CN101301306A - Dft在制备治疗和预防休克药物中的应用 - Google Patents
Dft在制备治疗和预防休克药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及DFT(Defibrotide)用于制备治疗和预防休克的药物用途及按该方法制备的药物组合物。本发明的药物组合物对休克有明显的治疗和预防作用。本发明的药物组合物通常以冻干粉针剂、注射液剂或胶囊的形式使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，本发明涉及DFT(Defibrotide)的新医药用途，即DFT在制备治疗和/或预防休克药物中的应用。
背景技术
DFT(Defibrotide)，是从牛肺、猪小肠等动物脏器中提取的DNA经控制降解制成的单链多聚脱氧核苷酸钠盐，平均分子量15-30kDa，平均长度50核苷酸。DFT的作用包括抗血栓作用和对血管内皮细胞(EC)的保护作用两方面，其中抗血栓作用与刺激PGI2的产生和释放、诱导血管壁产生和释放t-PA等相关，而DFT抑制白细胞对内皮细胞粘附、防止氧自由基对组织的损伤、能抑制乙酰肝素酶活性等功能则起到保护血管内皮细胞等作用。
休克(shock)是一种危急的循环功能不全的临床综合征，是由于各种原因引起的有效循环血量急剧减少，并导致急性全身性微循环功能障碍，使维持生命的重要器官供血不足，严重缺血、缺氧，而产生代谢障碍与细胞受损的病理状态。
有效的组织灌注减少达到广泛的严重程度，可以导致可逆性细胞损伤，产生休克。若低灌注持久而未被纠正，最终必导致不可逆性细胞损伤。组织灌注不足与缺氧是休克的重要问题。
引起休克的原因虽各有不同，但其病理生理变化一般是相同的：
(1)有效血循环量不足
(2)周围循环阻力改变
(3)微循环的变化
(4)DIC(尤其是在休克晚期)
(5)代谢改变，组织在缺氧状态下，分解代谢加强，糖进行无氧代谢，易出现酸中毒
(6)心、肺、肾、脑、肝、胃肠道等重要器官发生变化
当代医学对休克还缺少有效的治疗和/或预防药物。本发明人经过认真研究和动物试验发现，DFT对休克有明显的治疗和/或预防作用。
发明内容
本发明的目的是提供DFT用于制备治疗和预防休克药物的用途。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗和预防休克的含有DFT的药物组合物。
本发明的药物组合物对休克有明显的治疗和预防作用。
本发明的DFT一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的DFT和可药用辅料，其每计量单位中含有50mg～1000mg的DFT和1mg～100mg的可药用辅料。含有DFT的药物组合物通常以静脉注射途径给药，主要剂型包括冻干粉针剂和注射液剂，也可以通过口服含DFT的胶囊形式给药。
经静脉注射给药的灭菌组合物，一般是固体的灭菌组合物形式，即冻干粉针剂，这些组合物含有的可药用辅料是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸等中的一种或多种，在使用时可以溶解于灭菌或各种其它注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药的灭菌组合也可以是水溶液，即注射液剂，这些组合物含有的可药用辅料是氯化钠、葡萄糖等中的一种或多种。
应用DFT治疗休克的剂量根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般静脉注射给药(静脉推注或滴注)，作为注射制剂，DFT的给药剂量一般在5mg-200mg/公斤体重/天。作为胶囊，每天的摄入量在100mg-20g。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1制备DFT注射液(200mg/3ml)
取DFT40g，加注射用水溶解，调节PH至中性，加注射用水至600毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装200个安瓿瓶中，即得。
实施例2制备DFT冻干制剂
取DFT40g，加注射用水溶解，调节PH至中性，加1.5克甘露醇，1克柠檬酸钠溶解，调节PH至中性，加注射用水至600毫升，无菌过滤，分装200个安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
实施例3DFT对失血性休克大鼠的治疗实验
失血性休克大鼠模型制备方法：SD术前禁食(不禁水)12h(过夜)。用2％戊巴比妥经腹腔注射麻醉(45mg/kg)。将大鼠固定于手术台，作颈部正中切口，分离左侧颈总动脉，使用22号Y型密闭式静脉留置针插管，动脉插管通过三通管接血压监测仪，监测并记录动脉血压，同时作为放血降压通道；分离右侧颈静脉，使用22号Y型密闭式静脉留置针插管，用于失血回输及补液。
上述操作完成并稳定15min后，记录动脉血压。使用10ml注射器(预先放入125U/mL肝素钠盐水1mL)经颈总动脉插管缓慢抽血，在10min内使平均动脉压降低至40mmHg，并维持大鼠平均动脉压在40mmHg60分钟。此期间通过反复抽血、输液维持平均动脉压波动在35～45mmHg之间，并记录大鼠失血总量及输液量。期间抽取动脉血常温保存于注射器中。
实验动物分组：体重为250～300g的SD大鼠30只，随机分为三组，每组10只。①假手术组：SD大鼠10只，仅给予麻醉、动静脉插管，不经历失血性休克过程；②失血性休克对照组，③DFT治疗组，在上述操作，即血压降至40mmHg并维持1h，开始静脉给与DFT(1gDFT溶于20ml生理盐水中，按照50mg/kg/hr的速度进行静脉输注)，而失血性休克对照组则按照相同的速度给与等量的生理盐水。
观察指标：维持大鼠平均动脉压在40mmHg60分钟开始计算其后各时间点实验动物的存活率。
实验结果见表一：
表一：DFT对失血性休克大鼠各时间点存活数量的影响
| 0 | 60分钟 | 120分钟 | 180分钟 | |
| 假手术组 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 对照组 | 10 | 7 | 3 | 0 |
| 治疗组 | 10 | 9 | 6 | 3* |
*治疗组与对照组比较，P＜0.05
在对大鼠放血，产生失血性休克后，我们并未进行复苏，而是将大鼠继续保持在缺血状态下，通过加入DFT，研究其对大鼠缺血耐受性的影响。在此时间，输入的液体量均不超过1ml/kg。
试验结果显示：在失血性休克对照组，120分钟后，实验动物存活率仅30％，而实验组则为60％，在180分钟时，对照组动物全部死亡，而实验组的存活率仍有30％。结果表明，DFT可以增加失血性休克大鼠组织对缺血的耐受性，延长其存活时间，对失血性休克大鼠有明显的治疗和预防作用。
实施例4DFT对注射灭活大肠杆菌制备感染性休克大鼠的治疗实验
取体重为180-230g的Wistar雄性大鼠20只，随机分成两组，每组10只。对照组，注射40mg的灭活大肠杆菌体(相当于2千亿菌体)/kg体重，实验组，在注射大肠杆菌体之前10分钟开始静脉滴注DFT(50mg/kg/小时)。从大肠杆菌菌体注射后，观察不同时间两组动物存活情况的差异。
表2DFT对注射灭活大肠杆菌制备感染性休克大鼠存活数的影响
| 注射前 | 30分钟 | 60分钟 | 120分钟 | 150分钟 | |
| 对照组 | 10 | 6 | 3 | 1 | 1 |
| 实验组 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 |
(表中数据为该时刻存活大鼠数量)
表2数据显示：注射DFT可以明显降低注射灭活大肠杆菌制备感染性休克大鼠的死亡率。试验结果表明，DFT能够治疗和预防休克。
Claims (10)
1.DFT在制备治疗和预防休克的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物含有治疗有效量的作为活性成分的DFT和可药用辅料。
3，根据权利要求2所述的用途，其中所述的药物是冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的可药用辅料是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述的药物是注射液剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的可药用辅料是氯化钠、葡萄糖中的一种或多种。
7.根据权利要求4或6所述的用途，所述的药物的给药剂量为5mg-200mg/公斤体重/天。
8.一种用于治疗和预防休克的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的DFT和可药用辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其每计量单位中含有50mg～1000mg的DFT和1mg～100mg的可药用辅料。
10.根据权利要求9的药物组合物，其为冻干粉针剂或注射液剂。
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| CNA2008101260015A CN101301306A (zh) | 2008-06-30 | 2008-06-30 | Dft在制备治疗和预防休克药物中的应用 |
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| CN (1) | CN101301306A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111132663A (zh) * | 2017-08-03 | 2020-05-08 | 爵士制药爱尔兰有限公司 | 包含高浓度核酸的制剂 |
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2008
- 2008-06-30 CN CNA2008101260015A patent/CN101301306A/zh active Pending
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