

表4本发明颗粒剂对***致小鼠自主活动增加的影响

组别	剂量(g/kg)	鼠数(只)	活动计数(次)	抑制率(％)
					模型对照	--	10	333.20±78.87
正常对照	--	10	189.30±62.10**	43.19
					氟哌啶醇片	3.3mg	10	230.20±86.51*	30.91
本发明颗粒剂高	26.4	10	239.60±68.23*	28.09
					中	13.2	10	234.70±82.92*	29.56
低	6.6	10	277.60±68.67	16.69

与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01。.

结果由表4可见，在观察时间范围内，本发明颗粒剂高、中剂量可明显抑制小鼠自主活动增强，与模型对照组相比，有显著性差异，说明本发明颗粒剂具有明显的镇静作用。

(3)对阿朴***致小鼠攀爬行为的影响^[2]

实验方法：选取健康小鼠，体重14～16g，按体重随机分为6组，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照药氟哌啶醇片组、本发明颗粒剂26.4g、13.2g、6.6g生药/kg三个剂量组，每组10只，雌雄各半，各组连续灌胃给药三天(氟哌啶醇片组第3天给药1次)，0.2ml/10g(对照组给予相同体积的蒸馏水)。末次药后30分钟，除正常对照组外，小鼠颈部皮下注射阿朴***2mg/kg。将小鼠逐只放入铁丝笼中适应15分钟，观察并记录5分钟内小鼠握杆时间。以t检验进行组间比较。

表5本发明颗粒剂对阿朴***致小鼠攀爬行为的影响

组别	剂量(g/kg)	鼠数(只)	握杆时间(s)	抑制率(％)
					模型对照	--	10	139.70±50.41
正常对照	--	10	40.90±13.45**
					氟哌啶醇片	3.3mg	10	52.80±25.45**	62.20
本发明颗粒剂高	26.4	10	69.20±34.06**	50.47
					中	13.2	10	93.40±47.90*	33.14
低	6.6	10	121.40±61.84	13.10

与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01。.

结果由表5可见，在观察时间范围内，本发明颗粒剂高、中剂量可明显减少阿朴***致小鼠攀爬攀爬握杆时间，与模型对照组相比，有显著性差异，亦表明本发明颗粒剂具有明显的镇静作用。

实验例3.本发明颗粒剂抗惊厥作用-对阈剂量***致惊作用的影响

实验方法：选取健康小鼠，体重14～16g，按体重随机分为5组，分别为对照组、阳性对照药卡马西平片组、本发明颗粒剂26.4g、13.2g、6.6g生药/kg三个剂量组，每组20只，雌雄各半，分别灌胃给予药液，20ml/kg体重，对照组给予相同体积的蒸馏水。药后1小时，小鼠皮下注射***1.2mg/kg，观察并记录小鼠自注射***至出现强直性发作时间(潜伏期)及死亡时间，以t检验进行组间比较。各组发生惊厥及死亡鼠数，用x²检验法比较组间差异。

表6本发明颗粒剂对阈剂量***致惊作用的影响

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	潜伏期(min)	惊厥率(只)	死亡率(％)
						对照组	--	20	6.85±4.70	100	95
卡马西平片	0.44	20	18.15±11.30**	55**	40**
						本发明颗粒剂高	26.4	20	16.00±11.32**	65*	40**
中	13.2	20	12.55±9.53*	80	65*
						低	6.6	20	12.10±9.89*	80	70

与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.0。.

实验结果，本发明颗粒剂所试剂量，明显延长***致小鼠惊厥发生时间(潜伏期)，高剂量降低惊厥率和死亡率，有明显的抗惊厥作用。

实验例4.本发明颗粒剂急性毒性试验

取小鼠20只，雌雄各半，将本发明颗粒剂以153.6生药/kg的剂量一次灌胃给小鼠，相当于人临床用量的128倍。给药后即刻观察动物反应，并连续观察14天，未见死亡和明显的毒副反应。提示该药物组合物具有大剂量条件下的安全性。

实验例5.本发明颗粒剂长期毒性试验

受试药物：本发明颗粒剂，含5.84g生药/g浸膏。

动物：健康大鼠，Wistar系，体重70-80g，雌雄各半，随机分组，每组40只，每笼10只，雌雄分笼饲养，自由取食及摄水。饲养于屏障环境，室温20-22℃。

临床用量：儿童临床用量为48.0g生药/天，儿童体重按40公斤计算，用药量为1.2g生药/kg。

给药剂量：试验取其60.0g生药/kg为高剂量，相当于临床用量的50.0倍，倍比稀释为30.0g和15.0g生药/kg/d为中、低剂量，另设正常对照组，给予等容积的蒸馏水，每组40只大鼠，雌雄各半。

给药途径：灌胃给药，与临床推荐的口服途径相一致。

给药时间：连续给药26个周，恢复期观察4周。

给药浓度和给药量：高剂量为6.0g生药/ml，按1.0ml/100克动物体重给药。中、低剂量组用等容量不等浓度给药。

观察指标：

1、一般情况：给药期间，观察记录动物的精神、活动、毛发、粪便等情况，记录进食量，每周称体重，根据体重情况调整给药量。

2、外周血象：测大鼠外周血象，作白细胞分类。

3、生化指标：测血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酸磷酸肌酶活性(CK)，尿素氮(BUN)、肌酐(Grea)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(T-CHO)、葡萄糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、甘油三脂(TG)含量和钾离子(K)、钠离子(Na)、氯离子(Cl)浓度。

4、病理组织学检查：解剖动物，摘取心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢和***等主要脏器，肉眼检查并称重，剪取部分十二指肠、胰腺、甲状腺、垂体、视神经、结肠、空肠、回肠、输卵管、胸骨、乳腺、膀胱等一起作病理组织学检查。给药13周解剖25％，给药26周解剖50％，停药4周(恢复期)解剖25％。。

试验结果：

1.对大鼠一般情况的影响

采用笼旁观察：在给药期间，各组大鼠精神状态、一般活动、毛发等正常，粪便颜色、形状无明显变化。

2.对大鼠体重的影响：高剂量组雌性大鼠体重增长较对照组缓慢，第4周出现显著性差异，对进食量无明显影响。

3.对大鼠外周血象的影响：给药13周、26周和恢复期，所试剂量组大鼠外周血象，包括红细胞、白细胞、血红蛋白、红细胞压积、血小板、凝血酶原时间和白细胞分类，与对照组相比无明显影响。

4.对大鼠生化指标的影响：给药13周、26周和恢复期，所试剂量组大鼠各项生化指标均在正常范围内波动，与对照组相比，无明显差异。

5、对大鼠主要脏器的影响：给药13周、26周和恢复期，大鼠各主要脏器肉眼检查未见明显肿大、充血、粘连、坏死等病理变化。心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺、脑、子宫、卵巢、睾丸、附睾和***的重量指数，与对照组相比无显著性差异。病理组织学检查，主要脏器未发现由于药物引起的病理形态学方面的改变，组织结构正常，无明显的毒性反应。

结论：本发明颗粒剂在15.0～60.0g生药/kg/d(相当于人临床用药剂量的50.0、25.0和12.5倍)剂量范围内无明显的毒性反应，提示本发明药物组合物临床应用的安全性。

下述实施例产品均能实现上述实验例所述的效果；下述实施例用于说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。

具体实施方式

实施例1：胶囊剂的制备

钩藤30kg  石菖蒲30kg  牡蛎20kg  磁石20kg  全蝎10kg

黄连10kg  木瓜30kg    伸筋草80kg 辛夷40kg 菊花40kg

取上述原料药，将石菖蒲、辛夷加足量的水，水蒸气蒸馏，收集挥发油约8个小时，所得挥发油和水液分别另器贮存；药渣与牡蛎、磁石、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮2次，每次加水10倍量，煎煮2小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.10的清膏；将钩藤、黄连加60％乙醇回流提取2次，每次加醇4倍量，回流1小时，醇液过滤，滤液回收乙醇，余液与上述清膏合并，继续浓缩成50℃时相对密度1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉；将挥发油以20倍量的无水乙醇溶解，均匀喷入上述细粉中，混合均匀，低温烘干乙醇，制粒，装入胶囊。

实施例2：片剂的制备

钩藤70kg  石菖蒲70kg  牡蛎60kg    磁石60kg  全蝎20kg

黄连25kg  木瓜70kg    伸筋草115kg 辛夷70kg  菊花70kg

取上述原料药，将石菖蒲、辛夷加5倍量水，用水蒸气蒸馏法收集挥发油，至挥发油提出率明显降低，分取挥发油，水液另器保存；将所得挥发油与倍他环糊精和水以1ml∶5g∶70ml的比例混合，在75℃下搅拌包结1小时，再冷藏约18小时，滤过，低温干燥，制得挥发油的倍他环糊精包结物；药渣与牡蛎、磁石、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮3次，每次加水15倍量，煎煮1小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.10的清膏；将钩藤、黄连加90％乙醇回流提取4次，每次加醇8倍量，回流2小时，醇液过滤，滤液回收乙醇，余液与上述清膏合并，喷雾干燥成细粉，和挥发油的倍他环糊精包结物混合均匀，压制成片剂。

实施例3：颗粒剂的制备

钩藤40kg  石菖蒲40kg  牡蛎45kg     磁石45kg  全蝎14kg、

黄连18kg  木瓜50kg    伸筋草105kg  辛夷60kg  菊花60kg

取上述原料药，将石菖蒲、辛夷破碎成粗颗粒，加水6倍量，水蒸气蒸馏8小时，收集挥发油备用，水溶液另器贮存，药渣备用；将上述挥发油与倍他环糊精和水以1ml∶6g∶80ml的比例混合，在80℃下搅拌包结1小时，再冷藏24小时，滤过，低温干燥，制得挥发油的倍他环糊精包结物，备用；将牡蛎、磁石加水8倍量先煎20分钟，然后与提油后的药渣、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮3次，每次加水10倍量，煎煮1小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.10的清膏；将钩藤、黄连加80％乙醇回流提取4次，每次加醇5倍量，回流提取1小时，醇液过滤，滤液回收乙醇并浓缩，浓缩液与上述清膏合并，继续浓缩成50℃时相对密度1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和挥发油的倍他环糊精包结物混合均匀，制成颗粒剂。

实施例4：散剂的制备

钩藤60kg  石菖蒲60kg  牡蛎40kg   磁石50kg  全蝎15kg

黄连20kg  木瓜50kg    伸筋草90kg 辛夷50kg  菊花60kg

取上述原料药，混合在一起粉碎，过5号筛，得到细粉分装成散剂。

实施例5：口服液的制备

钩藤50kg  石菖蒲50kg  牡蛎50kg    磁石50kg  全蝎15kg、

黄连15kg  木瓜50kg    伸筋草100kg 辛夷50kg  菊花50kg。

取原料药，将石菖蒲、辛夷加6倍量水，水蒸气蒸馏法收集挥发油，所得挥发油和水液分别另器贮存；药渣与牡蛎、磁石、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮3次，每次加水12倍量，煎煮1.5小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.06的清膏；将钩藤、黄连加70％乙醇回流提取3次，每次加醇6倍量，回流1.5小时，醇液过滤，滤液回收乙醇，余液与上述清膏及挥发油合并，加水至所需总量，分装成口服液。

实施例6：丸剂的制备

钩藤30kg  石菖蒲30kg  牡蛎40kg    磁石40kg  全蝎10kg

黄连15kg  木瓜70kg    伸筋草115kg 辛夷70kg  菊花70kg

取原料药，将石菖蒲、辛夷破碎成粗颗粒，加水8倍量，水蒸气蒸馏6小时，收集挥发油备用，水溶液另器贮存，药渣备用；将上述挥发油与倍他环糊精和水以1ml∶8g∶90ml的比例混合，在85℃下搅拌包结1小时，再冷藏约30小时，滤过，低温干燥，制得挥发油的倍他环糊精包结物，备用；提油后的药渣与牡蛎、磁石、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮3次，每次加水10倍量，分别煎煮2、1.5、1小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.08～1.10的清膏；将钩藤、黄连加70％乙醇回流提取3次，每次加醇5倍量，回流提取1小时，醇液过滤，滤液回收乙醇并浓缩，浓缩液与上述清膏合并，继续浓缩成50℃时相对密度1.32～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和挥发油的倍他环糊精包结物混合均匀，泛制成丸。

实施例7：对实施例1的胶囊剂进行定性鉴别和含量测定

定性鉴别：

A、取胶囊内容物4g，研细，浓氨水浸润1.5小时，加***50ml加热回流1小时，过滤，滤液用5％的盐酸振摇提取两次，每次10ml，合并提取液，用浓氨水调pH值为9，***振摇提取2次，每次10ml，合并***液，挥干，残渣加乙醇2ml便溶解，作为供试品溶液；另取钩藤对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，再以体积比为5∶5∶0.2的氯仿-丙酮-氨水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的浅黄色荧光斑点；

B、取胶囊内容物10g，置圆底烧瓶中，加水60ml，连接挥发油提取器，内加水至满溢，准确加入乙酸乙酯2ml，加热，保持微沸2小时，停止加热，待冷却后取乙酸乙酯层作为供试品溶液；另取石菖蒲对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，分别吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为2∶8的乙酸乙酯-沸程60～90℃石油醚的混合液为展开剂，展开，取出，晾干，放置过夜，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色荧光斑点；

C、取胶囊内容物7g，加甲醇20ml，加热回流15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材约50mg，加甲醇5ml，同法制成对照药材溶液；取小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以体积比为6∶3∶1.5∶1.5∶0.3的苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；

D、取胶囊内容物4g，置锥形瓶中，加三氯甲烷10ml，密塞，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使其溶解作为供试品溶液；另取木兰脂素对照品，加甲醇制成每1ml含有1mg的对照品溶液；照薄层色谱法，吸取供试品溶液4μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为5∶1的三氯甲烷-***混合液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％酸酸乙醇溶液，在90℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同的***斑点；

E、取胶囊内容物4g，加石油醚20ml，超声处理10分钟，弃去石油醚，药渣挥干，加稀盐酸1ml和乙酸乙酯25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法，分别吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸预先饱和30分钟，以体积比为1∶15∶1∶1∶2的甲苯-乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的绿色荧光斑点。

含量测定：

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为28∶72的乙睛-0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液混合液为流动相，其中的0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液预先用磷酸调pH值至2.5；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：精密称取在100℃干燥5小时适量盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每ml含0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取胶囊内容物约1g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加体积比为1∶100的盐酸-甲醇混合液50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放置至室温，再称定重量，用原溶剂补足减失重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定数据。

本品每克胶囊内容物含黄连以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ClNO₄)计，不少于1.6mg。

实施例8：对实施例3的颗粒剂进行定性鉴别和含量测定

定性鉴别：

A、取本品颗粒4g，研细，浓氨水浸润1.5小时，加***50ml加热回流1小时，过滤，滤液用5％的盐酸振摇提取两次，每次10ml，合并提取液，用浓氨水调pH值为9，***振摇提取2次，每次10ml，合并***液，挥干，残渣加乙醇2ml便溶解，作为供试品溶液。另取钩藤对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以氯仿-丙酮-氨水(5∶5∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的浅黄色荧光斑点。

B、取本品颗粒10g，置圆底烧瓶中，加水60ml，连接挥发油提取器，内加水至满溢，准确加入乙酸乙酯2ml，加热，保持微沸2小时，停止加热，待冷却后取乙酸乙酯层作为供试品溶液。另取石菖蒲对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，分别吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(8∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，放置过夜，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色荧光斑点。

C、取本品颗粒7g，加甲醇20ml，加热回流15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄连对照药材约50mg，加甲醇5ml，同法制成对照药材溶液。取小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水(6∶3∶1.5∶1.5∶0.3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下观察，供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。

D、取本品颗粒4g，置锥形瓶中，加三氯甲烷10ml，密塞，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使其溶解作为供试品溶液。另取木兰脂素对照品，加甲醇制成每1ml含有1mg的对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-***(5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％酸酸乙醇溶液，在90℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同的***斑点。

E、取本品4g，加石油醚20ml，超声处理10分钟，弃去石油醚，药渣挥干，加稀盐酸1ml和乙酸乙酯25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，分别吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸预先饱和30分钟，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(1∶15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下观察，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的绿色荧光斑点。

含量测定：

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙睛-0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液(磷酸调pH2.5)(28∶72)为流动相；检测波长为346nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：精密称取在100℃干燥5小时适量盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每ml含0.05mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品颗粒约1g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加盐酸-甲醇(1∶100)50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放置至室温，再称定重量，用原溶剂补足减失重量，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每克含黄连以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ClNO₄)计，不少于1.4mg。

实施例9：对实施例5的口服液进行定性鉴别和含量测定

定性鉴别：

A、取口服液10ml，加浓氨水10ml混匀，加***50ml加热回流1小时，过滤，滤液用5％的盐酸振摇提取两次，每次10ml，合并提取液，用浓氨水调pH值为9，***振摇提取2次，每次10ml，合并***液，挥干，残渣加乙醇2ml便溶解，作为供试品溶液。另取钩藤对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以氯仿-丙酮-氨水(5∶5∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的浅黄色荧光斑点。

B、取口服液15ml，置圆底烧瓶中，加水60ml，连接挥发油提取器，内加水至满溢，准确加入乙酸乙酯2ml，加热，保持微沸2小时，停止加热，待冷却后取乙酸乙酯层作为供试品溶液。另取石菖蒲对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，分别吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(8∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，放置过夜，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色荧光斑点。

C、取口服液10ml，加甲醇20ml，加热回流15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄连对照药材约50mg，加甲醇5ml，同法制成对照药材溶液。取小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水(6∶3∶1.5∶1.5∶0.3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下观察，供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。

D、取口服液10ml，置锥形瓶中，加三氯甲烷10ml，密塞，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使其溶解作为供试品溶液。另取木兰脂素对照品，加甲醇制成每1ml含有1mg的对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-***(5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％酸酸乙醇溶液，在90℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同的***斑点。

E、取口服液10ml，加石油醚20ml，超声处理10分钟，弃去石油醚，药渣挥干，加稀盐酸1ml和乙酸乙酯25ml，超声处理10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，分别吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸预先饱和30分钟，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(1∶15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下观察，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的绿色荧光斑点。

含量测定：

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙睛-0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液(磷酸调pH2.5)(28∶72)为流动相；检测波长为346nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：精密称取在100℃干燥5小时适量盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每ml含0.05mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取口服液10ml，置50ml量瓶中，加盐酸-甲醇(1∶100)至刻度，密塞，超声处理10分钟，放置至室温，用原溶剂补至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每ml含黄连以盐酸小檗碱(C₂₀H₁₈ClNO₄)计，不少于1.0mg。

Claims (11)

1、一种用于治疗抽动秽语综合征的药物组合物，其特征在于该药物组合物中有效成分的原料药组成为：

钩藤30-70重量份、石菖蒲30-70重量份、牡蛎20-60重量份、磁石20-60重量份、全蝎10-20重量份、黄连10-25重量份、木瓜30-70重量份、伸筋草80-115重量份、辛夷40-70重量份、菊花40-70重量份。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中有效成分的原料药组成为：

钩藤40重量份、石菖蒲40重量份、牡蛎45重量份、磁石45重量份、全蝎14重量份、黄连18重量份、木瓜50重量份、伸筋草105重量份、辛夷60重量份、菊花60重量份。

3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中有效成分的原料药组成为：

钩藤60重量份、石菖蒲60重量份、牡蛎40重量份、磁石50重量份、全蝎15重量份、黄连20重量份、木瓜50重量份、伸筋草90重量份、辛夷50重量份、菊花60重量份。

4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中有效成分的原料药组成为：

钩藤50重量份、石菖蒲50重量份、牡蛎50重量份、磁石50重量份、全蝎15重量份、黄连15重量份、木瓜50重量份、伸筋草100重量份、辛夷50重量份、菊花50重量份。

5、根据权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其特征在于将各原料药按常规工艺，加入常规辅料，被制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

6、权利要求1至4中任一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：

取原料药，将石菖蒲、辛夷用水蒸气蒸馏法收集挥发油，所得挥发油和水液分别另器贮存；药渣与牡蛎、磁石、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮2～3次，每次加水10～15倍量，煎煮1～2小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.10的清膏；将钩藤、黄连加60％～90％乙醇回流提取2～4次，每次加醇4～8倍量，回流1～2小时，醇液过滤，滤液回收乙醇，余液与上述清膏合并，浓缩干燥，粉碎成细粉，与挥发油混合均匀，再加入所需常规辅料，按常规制剂工艺制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

7、根据权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于其中的挥发油可以用如下任一种方式处理后再与药物细粉混合：

A、将挥发油与倍他环糊精和水以1ml∶5～8g∶70～90ml的比例混合，在75～85℃下搅拌包结1小时，再冷藏18～30小时，滤过，低温干燥，制得挥发油的倍他环糊精包结物；

B、将挥发油溶于20～50倍量的无水乙醇中，制得挥发油的乙醇溶液。

8、根据权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于其中的干燥方式可以是常规干燥、减压干燥或喷雾干燥中的任一种。

9、根据权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：

取原料药，将石菖蒲、辛夷破碎成粗颗粒，加水6倍量，水蒸气蒸馏8小时，收集挥发油备用，水溶液另器贮存，药渣备用；将上述挥发油与倍他环糊精和水以1ml∶6g∶80ml的比例混合，在80℃下搅拌包结1小时，再冷藏24小时，滤过，低温干燥，制得挥发油的倍他环糊精包结物，备用；将牡蛎、磁石加水8倍量先煎20分钟，然后与提油后的药渣、全蝎、木瓜、伸筋草、菊花合并，加水煎煮3次，每次加水10倍量，煎煮1小时，煎煮液与提取挥发油后的水溶液混合，浓缩至50℃时相对密度1.05～1.10的清膏；将钩藤、黄连加80％乙醇回流提取4次，每次加醇5倍量，回流提取1小时，醇液过滤，滤液回收乙醇并浓缩，浓缩液与上述清膏合并，继续浓缩成50℃时相对密度1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，和挥发油的倍他环糊精包结物混合均匀，再加入所需常规辅料，按常规制剂工艺制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

10、权利要求1至5中任一所述药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下鉴别和/或含量测定项目中的一种或几种：

鉴别：

A、取药物组合物4g，研细，浓氨水浸润1.5小时，加***50ml加热回流1小时，过滤，滤液用5％的盐酸振摇提取两次，每次10ml，合并提取液，用浓氨水调pH值为9，***振摇提取2次，每次10ml，合并***液，挥干，残渣加乙醇2ml便溶解，作为供试品溶液；另取钩藤对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各8μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，再以体积比为5∶5∶0.2的氯仿-丙酮-氨水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的浅黄色荧光斑点；

B、取药物组合物10g，置圆底烧瓶中，加水60ml，连接挥发油提取器，内加水至满溢，准确加入乙酸乙酯2ml，加热，保持微沸2小时，停止加热，待冷却后取乙酸乙酯层作为供试品溶液；另取石菖蒲对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法，分别吸取供试品溶液8μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为2∶8的乙酸乙酯-沸程60～90℃石油醚的混合液为展开剂，展开，取出，晾干，放置过夜，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色荧光斑点；

C、取药物组合物7g，加甲醇20ml，加热回流15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材约50mg，加甲醇5ml，同法制成对照药材溶液；取小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，用氨水预先饱和30分钟，以体积比为6∶3∶1.5∶1.5∶0.3的苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；

D、取药物组合物4g，置锥形瓶中，加三氯甲烷10ml，密塞，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加三氯甲烷2ml使其溶解作为供试品溶液；另取木兰脂素对照品，加甲醇制成每1ml含有1mg的对照品溶液；照薄层色谱法，吸取供试品溶液4μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为5∶1的三氯甲烷-***混合液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％酸酸乙醇溶液，在90℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同的***斑点；

E、取药物组合物4g，加石油醚20ml，超声处理10分钟，弃去石油醚，药渣挥干，加稀盐酸1ml和乙酸乙酯25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法，分别吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，用冰醋酸预先饱和30分钟，以体积比为1∶15∶1∶1∶2的甲苯-乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水混合液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外灯下观察，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的绿色荧光斑点；

含量测定：

色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为28∶72的乙睛-0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液混合液为流动相，其中的0.02mol/L磷酸二氢钾的0.2％三乙胺溶液预先用磷酸调pH值至2.5；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：精密称取在100℃干燥5小时适量盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每毫升含0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取药物组合物约1g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加体积比为1∶100的盐酸-甲醇混合液50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放置至室温，再称定重量，用原溶剂补足减失重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定数据，计算结果。

11、权利要求1至4中任一所述药物组合物在制备用于治疗抽动秽语综合征的药物中的应用。