CN101302235A - 甲啶铂的提纯 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗肿瘤药物甲啶铂C6H10N2Pt的提纯,工艺流程以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与盐酸溶液的混合液作为溶剂,升至一定温度后将甲啶铂溶解,过滤除去不溶杂质后将滤液倾倒入低温盐酸溶液内进行反析,并不断搅拌得甲啶铂精品。本发明的甲啶铂提纯方法操作简单、产品纯度好、收率高,可达70%以上。
Description
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物,特别是涉及抗肿瘤药物甲啶铂的提纯工艺。
背景技术
甲啶铂属铂族金属配合物,是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。甲啶铂又名JM473、AMD473、ZDO473等,英文名称Picoplatin,全称顺式-二氯-氨,(2-甲基吡啶)合铂(II)[Cis-amminedichloro(2-methylpyridine)-
platinate(II)],分子量为376.16,化学结构式:
甲啶铂最早由英国Johnson Matthey公司,加拿大AnorMed公司和英国癌症研究所共同开发,是一种新型具有空间位阻效应的铂配合物,体内外均显示出较好的抗肿瘤活性,1997年开始进入临床试验研究阶段,目前以该品种治疗肺癌的临床研究已进入III期,治疗结直肠癌和***癌的临床研究已进入到II期,以口服给药途径也已进入到I期临床阶段,具有很好的上市前景。
目前尚未发现有关甲啶铂提纯的文献报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种操作简单,收率高、产品纯度好的甲啶铂提纯方法。
本发明的甲啶铂提纯方法所选有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF),按体积比1∶1同0.1%盐酸溶液(浓盐酸与水体积比)相混合,加热至约55℃后,将大部分甲啶铂粗品溶解,过滤除去杂质后将滤液倾倒至体积2~3倍的低温盐酸溶液中,快速搅拌即有甲啶铂产品析出。
即采用有机溶剂与一定浓度的盐酸溶液按一定比例配比作为溶剂,加热至一定温度后将甲啶铂样品溶解,过滤除去杂质后将滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌即析出甲啶铂精品。有机溶剂优选水溶性溶剂,如丙酮、***、N,N--二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等,优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。盐酸溶液浓度(浓盐酸与水体积比)为0.05%、0.1%或0.3%等比例,优选0.1%。有机溶剂同盐酸溶液比例为1∶1、3∶2或7∶3等(体积比),优选1∶1。
本发明的操作流程为:
上述技术方案中将混合溶液的温度控制在50~60℃之间,即可达到甲啶铂很好的溶解,又可防止N,N-二甲基甲酰胺分子在高温时同Pt2+发生配位,生成新的杂质,而盐酸溶液控制在0.1%的浓度,可在一定程度上增加甲啶铂在溶剂中的溶解性,同时引入Cl-离子,可防止甲啶铂在高温溶剂中发生水解。将N,N-二甲基甲酰胺同盐酸溶液按体积比1∶1配置,即可使甲啶铂很好的溶解,亦可防
止粗产品中更难溶的杂质溶解带入滤液中与甲啶铂一同析出,影响产品纯度。
由于甲啶铂属难溶物质,常温时水中溶解度仅为0.1mg/ml,因此,本发明的甲啶铂提纯方法同传统的重结晶方法相比,所使用的溶剂量大大减少,操作过程中溶剂不需加热至沸腾,降低了操作的难度。粗产品溶解过滤除去杂质后所得滤液倒入约0℃盐酸溶液中,可使甲啶铂在低温难溶溶剂中迅速反析出来,所得产品颗粒较细,且粒度均匀,非常松散,为该产品最终制成制剂打下良好基础。
以下实施例在于详细说明本发明,而非限制本发明。
具体实施方式
发明所采用的试剂及材料为:
1.甲啶铂粗产品,自制。
2.N,N-二甲基甲酰胺(DMF),市售,分析纯。
3.0.1%盐酸溶液,自制,浓盐酸与水体积比。
实施例1
甲啶铂粗产品3克,溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml,加热至55℃后将甲啶铂溶解(部分未溶),过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液,取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0~5℃,将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出,继续冷却搅拌约10分钟,过滤,滤饼水洗两次,无水乙醇洗两次,烘干,称重得产物2.38克,收率72.67%,HPLC纯度98.87%。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析:测定值为N:7.20%,H:2.72%,C:19.12%,Pt:51.60%。理论值为N:7.45%,H:2.66%,C:19.14%,Pt:51.86%。组成与理论吻合。
红外吸收光谱:IR光谱(KBr压片cm-1):N-H(3442);C-H(2972,1479,1381,717);C=N/C=C(1610,1552,1442);Pt-N(480)。
质谱(MS):采用快原子轰击法,测试结果见表1。
表1
m/z | 相对丰度(%) | 相应碎片 |
533 | 8 | [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl22(C2H6SO)H+ |
455 | 14 | [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl2(C2H6SO)H+ |
376 | 100 | 分子离子峰 |
304 | 18 | [C6H9N2Pt]+ |
实施例2
甲啶铂粗产品3克,溶剂(DMF∶盐酸溶液7∶3)100ml,加热至70℃后将甲啶铂溶解(部分未溶),过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液,取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0~5℃,将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出,继续冷却搅拌约10分钟,过滤,滤饼水洗两次,无水乙醇洗两次,烘干,称重得产物2.02克,收率67.33%,HPLC纯度98.22%。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析:测定值为N:7.15%,H:2.66%,C:19.28%,Pt:51.22%。理论值为N:7.45%,H:2.66%,C:19.14%,Pt:51.86%。组成与理论吻合。
红外吸收光谱:IR光谱(KBr压片cm-1):N-H(3440);C-H(2962,1465,720);C=N/C=C(1605,1545,1448);Pt-N(480)。
质谱(MS):采用快原子轰击法,测试结果见表2。
表2
m/z | 相对丰度(%) | 相应碎片 |
533 | 15 | [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl22(C2H6SO)H+ |
455 | 26 | [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl2(C2H6SO)H+ |
376 | 100 | 分子离子峰 |
304 | 16 | [C6H9N2Pt]+ |
实施例3
甲啶铂粗产品3克,溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml,加热至60℃后将甲啶铂溶解(部分未溶),过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液,取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0~5℃,将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出,继续冷却搅拌约10分钟,过滤,滤饼水洗两次,无水乙醇洗两次,烘干,称重得产物2.33克,收率77.67%,HPLC纯度98.89%。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析:测定值为N:7.32%,H:2.66%,C:19.08%,Pt:51.67%。理论值为N:7.45%,H:2.66%,C:19.14%,Pt:51.86%。组成与理论吻合。
红外吸收光谱:IR光谱(KBr压片cm-1):N-H(3440);C-H(2965,1465,1369,720);C=N/C=C(1615,1542,1442);Pt-N(487)。
质谱(MS):采用快原子轰击法,测试结果见表3。
表3
m/z | 相对丰度(%) | 相应碎片 |
533 | 18 | [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl22(C2H6SO)H+ |
455 | 22 | [Pt(NH3)(C6H7N)]Cl2(C2H6SO)H+ |
376 | 100 | 分子离子峰 |
304 | 12 | [C6H9N2Pt]+ |
实施例4
甲啶铂粗产品5克,溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml,加热至约55℃将后甲啶铂溶解(部分未溶),过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液,取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0~5℃,将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出,继续冷却搅拌约10分钟,过滤,滤饼水洗两次,无水乙醇洗两次,烘干,称重得产物3.83克,收率76.60%,HPLC纯度98.78%,铂含量51.48%。
实施例5
甲啶铂粗产品5克,溶剂(DMF∶盐酸溶液1∶1)100ml,加热至约60℃后将甲啶铂溶解(部分未溶),过滤除去不溶物得淡黄色清亮滤液,取200ml盐酸溶液置于冰水中冷却至0~5℃,将甲啶铂滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌立即有淡黄色沉淀物析出,继续冷却搅拌约10分钟,过滤,滤饼水洗两次,无水乙醇洗两次,烘干,称重得产物3.91克,收率78.20%,HPLC纯度98.90%,铂含量51.61%。
Claims (7)
1.抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是采用有机溶剂与盐酸溶液按比例配制作为溶剂,加热后将甲啶铂样品溶解,过滤除去杂质后将滤液倾倒入低温盐酸溶液中,快速搅拌即析出甲啶铂精品。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是所述的有机溶剂为水溶性溶剂,丙酮、***、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是所述的有机溶剂为水溶性溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是所述盐酸溶液浓度(浓盐酸与水体积比)为0.05%、0.1%或0.3%的比例。
5、根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是所述盐酸溶液浓度(浓盐酸与水体积比)为0.1%。
6、根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是所述的有机溶剂同盐酸溶液的体积比为1∶1、3∶2或7∶3等。
7.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物甲啶铂的提纯方法,其特征是所述的有机溶剂同盐酸溶液的体积比为1∶1。
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