CN101304734A - 包含o-去甲基文拉法辛(odv)或其盐的经皮药物递送装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含选择性的5－羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂O－去甲基文拉法辛(ODV)或其可药用盐的经皮药物递送装置(即，贴剂)，其具有消除或降低与ODV口服给药有关的不良副作用的优点。本发明还提供了制备和使用这些用于治疗抑郁症、焦虑症、血管舒缩症状和疼痛的经皮药物递送装置的方法。

Description

包含O-去甲基文拉法辛(ODV)或其盐的经皮药物递送装置

相关申请

本申请要求于2005年9月7日提交的名为“包含O-去甲基文拉法辛(ODV)或其盐的经皮药物递送装置”的临时专利申请号为60/714,582的美国申请的优先权。该临时专利申请整体引入本文用作参考。

发明背景

文拉法辛(或(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇)属于相对较新的一类抗抑郁药(美国专利号4,761,501；J.T.Pento，Drugs of thefuture，1988，13：839-840)。它的盐酸盐在美国以商品名销售，目前推荐用于治疗抑郁症和焦虑症。

在体内，通过可饱和的代谢途径广泛地将文拉法辛转化成两种次要的代谢物N-去甲基文拉法辛和N，O-双去甲基文拉法辛，以及一种主要的、生物活性的代谢物O-去甲基文拉法辛(K.J.Klamerus等人，J.Clin.Pharmacol.，1992，32：716-724)。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛(ODV)与其他抗抑郁药包括三环的抗抑郁药(TCA)、选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)在结构上不相关。文拉法辛和ODV对人的抗抑郁作用机理与它们增强中枢神经***中神经递质的活性相关；已证明它们为神经元的5-羟色胺及去甲肾上腺素重摄取的有效抑制剂和多巴胺重摄取的弱抑制剂。选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂，或称“SSNRI”，即，通过与文拉法辛相同的机理表现出抗抑郁作用的化合物，一般来说具有快速起效的治疗作用并且通常比其他抗抑郁药更为有效(J.S.Olver等人，CNS Drugs，2001，15：941-954；M.E.Thase，J.Clin.Psychiatry，64：3-7；D.E.Stewart，J.Clin.Psychiatry，2003，64：12-16)。此外，由于文拉法辛和ODV不显示与毒蕈碱受体、H1-组胺受体或α1-肾上腺素能受体显著的亲和性，它们与多种可见于其他抗抑郁药的抗胆碱能、镇静和心血管作用并不相关。

与文拉法辛相比，ODV具有几项优点。除比文拉法辛更易溶之外，已有报道称ODV具有约10小时的半衰期，几乎是母体化合物半衰期的2.5倍(KJ.Klamerus等人，J.Clin.Pharmacol.，1992，32：716-724)。体外研究显示，与文拉法辛相比，ODV是更有效的去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取的抑制剂(E.A.Muth等人，Drug Develop.Res.，1991，23：191-199)。对于ODV而言，像文拉法辛一样，发现其可以用于治疗除严重抑郁症外的其他病症时，这些优点就更为重要。

例如，已知文拉法辛可有效地治疗强迫症、创伤后精神紧张性障碍、惊恐障碍和其他焦虑症(T.T.Pleak和L.J.Gormly，Am.J.Psychiatry，1995，152：1099；T.D.Geracioti，J.Clin.Psychiatry，1995，56：408-410；J.A.Yaryura-Tobias和F.A.Neziroglu，Arch.Gen.Psychiatry，1996，53：653-654；D.Denys等人，J.Clin.Psychopharmacol.，2003，23：568-575；R.H.Bradley等人，Am.J.Ther.，2003，10：318-323；M.Katzman，ExpertRev.Neurother.，2004，4：371-381)。抗抑郁药如文拉法辛，其阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，也用于治疗疼痛综合征，所述疼痛综合征包括但不限于，与严重抑郁和焦虑有关的疼痛(R.H.Bradley等人，Am.J.Ther.，2003，10：318-323)；末梢神经痛(J.E.Sumpton和D.E.Moulin，Ann.Pharmacother.，2001，35：557-559；T.Tasmuth等人，Eur.J.Pain，2002，6：17-24；S.Guldiken等人，Diabetes Nutr.Metab.，2004，17：247-249)；慢性疼痛(K.Taylor和M.Rowbowtham，West.J.Med.，1996，165：147-148；D.A.Songer和H.Schulte，Am.J.Psychiatry，1996，153：737；P.T.Ninan，Depress.Anxiety，2000，12：90-94)；癌症相关疼痛(J.P.Durand和F.Goldwasser，Anticancer Drugs，2002，13：777-780；J.P.Durand等人，Anticancer Drugs，2003，14：423-425；S.S.Reuben等人，J.Pain SymptomManag.，2004，27：133-139)；和纤维肌痛(M.M.Dwight等人，Psychosomatics，1998，39：14-17；K.Sayar等人，Ann.Pharmacother.，2003，37：1561-1565)。文拉法辛也被视为一种有希望的非激素类替代品，用于缓解血管舒缩症状(VMS)，包括热潮红(C.L.Loprinzi等人，J.Clin.Oncol.，1998，16：2377-2381；S.K.Quella等人，J.Urol.，1999，162L 98-102；D.H.Barlow，Lancet，2000，356：2025-2026；C.L.Loprinzi等人，Lancet，2000，356：2059-2063；D.Barton等人，Oncol.Nurs.Forum，2002，29：33-40；A.N.Wymenga和D.T.Sleijfer，Acta Oncol.，2002，41：269-275；C.E.Schober和N.T.Ansani，Ann.Pharmacother.，2003，37：1703-1707)，并且用于VMS的ODV琥珀酸盐现已进入III期临床试验。

然而，文拉法辛的口服给药伴有不良的副作用，包括持续的高血压、头痛、虚弱、出汗、嗜睡、口干、眩晕、失眠、神经过敏、焦虑、视觉模糊、性功能障碍(Physician′s Desk Reference，1999，53^rd修订版，3293-3302页；J.Sinclair等人，Rev.Contemp.Pharmacother.，1998，9：333-344)，以及最常见的胃肠副作用，如恶心和呕吐(R.Entsuah和R.Chitra，Psychopharmacol.Bull.，1997，33：671-676)。这些副作用能显著地限制治疗的剂量水平、频率和持续时间，甚至可以阻止充分利用这类药物的潜力。

显然，对于选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，如ODV的给药方法需要新的策略。特别需要一种递送***，其能够给予治疗有效量的SSNRI，同时又避免或降低通常伴随其口服给药而出现的不希望的副作用的发病率、严重性或持续时间。

发明概述

本发明涉及用于ODV或其盐的简单、方便和非侵入式给药的***和方法。更具体讲，本发明提供了包含ODV组合物的经皮药物递送装置(即，贴剂)，其具有避免胃肠道和肝脏首过的生物转化和代谢的优点。本发明的经皮贴剂特别是可将高浓度药物快速递送至受损组织，与口服给药相比，其导致的不良作用或药物间相互作用更少。本发明的经皮ODV贴剂可用于治疗多种疾病或病症，包括但不限于严重抑郁症、焦虑症、血管舒缩症状和疼痛。

更具体讲，一方面，本发明提供了用于局部组合物给药的经皮贴剂，所述的局部组合物包含治疗有效量的ODV或其可药用的盐，和至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。所述的生理学上可接受的载体或赋形剂可以选自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯、聚羧乙烯、纯水、苯甲醇、鲸蜡醇、柠檬酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、油醇、十六十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、硬脂醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙烯酯、白蜡、石蜡，以及它们的任何组合。该局部组合物可进一步包含至少一种吸收促进剂，例如环十五内酯、1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷，或它们的任何组合。

在某些实施方案中，本发明经皮贴剂的局部组合物进一步包含治疗有效量的至少一种其他的药理学活性药物。所述的药理学活性药物可选自镇痛剂、麻醉剂、肌肉松弛剂、神经递质调节剂、伤害感受药物、月经前的药物、抗绝经剂、抗老化剂、抗焦虑剂、情感障碍药物、抗抑郁剂、抗双相情感障碍药物、抗精神***症药、安定剂、催眠剂、抗偏头痛药、皮肤降温产品、抗癌药、生物碱、抗瘤转移药、血压控制药、激素、甾体、抗炎药、抗缺血药、抗心律不齐药、维生素、矿物质、抗血管生成药、创伤愈合药物、细胞因子、生长因子、抗组胺剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗生素、抗食欲抑制药、皮肤病药(如皮肤更新药、防晒液和润肤剂)、改变***的药物、缓泻剂、止泻剂、止痒剂、退热剂、免疫促进剂、适于预防性治疗与疼痛和炎症有关或伴有疼痛和炎症的疾病和病症的药物，以及它们的任何组合。

在某些实施方案中，所述经皮贴剂为贮器型贴剂、基质型贴剂或在粘着剂中含有药物的贴剂(drug-in-adhesive patch)，并且任选地包含释放衬垫。

在一些实施方案中，包含在经皮贴剂中的治疗有效量的ODV或其可药用的盐为约5-500mg、约25-250mg或约50-200mg，其中根据ODV游离碱的量来计算上述的量。在某些优选的实施方案中，ODV或其可药用的盐的治疗有效量为约100mg。

另一方面，本发明提供了用于治疗个体抑郁症的方法，该方法包括向个体的皮肤表面上施用如上所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗抑郁症的时间。所述的抑郁症可以是严重抑郁症、癌症患者抑郁症、帕金森症患者抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、亚综合征的症状性抑郁、***女性抑郁症、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、***儿童诱发的抑郁症和/或产后抑郁症。在某些实施方案中，足以有效治疗抑郁症的时间可能是约1个星期至约1个月。

在另一方面，本发明提供了用于治疗个体焦虑症的方法，该方法包括向个体的皮肤表面上施用如上所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗焦虑症的时间。所述的焦虑症可以是泛化性焦虑症、恐怖症、广场恐怖症、社会恐怖症、单纯型恐怖症、创伤后应激反应综合征、急性应激障碍、回避型人格障碍、进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫症、惊恐障碍、月经前综合征或注意力缺乏症。在某些实施方案中，足以有效治疗焦虑症的时间可能是约1个星期至约1个月。

在另一方面，本发明提供了用于治疗个体血管舒缩症状的方法，该方法包括向个体的皮肤表面上施用如上所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗血管舒缩症状的时间。患有血管舒缩症状的患者可能经历热潮红。在某些实施方案中，足以有效治疗血管舒缩症状的时间可能是约30分钟至约3小时。

例如，本方明可以用于治疗具有与自然绝经、化学诱导绝经或手术诱导绝经有关的血管舒缩症状的女性患者。或者，或此外，本发明方法可用于治疗正在接受或已接受乳腺癌治疗，如包括他莫昔芬给药治疗的女性患者。本发明方法也可用于治疗由自然、化学或手术所致的男性更年期的男性患者。或者，或此外，该方法可用于治疗正在接受或已接受***癌治疗的男性患者。

在另一方面，本发明提供了用于治疗个体疼痛的方法，该方法包括向个体的皮肤表面上施用如上所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗疼痛的时间。可以将该经皮贴剂施用于靠近患者身体疼痛位置的皮肤表面。在某些实施方案中，足以有效治疗疼痛的时间可能是约1个小时至约1个月。所述的疼痛可以是伤害性疼痛或神经性疼痛。

对于已阅读了下列优选实施方案的详述的本领域普通技术人员而言，本发明这些及其他的目标、优点和特征是显而易见的。

定义

在本说明书中的一些术语采用以下段落中的定义。

术语“个体”、“患者”和“病人”在本文中可互换使用。它们指高等脊椎动物，优选人或其他哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、其他啮齿类、兔、狗、猫、牛、猪、羊、马或灵长类)。

术语“贴剂”、“皮肤贴剂”和“粘性皮肤贴剂”在本文中可互换使用。它们是指至少包含局部制剂和覆盖层的药物递送装置，以便将该贴剂置于所治疗的皮肤区域上。优选地，将贴剂设计成能够使透过角质层并进入表皮或真皮层的药物递送最大化的制剂，以降低滞后时间、促进均匀吸收和减少机械摩擦。

术语“局部制剂”和“局部组合物”在本文中可互换使用。它们是指活性成分置于该组合物内、施用于皮肤表面并可从其中释放有效量的活性成分的组合物。局部制剂的例子包括但不限于软膏、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、糊剂等等。在本发明某些实施方案中，贴剂包含ODV或其可药用盐的局部组合物。ODV局部组合物优选地包含至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂以及有效量的ODV或其可药用的盐。

术语“皮肤”和“皮肤表面”在本文中可互换使用。它们包括了包含表皮和粘膜表面在内的患者皮肤表面，在其上可应用本发明的经皮药物递送装置。粘膜表面的例子包括呼吸***、口腔、***、***口、唇和直肠表面的粘膜。

术语“经皮”指促进组合物的活性成分透过皮肤或粘膜表面并任选地进入血流的递送的给药途径。

术语“渗透促进剂”和“吸收促进剂”在本文中可互换使用。它们是指可增强皮肤或粘膜对药理学活性剂的渗透性从而提高该药物透过皮肤或粘膜并进入血液的比率的化合物或物质。吸收促进剂及其在局部制剂中的应用在本领域内是众所周知的。

术语“ODV”是指O-去甲基文拉法辛(或1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-环己醇)，是文拉法辛的主要代谢物。

如本文所用，术语“ODV的可药用盐”指任何衍生自下述有机或无机酸的ODV的盐，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等，该盐在其给药浓度下对宿主没有毒性。优选ODV的可药用盐与ODV和/或文拉法辛相比具有相似的或更好的生物活性。或者，或此外，ODV的可药用盐在局部给药中显示出所希望的特性(例如，改善经皮/经粘膜的渗透性)。术语“ODV的可药用盐”也包括ODV的可药用盐的水合物(即，含有水分子的ODV的盐)。

如本文所用，术语“生理学上可接受的载体或赋形剂”是指载体介质或赋形剂，其不干扰组合物活性成分的生物活性的功效并且在其给药浓度下对宿主没有过多的毒性。在本发明中，生理学上可接受的载体或赋形剂优选地适用于局部制剂。该术语包括但不限于溶剂、分散介质、等渗剂、经皮/经粘膜的吸收促进剂等等。这类介质和试剂在药物活性物质的制剂中的应用在本领域内是众所周知的(参见，例如“Remington′s PharmaceuticalSciences”，E.W.Martin，18th Ed.，1990，Mack Publishing Co.：Easton，PA，其整体引入本文用作参考)。

本文所用的术语“治疗”描述了一种方法，其目的在于(1)延缓或预防医学病症、疾病或障碍的发生；(2)减缓或停止疾病症状的进展、恶化或衰退；(3)对疾病症状起到改善的作用；和/或(4)治愈病症。所述的治疗可以在病症发生前给药以起到预防作用，或在病症发生后给药以起到治疗作用。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指(基本上对于具有可比较的特征如物种、体型、大小、疾病或病症的范围、症状的程度或类型、反应史、和/或整体健康状况的个体而言)在组织、***或个体中足够达到预期的生物学或医学反应或治疗效果的量。例如，所期望的反应包括一种或多种下述效果：延缓或预防医学病症、疾病或障碍的发生，减缓或停止疾病症状的进展、恶化或衰退，对疾病症状起到改善以及治愈病症。本领域的技术人员应当理解，ODV或其可药用盐的治疗有效量可能根据所需的反应而有所不同。例如，有效治疗疼痛的ODV的量与有效治疗血管舒缩症状或抑郁的ODV的量可能不同。同样，有效预防血管舒缩症状的ODV的量与有效治疗血管舒缩症状的ODV的量也可不同，并且它们与预防或治疗疼痛的量也不相同。还应当理解，有效治疗局部病症(例如疼痛)的ODV的量与有效治疗需要药物全身分布的病症(例如抑郁症)的ODV的量也不同。

此外，当通过本发明的贴剂来施用ODV和其他治疗剂的组合产品时，该组合产品中所需的任何单个药物的量可以与这些药物单独达到其治疗效果所需的量不同。在某些情况下，组合产品中使用的治疗剂之间的协同作用可以降低其所需的量；在其他情况下，抑制性的相互作用可提高所需的量。因此，一般而言，药物的组合产品的治疗有效量可以利用不同绝对量的药物，其与单一形式药物的治疗有效量相比并不相同。

如本文所用，术语“联合给药”指同时或先后给予一名患者多种生物活性的物质。该术语也表示使用不同的给药途径(例如，口服和局部给药)同时或先后对一名患者给予单一活性物质。

本文所用的术语“约”是指不超出给定值或范围的10％、优选5％、更优选1％以内。或者，当本领域普通技术人员考虑时，术语“约”是指在平均值的可接受的标准误以内。

本文中的术语“热潮红”具有其技术性理解的含义，指偶发的体温波动，通常包括突然的皮肤发红，常伴有出汗现象。

术语“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩障碍”在本文中可互换使用，包括但不限于由体温调节障碍引起的热潮红、失眠、睡眠障碍、情感障碍、易怒、过度出汗、盗汗、疲劳等。

本文所用的术语“疼痛”指任何类型的伤害性疼痛或神经性疼痛，无论其是中枢性的还是局部性的。

本文所用的术语“抑郁”，指具有自尊心降低、犯罪、自责、内向、悲伤、绝望、睡眠障碍、进食障碍和/或挫折感等特征的多种临床病症。该术语包括但不限于以下病症：抑郁症，例如单次发作的或复发性的严重抑郁障碍，和精神抑郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症，沉郁性抑郁症包括厌食症、体重减轻和失眠，和精神运动性阻滞，非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激动或易怒、焦虑和恐怖症，季节性情感障碍，或双相情感障碍或躁狂忧郁，例如双相I型情感障碍、双相II型情感障碍和循环型情感障碍。包括在术语“抑郁”内的其他情感障碍包括：具有或不具有非典型性特征的早发或迟发性精神抑郁症；伴有情绪低落的阿尔茨海默型痴呆；伴有情绪低落的血管性痴呆；由酒精、***、***、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、***、抗焦虑剂和其他物质诱导的情感障碍；抑郁型情感性***症；和伴有情绪低落的适应性障碍。该术语还包括癌症患者抑郁症、帕金森病患者抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、更年期抑郁症、***女性抑郁症、儿童抑郁症、由***儿童诱发的抑郁症和产后抑郁症。

如本文所用，术语“焦虑”包括焦虑症，例如伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍、无惊恐障碍病史的广场恐怖症、特异性恐怖症例如特异性的动物恐怖症、社会恐怖症、强迫症、包括创伤后精神紧张性障碍和急性应激障碍在内的应激障碍，和泛化性焦虑症。术语“泛化性焦虑症”通常被定义为较长时间(例如，至少六个月)的过度焦虑或忧虑，在此期间的多数日子里具有这类症状。这类焦虑和忧虑难于控制并伴有多动、易疲劳、注意力难以集中、易怒和扰乱睡眠。

某些优选实施方案的详述

如上面所述，本发明提供了包含ODV或其可药用盐的经皮药物递送装置，其用于预防、治疗或控制多种包括抑郁、焦虑症、血管舒缩症状和疼痛在内的疾病和病症。

I ODV和其可药用的盐

在某些实施方案中，本发明的经皮药物递送装置包含作为活性成分的ODV。在其他的实施方案中，活性成分是ODV的可药用盐。

ODV的游离碱为无色固体；在国际专利申请WO 00/32555和WO00/59851(其各自整体引入本文用作参考)中已经描述了它的制备和理化性质。

ODV包含一个不对称碳原子。因此，在本发明的经皮贴剂中，ODV可能以外消旋混合物、(+)和(-)ODV对映异构形式的非等摩尔的混合物、立体异构纯的(+)对映体或立体异构纯的(-)对映体的形式存在。本文所用的术语“立体异构纯”，指包含所需异构体的比例远远超过外消旋混合物的化合物。立体异构纯的化合物优选由至少约90％的所需异构体、更优选至少95％的所需异构体、甚至更优选超过97％的所需异构体组成。

用于制备本发明的经皮贴剂的盐优选ODV的可药用的酸加成盐。这些盐可以通过本领域公知的常规方法制备，例如将ODV游离碱与等当量的任何可生成无毒盐的酸反应。合适的酸包括有机或无机酸，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等。

在制备本发明的经皮贴剂所包含的组合物中所用的ODV盐可以是晶体或多形的或无定形的形式。所述盐的水合物以及无水形式也包括在本发明之内。

已经制备了几种ODV的盐，包括富马酸盐(美国专利号4,535,186)和琥珀酸盐(美国专利号6,673,838)，其与ODV的游离碱相比具有不同的理化性质(例如溶解性、稳定性和潮解性)和生物特性。例如，ODV琥珀酸盐已表现出改善的溶解性、渗透性和生物利用度，并且已发现其口服给药与文拉法辛、ODV或ODV的其他盐的口服给药相比，恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管迷走神经性不适和/或牙关紧闭的发病率降低。

本领域普通技术人员可以容易地选择用于制备本发明的经皮药物递送装置的ODV的可药用盐。

II经皮药物递送装置

本发明的经皮药物递送装置优选包括含有ODV或其可药用盐的贴剂，将其应用于患者的皮肤或粘膜表面。

贴剂

本发明提供的经皮贴剂可以是贮器型或多孔膜型或固体基质型(“Transdermal and Topical Drug Delivery Systems”，T.K Ghosh等人(编辑)，1997，CRC Press，其整体引入本文用作参考)。

贴剂成分优选与皮肤的粘弹性类似并在运动中与皮肤保持吻合，以避免不适当的剪切力和分层。在某些实施方案中，贴剂具有特定的几何形状以便对应于施用区域的状况。因此，贴剂的形状可以是扁平的或三维的、圆形、椭圆形、正方形的和具有凹面或凸面的形状。或者，使用者根据相应的形状使用或不使用辅助工具而将贴剂分割成片段。

贮器型贴剂的设计特征在于涂覆了粘着剂的衬层膜和包含所递送的组合物(即，局部应用的ODV组合物)的贮器室，所述组合物以溶液、混悬液或半固体形式存在，其通过半透膜与皮肤隔离(参见，例如美国专利号4,615,699，其整体引入本文用作参考)。涂覆了粘着剂的衬层从贮器的边缘周围伸展出去，以提供与皮肤的向心性密封并保持贮器贴近皮肤。

在某些优选实施方案中，本发明的贮器型经皮药物递送装置是按照Aveva Drug Delivery Systems(Miramar，FL)开发的晶体贮器技术来构造的。晶体贮器技术是基于含有所递送药物(这里是指ODV或其可药用盐)的粘性聚合物过饱和从而迫使该药物部分结晶的技术。分子溶质和固体晶体两种形式的存在保证了在每个贴剂中药物的较高浓度和连续供应。当皮肤吸收分子溶质时，晶体再溶解以维持在接触位置上最大的热力学活性。通过改变晶体与溶质的浓度，可得到不同的药物释放模式。

在其他实施方案中，本发明的经皮药物递送***是基质型贴剂。基质型贴剂通常包括含有局部应用的组合物的基质、粘性衬层膜覆盖层和优选的释放衬垫。在某些情况下，必须包含不透水层以使药物向衬层膜的转移最小化(参见，例如美国专利号4,336,243，其整体引入本文用作参考)。通过粘性覆盖层将基质保持靠近皮肤。合适的基质材料的例子包括但不限于亲脂聚合物如聚氯乙烯和聚二甲基硅氧烷，和亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、基于明胶的水凝胶以及聚乙烯吡咯烷酮/聚氧乙烯混合物。

在某些优选实施方案中，本发明的经皮药物递送装置是凝胶基质贴剂，如Aveva Gel Matrix贴剂(Aveva Drug Delivery Systems，Miramar，FL)，其在揭除时不造成角质层的破坏，因此可以揭除并重新应用，而且对皮肤刺激最小。

或者，本发明的贴剂可以是在粘着剂中含有药物的整体型贴剂，其特征在于将ODV局部组合物包含在接触皮肤的粘着剂层，还具有衬层膜和优选的释放衬垫。在粘着剂中含有药物的贴剂中，粘着剂层具有两个功能：将药物释放至皮肤表面并且将基质粘附于皮肤。在粘着剂中含有药物的递送***不需要粘性覆盖层，因此贴剂尺寸可被最小化。而且，粘着剂中含有药物的贴剂是薄而舒适的(参见，例如美国专利号4,751,087，其整体引入本文用作参考)。或者，这类贴剂可以是多层的，并且可以进一步在两个不同的含有药物的粘着剂层间或位于单层的衬层膜之下的多个含有药物的粘着剂层间引入半透膜。

本发明的贮器型或多层贴剂中使用的半透膜，包括用于微层固体贮器型贴剂中的无孔的乙烯醋酸乙烯酯薄膜或有微孔的聚乙烯薄膜。

在粘着剂中含有药物的贴剂中所使用的粘着剂是本领域公知的，本领域普通技术人员能够容易地进行选择。三种常用的基本类型的粘着剂是聚异丁烯类、硅酮类和丙烯酸脂类。适用于本发明的粘着剂优选在较宽范围的条件下起作用的粘着剂，所述的条件例如高和低湿度、沐浴、出汗等。优选在物理上和化学上与包含活性药物(即，ODV或其可药用的盐以及该组合物中存在的任何其他药理学活性剂)的组合物相容的粘着剂。优选的粘着剂是基于下述成分的组合物：天然或合成的橡胶；聚丙烯酸酯，如聚丙烯酸丁酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸2-乙基己基酯、聚醋酸乙烯酯；聚二甲基硅氧烷；或水凝胶(例如，高分子量的聚乙烯吡咯烷酮和低聚的聚氧乙烯)。优选的粘着剂是适于长期皮肤接触的压力敏感型粘着剂(PSA)。这类PSA的例子包括

粘着剂(例如，

2052，National Starchand Chemicals，Bridgewater，NJ)。该粘着剂可包含增稠剂，如硅石增稠剂(例如Aerosil，德固萨公司，Ridgefield Park，NJ)，或交联剂如乙酰丙酮酸铝。

在储存期间和使用前，分层的贴剂包含了释放衬垫。在使用前将该层从装置中迅速揭除，以便药物递送***可以应用/附着于皮肤。优选的释放衬垫是由对所递送组合物中的药物和载体不透性的材料制成，而且是仅用来在使用前保护贴剂的一次性组件。合适的释放衬垫包括但不限于带有薄层压力敏感型释放衬垫(例如硅酮、氟硅酮和基于全氟化碳的聚合物)的封闭、不透明的或澄清的聚酯膜。

衬层用作经皮药物递送***的主要结构组件并为该装置提供弹性。用于衬层的原料应当是惰性的，并且不能渗透到要递送的组合物成分中。衬层优选由柔软的弹性材料组成，该材料作为防护层阻止药物和/或载体通过贴剂的外表面传递而损失。此外，用于衬层的材料应当使该装置顺从皮肤轮廓并能够舒服地贴附在皮肤区域如关节或其他弯曲处，通常在它受到机械拉伸时，很少或者不会出现由于皮肤和装置的弹性或回弹力不同而使该装置脱离皮肤的情况。衬层膜可以是封闭的或可渗透的，优选来自合成聚合物如聚烯烃油聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氨酯，或来自天然原料如棉花、羊毛等。封闭的衬层膜如合成的聚酯导致角质层外层的水合作用，而不封闭的衬层使该区域能够呼吸(即，促进皮肤表面的水蒸气发散)。

在上述的任何贴剂设计中还可以存在其他层，例如中间的构造层和/或速度控制膜。构造层可用于帮助装置的构造，而速率控制膜可用于控制组合物的成分渗透出该装置的速率。如果存在速率控制膜的话，将其包含在一个或多个药物贮器的皮肤一侧的***中。通常，所选择的用于形成这类膜的材料可以限制包含在局部应用制剂中的一种或多种成分的流出量。用于形成速率控制膜的代表性原料包括聚烯烃类如聚乙烯和聚丙烯、聚酰胺类、聚酯类、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸乙酯共聚物、乙烯-聚醋酸乙烯酯共聚物、聚异戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物等。

对本领域技术人员而言显而易见，所递送的组合物的成分可包含在每个单独的用于患者身体表面的贴剂中。或者，该贴剂可以包含两个或多个贴剂片段，每个片段包含要递送的不同的组合物成分，在使用前将其迅速组合(例如，其中一个可能包含ODV或其可药用的盐，而另一个可能包含一种或多种其他药理学活性剂)。或者，本发明的贴剂可以包含两个或多个含有不同的递送成分的贮器。

如上所述的经皮递送***的构建方法在本领域中是公知的，并且包括了常规的涂覆和层压技术(参见，例如“Transdermal Controlled SystemicMedications”，Y.W.Chien(编辑)，1987，Marcel Dekker，Inc.：New York，DE 3315272，DE 3843239，EP 261402，和美国专利号3,598,122，其各自整体引入本文用作参考)。例如，可以将粘着剂和ODV局部组合物的液体混合物涂在衬层上，接着压上释放衬垫来制备本发明的粘性基质***。或者，可以将粘性混合物涂在释放衬垫上，接着压上衬层。或者，在不含所递送的局部组合物的条件下制备药物贮器，然后将其浸泡在ODV组合物中进行药物装载。

除了提供下述优点：例如恒定的给药速度、改善患者的依从性、消除或降低不良副作用和药物间相互作用、非侵入式给药和可逆的作用(只需揭去该贴剂)，本发明的经皮药物递送***还能在特定时间内控制递送特定量的ODV或其可药用的盐。根据使用贴剂的预定目的，本发明的贴剂也可以设计成在2小时、24小时、48小时、1星期、1个月等时间内控制释放ODV。

ODV局部组合物

包含在本发明的经皮药物递送装置中的ODV局部组合物优选液体或半固体剂型的制剂。例如，可以将ODV组合物配制成溶液剂、分散液、混悬剂、乳剂、混合物、洗剂、搽剂、胶冻剂、软膏、霜剂、糊剂、凝胶剂、水凝胶和泡沫剂。可以按照常规的药学操作来制备ODV局部组合物(参见，例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”E.W.Martin，18th Ed.，1990，Mack Publishing Co.：Easton，PA，和“Encyclopedia ofPharmaceutical Technology”，J.Swarbrick和J.C.Boylan(编辑)，MarcelDekker，Inc：New York，1988，其各自整体引入本文用作参考)。

ODV局部组合物通常包含治疗有效量的ODV或其可药用的盐，以及至少一种生理学可接受的载体、溶媒或赋形剂。本领域技术人员可常规地选择用于特定用途的适合加入ODV组合物的生理学上可接受的载体、溶媒或赋形剂。这类载体、溶媒和/或赋形剂包括但不限于溶剂、缓冲剂、惰性稀释剂或填充剂、助悬剂、分散剂或湿润剂、防腐剂、稳定剂、螯合剂、乳化剂、除沫剂、成凝胶剂、软膏基质、渗透促进剂、保湿剂和软化剂。

溶剂的例子是水或纯水、醇类(例如，乙醇、苯甲醇)、植物油、海产品油和矿物油、聚乙二醇类、丙二醇、甘油和液体的聚烷基硅氧烷。惰性稀释剂或填充剂可以是蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠。缓冲剂的例子包括柠檬酸、乙酸、乳酸、磷酸氢盐、二乙胺、氢氧化钠和氨基丁三醇(即，三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)。合适的助悬剂是，例如天然存在的树胶(例如，金合欢胶、***胶、黄原胶和西黄蓍胶)、纤维素(例如，羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素)、藻酸盐和壳聚糖。分散剂或湿润剂的例子是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂或大豆卵磷脂)，环氧乙烷与脂肪酸或与长链脂肪醇(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)的缩合产物。

可以将防腐剂加入局部组合物以避免微生物的污染，微生物污染可以影响制剂的稳定性并造成患者感染。合适的防腐剂的例子包括对羟苯甲酸类(例如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、异丁酯和异丙酯)、山梨酸钾、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、溴硝丙二醇、bronidox(即5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷)、MDM乙内酰脲、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和苯甲醇。螯合剂的例子包括EDTA钠和柠檬酸。

乳化剂的例子是天然存在的树胶、天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯衍生物)、去水山梨糖醇酯、甘油单酯、脂肪醇(例如鲸蜡醇、油醇)和脂肪酸酯(例如，脂肪酸甘油三酯、十六十八烷基硫酸纳)。除沫剂通常促进组合物的制备，它们通过使气-液界面动摇而消散泡沫并使液体从气泡排出。除沫剂的例子包括西甲硅油、二甲硅油、乙醇和***。

凝胶基质或增粘剂的例子是液体石蜡、聚乙烯、脂肪油、胶体硅或铝、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、聚羧乙烯、硅酸镁铝、亲水聚合物(例如淀粉或纤维素的衍生物)、水溶胀的水胶体、角叉菜胶、透明质酸盐、藻酸盐和丙烯酸酯。适用于包含在本发明经皮药物递送装置中的组合物的软膏基质可以是疏水性或亲水性的，包括石蜡、羊毛脂、液体的聚烷基硅氧烷、十六醇、鲸蜡、植物油、脂肪酸脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇，以及脂肪酸脱水山梨糖醇酯、环氧乙烷(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)、聚山梨酯、白凡士林及白蜡间的缩合产物。

保湿剂的例子是乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸和尿素。合适的软化剂包括胆固醇和甘油。

或者，或此外，ODV局部组合物可包含其他类型的赋形剂，包括增稠剂、生物粘附聚合物和渗透促进剂。

增稠剂通常用于增加粘性并改善药物或化妆品的组合物的生物粘附性。增稠剂的例子包括但不限于纤维素、聚乙二醇、聚氧乙烯、天然存在的树胶、明胶、刺梧桐胶、果胶、海藻酸、聚维酮和

聚合物。生物粘附聚合物用于皮肤补水并提高其渗透性。生物粘附聚合物也能用作增稠剂。生物粘附聚合物的例子包括但不限于果胶、海藻酸、壳聚糖、聚山梨酯、聚乙二醇、寡糖及多糖、纤维素酯和纤维素醚，以及改性纤维素聚合物。

渗透促进剂是影响活性组分经皮递送的含有特定试剂的溶媒。渗透促进剂的例子包括醇类(例如乙醇、异丙醇)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、N-癸基-甲基亚砜、乳酸、N，N-二乙基-间-甲苯酰胺、N-甲基吡咯酮、壬烷、油酸、石油醚、聚乙二醇、丙二醇、水杨酸、尿素、萜类和三氯乙醇。其他例子包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，商业上称为泊洛沙姆；乙氧基化的氢化蓖麻油；聚山梨酯，如吐温20或吐温80、西吡氯铵、甜菜碱和磺基甜菜碱。其他合适的渗透促进剂的例子包括环十五内酯、2-吡咯烷、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、硫代乙酸钙、己醇、1，3-二噁烷(即，1，3-二氧杂环己烷)和1，3-二氧戊环(即，1，3-二氧杂环戊烷)的衍生物、1-N-十二烷基-2-吡咯酮-5-甲酸、2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和1-氮杂环庚烷-2-酮-2-十二烷基乙酸。

在某些实施方案中，可将ODV组合物配制为提供局部控制释放一种或多种该组合物成分的形式。可以使用任何可药用的载体或适于局部给药的制剂。本领域已知的缓释制剂包括包衣丸剂、聚合物制剂(如小囊泡或脂质体)、微粒(例如，微球或微囊)。制备包衣丸剂、脂质体、微球和微囊的方法在本领域中是众所周知的。

多种可生物降解的材料可以用来提供一种或多种ODV组合物成分的控制释放。所述的控释材料应当是生物相容的，并且可在原位通过安全的和药学上可接受的方式被降解、溶解或吸收，以便通过自然的组织加工和在适当时间内(例如少于一年，优选少于六个月，最优选少于一个月)从给药位置除去。所述控释载体不应当引起任何不需要的局部组织反应，也不应当诱发全身或局部的毒性。

用于配制ODV局部组合物的合适的可生物降解的控释聚合物可以包括：聚交酯类、聚乙醇酸交酯类、聚(丙交酯共乙醇酸交酯)、聚酐类、多正酯类、聚已酸内酯类、多糖类、聚膦腈类、蛋白质的聚合物以及它们的可溶性衍生物(如凝胶化的可生物降解的合成多肽、烷基化胶原和烷基化弹性蛋白)，多糖、多肽、聚酯和多正酯类的可溶性衍生物。

这些制剂的药代动力学释放曲线可以是一级、零级、两相或多相，以便在所需时间内提供所需要的治疗效果(例如止痛)。通过使用具有不同释放速率的聚合物的混合物和/或不同载量百分比的ODV或其可药用盐及其他药理学活性剂，可以达到所需的释放曲线。

III其他生物活性或治疗性的药物

包含在本发明的经皮贴剂中的ODV局部组合物可以单独给药来治疗严重抑郁症、焦虑症、血管舒缩症状或疼痛，或者与一种或多种药理学活性剂联合给药。更具体而言，本文提供了包含前面所述的ODV局部组合物、还进一步包含治疗有效量的至少一种药理学活性剂的经皮药物递送装置。对本领域技术人员来说显而易见，根据该贴剂的预期目的，选择与ODV组合物联合给药的药理学活性剂。

ODV局部组合物可以仅包含一种药理学活性剂，或者可以包含几种活性药物。药理学活性剂可以具有一种或一种以上所需要的特性。

适于加入本发明的局部组合物中的药理学活性剂包括但不限于：镇痛剂、麻醉剂、肌肉松弛剂、神经递质调节剂、伤害感受药物、月经前的药物、抗绝经剂、抗老化剂、抗焦虑剂、情感障碍药物、抗抑郁剂、抗双相情感障碍药物、抗精神***症药、安定剂、催眠剂、抗偏头痛药、皮肤降温产品、抗癌药、生物碱、抗瘤转移药、血压控制药、激素、甾体、抗炎药、抗缺血药、抗心律不齐药、维生素、矿物质、抗血管生成药、创伤愈合药物、细胞因子、生长因子、抗组胺剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗生素、抗食欲抑制药、皮肤病药(如皮肤更新药和润肤剂)、改变***的药物、缓泻剂、止泻剂、止痒剂、退热剂、免疫促进剂，以及其他适于预防性治疗与疼痛和炎症有关或伴有疼痛和炎症的疾病和病症的药物。下面提供和讨论了合适的药理学活性剂的具体例子。

镇痛剂

在本发明某些实施方案中，所述的其他药理学活性剂具有舒缓疼痛的活性。或者，或此外，所述的其他药理学活性剂可以与包含在贴剂中的镇痛剂一起减轻一种或多种副作用，或可以减轻一种或多种其他与疼痛有关的或与担心遭受疼痛或对疼痛敏感的患者有关的症状或病症。

有两种类型的疼痛：伤害性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛被定义为对疼痛刺激的适当的生理学反应。它是由周围神经末梢(即，伤害性感受器)的伤害性刺激引起，然后通过完整的神经通路将冲动传递至脊柱神经元并最终到达脑部。伤害性疼痛可作为炎症、损伤、疾病或肌肉痉挛的结果而产生。神经性疼痛被定义为由神经***中的原发性损伤或功能障碍引起的不适当反应。它通常由神经结构的损伤引起，主要是由伤害性感受器的损伤引起，其变得异常敏感并能在缺乏刺激的情况下产生冲动。伤害性感受器损伤可归因于，例如创伤、感染、代谢紊乱或癌症。神经性疼痛在慢性疼痛的进展中是主要因素，可伴有疼痛阈值下降(即，异常疼痛)、对伤害性刺激的反应增强(痛觉增敏)或反应持续时间延长(持续疼痛)的病理状态。

本发明提供了包含前面所述的ODV局部组合物、还进一步包含治疗有效量的至少一种镇痛剂的经皮药物递送装置。适于加入ODV局部组合物中的镇痛剂包括但不限于物质、分子、试剂或药物，当其局部使用时，具有暂时的止痛、麻醉、麻木、麻痹、松弛和/或镇静作用。

适合本发明使用的镇痛剂包括非甾体类抗炎药(NSAID)。NSAID具有止痛、退热和抗炎活性。它们在外周组织通过抑制环氧化酶(COX)而干扰***素的合成来提供止痛作用。NSAID有多种不同类型，包括阿司匹林和其他水杨酸盐。它的例子包括但不限于布洛芬、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、奥沙普秦和吲哚美辛。当以大剂量给药时，阿司匹林充当抗炎药，否则它仅仅是类似于扑热息痛的镇痛药。扑热息痛具有类似于NSAID的止痛和解热作用。已经有一些更有效的NSAID开发成局部产品，用于身体疼痛区域的局部应用。

适合于本发明使用的镇痛剂也包括阿片样物质。如本文所用，术语“阿片样物质”是指任何如μ-、κ-、δ-阿片受体和不同亚型的阿片受体的激动剂或拮抗剂。有些阿片样物质具有与一种阿片受体的高度亲和力，而其他的此类物质与一种以上的受体相互作用。可在本发明的实践中使用的阿片样物质包括所有具有***样活性的激动剂和拮抗剂；天然存在的内源性和合成的阿片样肽类；和阿片制剂(即，从阿片衍生来的药物，如***、可待因，以及从这些化合物和阿片的另一个成分蒂巴因衍生而来的各种半合成的阿片同源物)。

合适的阿片样物质的例子包括但不限于：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿米苯唑、阿尼利定、苯乙酰胺、苯甲酰腙、苄***、氰苯咪哌啶、nor-binaltorphimine、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地素***、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢可待因烯醇乙酸盐、双氢***、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、二丙诺啡、依他佐辛、依索庚嗪、乙酮环佐辛、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢***酮、羟哌替啶、异***、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、洛芬太尼、洛哌丁胺、***、美普他酚、美他佐辛、***、美托酮、***、***感受素、麦罗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛芬、naltrindole、纳洛酮、纳曲酮、那碎因、尼可***、去甲左啡诺、去甲***、去甲***、诺匹哌酮、***、羟考酮、羟***酮、阿片全碱、帕帕非林、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌啶、氰苯双哌酰胺、普罗庚嗪、三甲利定、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、替利定、三氟巴占，及其活性衍生物、前药、类似物、可药用盐，或它们的混合物。

合适的类阿片活性肽的例子包括但不限于[Leu⁵]脑啡肽、[Met⁵]脑啡肽、强啡肽A、强啡肽B、α-新内啡肽、β-新内啡肽、β_h-内啡肽、δ啡肽II、***感受素，及其活性衍生物、类似物、可药用的盐或它们的混合物。

由于已知在不同种类的阿片样物质间发生协同作用(J.U.Adams等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，266：1261-1267；L.He和N.M.Lee，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，285：1181-1186；G.C.Rossi et at，Brain Res.，1994，665：85-93)，在某些实施方案中，包含在本发明贴剂内的局部组合物包括了如上所述的ODV或其盐以及治疗有效量的两种或多种阿片类镇痛药。

阿片样物质与其他种类的药物联合给药也是已知的(参见，例如美国专利号5,840,731和5,869,498；和WO 97/10815)。辅助药可用于提高阿片样物质的止痛功效，治疗加剧疼痛的并发症症或为特定类型的疼痛提供独立的镇痛作用。可作为辅助药使用的药物包括但不限于局部麻醉剂、抗抑郁药、抗惊厥药和皮质激素。

可以将麻醉剂如赛洛卡因、利多卡因或苯佐卡因(或其他如下所述的药物)加入到本发明的ODV局部组合物中，以提供快速但短期的镇痛作用，直到ODV和/或其他镇痛剂完全起效为止。

适合在本发明的实践中使用的麻醉剂包括钠通道阻滞剂。钠通道阻滞剂通过减少或阻止可兴奋膜对钠离子Na⁺渗透性的瞬间大量升高，来阻止神经冲动的产生和传递。钠通道阻滞剂的例子包括但不限于：氨布卡因、阿莫拉酮、戊卡因、丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡铁卡因、氯普鲁卡因、乙基苯酰爱康宁、***、环美卡因、二丁卡因、异喹卡因、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、ecogonidine、爱康宁、依替卡因、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羟丁卡因、对氨苯酸异丁酯、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、羟乙卡因、parenthoxycaine、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、伪***、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏，和其活性衍生物、前药、类似物、可药用盐或它们的混合物。

为了改善局部组合物的功效和耐受性，可在组合物中联合使用具有不同药效学和药代动力学的局部麻醉剂。因此，在某些实施方案中，所述组合物包含如前面所述的ODV或其盐，以及治疗有效量的两种或多种麻醉剂。例如，优选的麻醉剂组合是利多卡因和丙胺卡因的低共熔混合物。另一个优选的麻醉剂组合是利多卡因和丁卡因的混合物。

在其他实施方案中，ODV局部组合物还包含能延长局部麻醉作用和/或提高组合物中的局部麻醉剂功效的治疗有效量的药物。

已有报道(参见，例如美国专利号5,922,340和6,046,187)糖皮质激素联合给药可延长或另外增强局部麻醉的作用。可以用于ODV组合物的糖皮质激素包括右***、可的松、氢化可的松、***、***龙、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、氟轻松、丙酮化合物、醋酸氟轻松、曲安西龙等。

还有，已知局部起效的血管收缩剂能有效增强局部麻醉作用，尤其是通过控释给药时。血管收缩剂包括但不限于儿茶酚胺(例如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)；间羟胺、苯肾上腺素、舒马普坦及其类似物，α-1和α-2肾上腺素能激动剂，例如可乐定、胍法辛、胍那苄和多巴(即，二羟基苯丙氨酸)、甲基多巴、麻黄碱、***、去氧麻黄碱、哌甲酯、乙基去甲肾上腺素***、匹莫林和其他肾上腺素受体激动药。

其他可以用于本发明的辅助药包括N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体拮抗剂(例如***)，已知其具有局部麻醉特性。除***外，NMDA受体拮抗剂还包括右美沙芬、右啡烷、吡咯并喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、MK801和美金刚。

抗炎药

炎症是成人组织损伤和身体自发地尝试治疗自身的自然结果。虽然炎症反应是治疗所必需的，但严重的、长时间的炎症可使疼痛持续。本发明提供了包含ODV局部组合物、还进一步包含治疗有效量的至少一种抗炎药的经皮药物递送装置。本发明使用的抗炎药是当其单独使用时具有抗炎活性的物质、分子、试剂或药物(即，它们能预防或降低炎症的持续时间和/或严重性；预防或降低由炎症引起的细胞损伤或组织损伤；和/或缓解至少一种炎症表现，如红斑、肿胀、组织局部缺血、瘙痒、发烧等)。

可从各种甾体和非甾体类抗炎药中选择适合本发明使用的抗炎药物。

在上文中可以找到NSAID的例子。甾体抗炎药的例子包括但不限于：二丙酸阿氯米松、氟尼缩松、氟替卡松、布***、曲安西龙、曲安西龙丙酮化物、二丙酸倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、氢化可的松、可的松、***、糠酸莫米松、***、醋丙甲泼尼龙和***龙。甾体是由肾上腺产生的、天然存在的合成形式的激素。它们能通过阻止***素的生成而快速、有效的减轻疼痛和炎症。甾体类的局部给药避免了通常与全身用药相关的副作用，包括血糖升高、高血压、骨质疏松和体重增加。

或者，或此外，抗炎药可选自多种具有抗氧化活性的物质、分子和药物。抗氧化剂是指在涉及活性氧(ROS)生成的炎症过程中，能够预防或降低对组织的氧化损伤的药物。适合加入到本发明ODV局部组合物中的抗氧化剂是能够预防、抑制或制止与活性氧有关的生物学损伤的物质、分子或药物。这些抗氧化剂包括能够清除ROS的物质；能够通过活化的嗜中性粒细胞或巨噬细胞来限制ROS生成的物质，例如，通过抑制呼吸爆发来限制ROS生成；能够减少被吸引到炎症部位的嗜中性粒细胞或巨噬细胞数量的物质；和通过这些作用机制的任何组合来实现其抗氧化剂活性的药物。

抗氧化剂可选自维生素A(视黄醛)、维生素B(3，4-双去氢视黄醇)、维生素C(D-抗坏血酸、L-抗坏血酸)、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素、维生素E(α-生育酚)、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育醌、生育三烯酸、丁羟茴醚、半胱氨酸，及其活性衍生物、类似物、前体、前药、可药用盐或它们的混合物。

包含在本发明的经皮药物递送装置中的抗炎ODV局部组合物可以进一步包含局部止痒剂如薄荷醇、和/或减充血剂如桉叶油。

抗癌药

如前面已经提到的，癌症经常伴随疼痛。因此，本发明提供了包含ODV局部组合物、并进一步包含治疗有效量的至少一种化疗抗癌药的经皮贴剂。例如，本发明的这些经皮贴剂可应用到切除肿瘤的手术部位上，以减轻疼痛和在手术伤口闭合后预防任何残余肿瘤细胞的再生长。

适于加入ODV局部组合物中的化疗抗癌药是当局部使用时能预防或降低癌细胞增殖、破坏癌细胞和/或预防或降低癌转移的物质、分子、试剂或药物。

化疗抗癌药的例子包括但不限于阿利维A酸、六甲密胺、贝沙罗汀、卡培他滨、卡莫司汀与Polifeprosan 20植入物(Gliadel Wafer)、顺铂、阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)、环磷酰胺、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星脂质体、表柔比星、磷酸依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、吉姆单抗-奥佐米星、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、伊立替康、奥沙利铂、左旋咪唑、长春瑞滨、米托胍腙、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、替莫唑胺、托泊替康、triapine、三甲曲沙、索马杜林、戊柔比星和长春碱。

其他药理学活性剂

在本发明其他实施方案中，选择其他药理学活性剂是由于其直接或间接地预防、减轻或降低血管舒缩症状的能力。

血管舒缩症状(VMS)，包括热潮红和盗汗，是与绝经有关的最普通的症状，发生在自然、化学或手术诱导绝经后的60％-80％的女性身上(H.L.Judd等人，Obstet.Gynecol.，1981，58：267-275)。热潮红的特征在于热消散反应，其包括脸、颈和胸部出汗的突然发作，以及外周退隐性的血管舒张(R.R.Freedman，Am.J.Human Biol.，2001，13：453-464)。热潮红能持续多达30分钟并且其发生频率从每周几次到每天数次变动。这类偶发事件经常伴有眩晕、心悸和出汗，能导致睡眠中断和影响生活质量。血管舒缩症状在经过乳腺癌治疗的女性中常常更加严重，特别是给予抗***药物他莫昔芬的这些患者。男性在甾类激素(雄激素)减退后，在年龄相关的雄激素下降以及与***癌治疗有关的激素丧失的极端情况下，也会发生热潮红(H.H.Berendsen等人，Eur.J.Pharmacol.，2001，419：47-54)。多达三分之一的***癌患者遭受了足以严重到引起显著不适和不便的持续和频繁的症状。

在这些实施方案中，本发明的经皮药物递送装置用于控制血管舒缩症状或血管舒缩不稳定，包含在该装置中的ODV组合物可以进一步包含治疗有效量的至少一种药理学活性剂，其选择用来预防、减少或缓解一种或多种血管舒缩症状。或者，或此外，可以选择药理学活性剂来缓解与VMS有关的或其他与担心患有VMS的患者有关的一种或多种其他症状或病症。

用于治疗热潮红的最通常的方法是激素替代疗法(HRT；***和***)和***代替疗法(ERT)。因此，在某些实施方案中，本发明的ODV局部组合物还进一步包含治疗有效量的至少一种已知用于控制血管舒缩症状的激素。合适的激素包括***、***和雄激素。

术语“***”，如本文所用，是指任何主要通过与***受体结合来产生生物学或药理学作用的天然或合成的物质。合适的***的例子包括但不限于17-β-***、17-α-***、雌三醇、雌酮和植物***。这些物质可被衍生或修饰，形成例如结合***、酯化***、乙炔***等。其他合适的***是选择性的***受体调节器如雷洛昔芬等。加入到ODV局部组合物中的***类的激素可以是盐(例如，***钠硫酸盐)、异构体或前药。植物***(即，植物衍生的***)的例子包括异黄酮、大豆黄酮和牛尿酚。

术语“***”，如本文所用，是指任何主要通过与***受体结合来产生生物学或药理学作用的天然或合成的物质。适合用于本发明贴剂中的***的例子包括但不限于***、醋酸甲羟孕酮、炔诺酮和醋酸炔诺酮，及其酯、衍生物、前药和异构体。

术语“雄激素”，如本文所用，是指任何主要通过与雄激素受体结合来产生生物学或药理学作用的天然或合成的甾体。适合加入到ODV局部组合物中的雄激素的例子包括但不限于睾酮、***、雄烯二酮、肾上腺甾酮、脱氢表雄酮、羟甲烯龙、氟***、美雄酮、睾内酪、孕烯诺龙、17α-甲诺酮、诺乙雄龙、双氢睾酮、达那唑、雄酮、诺龙、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮、美睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、苯乙酸睾酮和庚酸睾酮、醋酸睾酮、丁环甲酸睾酮、庚酸睾酮、癸酸睾酮、异癸酸睾酮，以及它们的酯、衍生物、前药和异构体。

虽然激素治疗对缓解VMS非常有效，但它们并不合适所有患者。特别是，通常不向患有或有罹患激素敏感性癌症风险(例如，乳腺癌或***癌)的患者推荐激素治疗。此外，具有凝血或严重偏头痛史的患者也不适合接受激素治疗，这是由于可能出现其他***介导的副作用(例如子宫癌、***出血和静脉血栓)。因此，在某些实施方案中，本发明的经皮药物递送装置包含ODV局部组合物、并进一步包含一种或多种非激素的药理学活性剂。适合引入本发明ODV局部组合物的非激素药物的例子包括但不限于甾体、α-肾上腺素能激动剂和β-阻滞剂。具体的例子包括：bellargal(即，***、麦角胺和颠茄的组合产品；T.B.Lebherz，Obstet.Gynecol.，1969，33：795-799)、可乐定(R.M.Goldberg等人，J.Clin.One，1994，12：155-158；C.L.Loprinzin等人，J.Urol.，1994，151：634-636)、米氮平(M.D.Waldinger等人，Maturitas，2000，36：165-168)、曲唑酮(F.Pansini等人，Clin.Exp.Obstet.Gynecol.，1995，22：341-344)、加巴喷丁(T.J.Guttuso，Neurology，2000，54：2161-2163)、维拉必利(A.David，Am J Obstet.Gynecol，1988，158：1107-1115：P.Vercellini等人，Gynecol.Obstet.Invest.，1992，34：102-104)、甲基多巴(M.G.Hammond，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1984，58：1158-1160；O.Andersen，Acta Obstet.Gynecol.Scand.，1986，65：405-409；B.I.Nesheim，Eur.J.Clin.Pharmacol.，1981，20：413-416.)、溴隐亭(B.Scoccia等人，J.Clin.Endocrinol.Metab，1988，66：868-871)和多潘立酮(L.Zichella等人，Maturitas，1986，8：229-237)。

适于加入到包含在本发明经皮贴剂中的ODV局部组合物中的药理学活性化合物和物质的更完整清单可在下述文献中找到：“Physicians′DeskReference”，55^th Ed.，2001 Medical Economics Co.，Inc.：Montvale，NJ，其整体引入本文用作参考。对于这些试剂的大多数或全部而言，推荐的有效剂量和用法在本领域中是公知的。

IV ODV局部组合物的应用

根据本发明，本文所提供的经皮贴剂用于治疗多种疾病、障碍或病症。特别是，本发明的经皮贴剂可用于治疗抑郁症和焦虑症，还用于预防、治疗或控制血管舒缩症状和疼痛。

在某些实施方案中，本发明的经皮药物递送***用于治疗女性患者，所述患者正遭受与年龄相关性卵巢功能衰退所导致的自然绝经或在卵巢切除、乳腺癌治疗、X射线辐射等后继发的早熟或人工诱导的绝经有关的血管舒张不稳定。在其他实施方案中，所述经皮贴剂用于治疗男性患者，所述患者正遭受与年龄相关性雄激素衰退或***癌治疗所致的激素丧失有关的血管舒缩症状。在其他实施方案中，本发明的经皮贴剂用于治疗正遭受与绝经或雄激素减退无关的VMS的任何雄性或雌性个体。

或者，或此外，本发明的药物递送装置可用于治疗哺乳动物、包括人所遭受的多种类型的疼痛。例如，本发明的贴剂可用于治疗中枢或外周的急性疼痛(短期)或慢性疼痛(经常复发或持续的)。

可采用本发明方法治疗的急性或慢性疼痛的例子包括：炎性痛、肌肉骨骼痛、骨痛、腰尻痛、颈或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经性疼痛、癌痛、由损伤或手术引起的疼痛如灼伤痛、或头痛如偏头痛或紧张性头痛，或这些疼痛的组合。本领域技术人员能辨别出这些疼痛可能互相重叠。例如，由炎症引起的疼痛在自然状态下可能是内脏或肌肉骨骼痛。

在某些实施方案中，本发明的经皮贴剂用于治疗或预防与下列任何一种疾病、创伤或病症相关的或由其诱导的疼痛：一般神经性疾病，如周围神经病变、幻痛、交感神经反射、营养不良、皮肤灼痛、脊髓空洞症和痛性瘢痕；身体任何部位的特异性神经痛、背痛、糖尿病性神经病、酒精性神经病、代谢性神经病、炎症性神经病、化疗诱导的神经病、疱疹性神经病、创伤性牙痛；牙髓性牙痛；胸廓出口综合征；具有神经压迫的颈部、胸部或腰部神经根病；侵入神经的癌症；外伤撕裂损伤；***切除术、胸廓切开术的疼痛；脊髓损伤；中风；腹部皮神经卡压症；神经组织肿瘤；蛛网膜炎；残肢痛；纤维肌痛；局部扭伤或劳损；肌盘膜痛；银屑病关节炎；结节性多动脉炎；骨髓炎；涉及神经损伤的灼伤；AIDS相关疼痛综合征；***病，如***性红斑狼疮、***性硬化症、多发性肌炎和皮肌炎；和炎性病症，如急性炎症(例如创伤、手术和感染)或慢性炎症(例如关节炎和痛风)。

在其他实施方案中，本发明的经皮药物递送装置用于治疗中枢神经***的疾病或病症，特别是涉及5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的疾病或病症。

例如，本发明提供的经皮贴剂可用于治疗抑郁症，其包括但不限于癌症患者抑郁症、帕金森症患者抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、亚综合征的症状性抑郁、***女性抑郁症、儿童抑郁症、严重抑郁症、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、***儿童诱发的抑郁症和/或产后抑郁症。或者，或此外，本发明的贴剂可用于治疗泛化性焦虑症、恐怖症、广场恐怖症、社会恐怖症和单纯型恐怖症、创伤后应激反应综合征、急性应激障碍、回避型人格障碍、进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫症、惊恐障碍、月经前综合征或注意力缺乏症。本发明的贴剂也可用于治疗边缘型人格障碍、精神***症和其他精神障碍、与精神障碍有关的情感障碍如急性躁狂及与双相性精神障碍有关的抑郁症，以及与精神***症有关的情感障碍。

对本领域技术人员而言显而易见，本发明的组合物可单独给药，或与用于治疗血管舒缩症状或疼痛的常规治疗剂或治疗方案先后或联合给药。

V剂量和用法

本发明的贴剂可以施用于靠近所治疗的身体区域(例如遭受疼痛的区域)的皮肤或粘膜表面，以便将ODV组合物和最低吸收量的活性成分局部递送到患者血流中(例如，用于避免或降低全身性的效应)。或者，本发明的贴剂局部施用于患者皮肤或粘膜表面可以使至少一种ODV组合物的活性成分吸收到患者血流中，从而达到全身性的药物分布。

剂量

包含在本发明经皮药物递送装置中的局部ODV组合物的剂量采用对于其预期目的(例如，预防、降低或减轻疼痛，或缓解血管舒缩症状)有效的ODV(或其可药用的盐)的递送量。对本领域技术人员来说显而易见，所述剂量取决于所治疗病症(严重抑郁症、焦虑症、血管舒缩症状或疼痛)的性质、疾病的严重性、患者的年龄、体重和一般健康条件，以及所用局部组合物的活性成分的效能、生物利用度和体内半衰期。这些因素对于主治医生而言很容易在治疗过程中加以确定。或者，或此外，可以通过使用用于所治疗病症的特定类型的动物模型进行研究，和/或从具有相似药理学活性的已知药物中得到的动物或人的数据，来确定给药的剂量。每次治疗所需要的总剂量可通过多次剂量或单次剂量来给予。根据这些或其他方法将剂量调整到最大效能，在本领域是众所周知的并且在专业医生的能力范围之内。由于进行了研究，可显示出关于治疗血管舒缩症状、不同类型的疼痛和能从本发明局部组合物获益的其他病症的适宜剂量水平和持续时间的更多信息。

在某些实施方案中，将本发明的贴剂配制为所递送的ODV或其可药用盐的量为约5-500mg，其中所述的量是根据ODV游离碱的量进行计算。例如，该贴剂可以包含约25-250mg的ODV或其盐、或约50-200mg的ODV或其盐、或约100mg的ODV或其盐，其中根据ODV游离碱的量计算所述的量。

在本发明经皮贴剂中存在的其他药理学活性剂(例如止痛或抗炎药)的量可以根据对于特定试剂推荐或许可的剂量，以及所治疗病症的种类和所递送的组合物中存在的其他活性成分及其性质而变化。一般而言，该药理学活性剂的量为通过局部给药来获得理想结果所必需的普通剂量。这种剂量对药学和/或医学领域中的专业技术人员来说是已知的或容易确定的。

用法

通常，本发明提供的经皮贴剂应用于皮肤或粘膜表面区域，优选靠近目的部位(例如，遭受疼痛的身体区域，或者对于治疗抑郁症或焦虑症而言，在下颈部或头部较低处，以增加ODV或其盐在接近脑部位置的吸收)。在某些实施方案中，在特定时间内不间断地使用该贴剂(例如，直到大部分包含在贴剂中的ODV组合物已被递送为止)。在其他实施方案中，只在需要时才使用该贴剂，例如用于预防、治疗或控制血管舒缩症状或疼痛。

其他实施方案

对于考虑过此处所公开的说明书或操作的本领域技术人员来说，本发明的其他实施方案是显而易见的。应当理解，所述的说明书和实施例仅是示例性的，本发明的准确范围将由下列权利要求书来说明。

Claims (31)

1.一种用于局部组合物给药的经皮贴剂，所述局部组合物包含治疗有效量的ODV或其可药用盐，和至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。

2.如权利要求1所述的经皮贴剂，其中所述局部组合物还进一步包含至少一种吸收促进剂。

3.如权利要求2所述的经皮贴剂，其中所述吸收促进剂选自环十五内酯、1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷以及它们的任何组合。

4.如权利要求1至3中任意一项所述的经皮贴剂，其中至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂选自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯、聚羧乙烯、纯水、苯甲醇、鲸蜡醇、柠檬酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、油醇、十六十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、硬脂醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙烯酯、白蜡、石蜡，以及它们的任何组合。

5.如权利要求1至4中任意一项所述的经皮贴剂，其中所述局部组合物还进一步包含治疗有效量的至少一种药理学活性剂。

6.如权利要求5所述的经皮贴剂，其中所述的至少一种药理学活性剂选自：镇痛剂、麻醉剂、肌肉松弛剂、神经递质调节剂、伤害感受药物、月经前药物、抗绝经剂、抗老化剂、抗焦虑剂、情感障碍药物、抗抑郁剂、抗双相情感障碍药物、抗精神***症药、安定剂、催眠剂、抗偏头痛药、皮肤降温产品、抗癌药、生物碱、抗瘤转移药、血压控制药、激素、甾体、抗炎药、抗缺血药、抗心律不齐药、维生素、矿物质、抗血管生成药、创伤愈合药物、细胞因子、生长因子、抗组胺剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗生素、抗食欲抑制药、皮肤病药如皮肤更新药、防晒液和润肤剂、改变***的药物、缓泻剂、止泻剂、止痒剂、退热剂、免疫促进剂、适于预防性治疗与疼痛和炎症有关或伴有疼痛和炎症的疾病和病症的药物，以及它们的任何组合。

7.如权利要求1至6中任意一项所述的经皮贴剂，其中所述贴剂是贮器型贴剂。

8.如权利要求1至6中任意一项所述的经皮贴剂，其中所述贴剂是基质型贴剂。

9.如权利要求1至6中任意一项所述的经皮贴剂，其中所述的贴剂是在粘着剂中含有药物的贴剂。

10.如权利要求7至9中任意一项所述的经皮贴剂，其进一步包含释放衬垫。

11.如权利要求1至10中任意一项所述的经皮贴剂，其中ODV或其可药用盐的治疗有效量为约5-500mg、约25-250mg或约50-200mg，其中所述的量根据ODV游离碱的量进行计算。

12.如权利要求11所述的经皮贴剂，其中ODV或其可药用盐的治疗有效量为约100mg，其中所述的量根据ODV游离碱的量进行计算。

13.一种治疗个体的抑郁症的方法，所述方法包括向个体的皮肤表面上应用如权利要求1至12中任意一项所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗抑郁症的时间。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述的抑郁症选自严重抑郁症、癌症患者抑郁症、帕金森症患者抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、亚综合征的症状性抑郁、***女性抑郁症、儿童抑郁症、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、***儿童诱发的抑郁症和产后抑郁症。

15.如权利要求13或14所述的方法，其中足以有效治疗抑郁症的时间是约1个星期至约1个月。

16.一种治疗个体的焦虑症的方法，所述方法包括向个体的皮肤表面上应用如权利要求1至12中任意一项所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗焦虑症的时间。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述的焦虑症选自泛化性焦虑症、恐怖症、广场恐怖症、社会恐怖症、单纯型恐怖症、创伤后应激反应综合征、急性应激障碍、回避型人格障碍、进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫症、惊恐障碍、月经前综合征或注意力缺乏症。

18.如权利要求16或17所述的方法，其中足以有效治疗焦虑症的时间是约1个星期至约1个月。

19.一种治疗个体的血管舒缩症状的方法，所述方法包括向个体的皮肤表面上应用如权利要求1至12中任意一项所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗血管舒缩症状的时间。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述血管舒缩症状包括热潮红。

21.如权利要求19或20所述的方法，其中足以有效治疗血管舒缩症状的时间是约30分钟至约3小时。

22.如权利要求19至21中任意一项所述的方法，其中所述个体是女性患者，并且所述的血管舒缩症状与自然绝经、化学诱导绝经或手术诱导绝经有关。

23.如权利要求19至21中任意一项所述的方法，其中所述个体是正在接受或已经接受乳腺癌治疗的女性患者。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述的乳腺癌治疗包括给予他莫昔芬。

25.如权利要求19至21中任意一项所述的方法，其中所述个体是自然、化学或手术所致的男性更年期的男性患者。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述的男性患者正在或已经接受了***癌治疗。

27.一种治疗个体的疼痛的方法，所述方法包括向患者的皮肤表面上应用如权利要求1至12中任意一项所述的经皮贴剂，并持续足以有效治疗疼痛的时间。

28.如权利要求27所述的方法，其中足以有效治疗疼痛的时间是约1个小时至约1个月。

29.如权利要求27或28所述的方法，其中将所述的经皮贴剂应用于靠近患者身体疼痛部位的皮肤表面。

30.如权利要求27至29中任意一项所述的方法，其中患者所遭受的疼痛为伤害性疼痛。

31.如权利要求27至29中任意一项所述的方法，其中患者所遭受的疼痛为神经性疼痛。