CN101300243A - 邻位取代苯胺衍生物和抗氧化药 - Google Patents

邻位取代苯胺衍生物和抗氧化药 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有抗氧化活性的化合物或其盐，以及含有它们中的至少一种作为有效成分的抗氧化药，该抗氧化活性对于治疗以动脉硬化症为首的心肌梗塞、脑梗塞等缺血性脏器损伤，治疗肾病等因氧化性细胞损伤引起的疾病，以及抑制因光等影响产生的氧化所引起的视网膜损伤有效。本发明提供式(1)所示的化合物或其盐、以及含有它们中的至少1种作为有效成分的抗氧化药{式(1)中，a表示1或2。R0表示未取代或具有取代基的氨基。R1～R4各自独立地表示氢原子或烷基。E表示未取代或具有取代基的亚烷基链。D表示单键、氧原子、未取代或具有取代基的氮原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、羰基氨基或者氨基羰基。A表示未取代或具有取代基的芳香族烃基、未取代或具有取代基的杂环基、未取代或具有取代基的芳烷基或者未取代或具有取代基的杂芳烷基}。

Description

邻位取代苯胺衍生物和抗氧化药
技术领域
本发明涉及新型的邻位取代苯胺衍生物以及以该化合物为有效成分的抗氧化药。
本申请以2005年11月4日在日本申请的特愿2005-321612号为基础要求优选权，并将其内容援引于此。
背景技术
近年来，已逐渐弄清以下事实：生物体内过氧化脂质的生成和与其相伴的自由基反应会介由膜损伤、细胞损伤等对生物体产生各种不良影响。与其相伴，对于抗氧化药和过氧化脂质生成抑制药的作为药品的应用进行了各种尝试，进行了大量抗氧化药的研究，但作用弱、或有副作用，在实用上未必能够满足要求。
作为具有与本发明类似结构、具有抗氧化活性的化合物，已知下述式所示的化合物：
Figure A20068004078000051
(式中，R1～R4各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，n表示1或2的整数)，作为其代表化合物，已知下述式所示的化合物(参照专利文献1)。
Figure A20068004078000052
但是，由于给药后的血中浓度低，未必具有能够满足要求的转移性，因此作为口服给药的药物，存在不具有足够的治疗活性的问题。
专利文献1：国际公开第2004/092153号小册子
发明内容
本发明人认为，现有的抗氧化药的效力在口服给药的情况下不充分的原因在于药剂没有到达靶部位，或者在到达靶部位前失去了活性。因此，本发明的课题在于提供脏器转移性更好，特别是容易通过血脑屏障或血视网膜屏障，即使是口服给药，给药后的血中浓度高，转移性充分的抗氧化药。
本发明人为了解决上述课题进行了锐意研究，着眼于专利文献1中记载的代表化合物的4位的氨基甲基，发现通过某种间隔导入芳香族烃基或杂环基等官能团，即使是口服给药后也具有优异的体内的抗氧化作用，从而完成了本发明。
这样，本发明第1提供式(1)所示的化合物或其盐：
Figure A20068004078000061
{式(1)中，a表示1或2；
R0表示未取代或具有取代基的氨基；
R1～R4各自独立地表示氢原子或烷基；
E表示未取代或具有取代基的亚烷基链；
D表示单键、氧原子、未取代或具有取代基的氮原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、羰基氨基或者氨基羰基；
A表示未取代或具有取代基的芳香族烃基、未取代或具有取代基的杂环基、未取代或具有取代基的芳烷基或者未取代或具有取代基的杂芳烷基}。
本发明第2提供抗氧化药，其特征在于：含有选自式(1)所示的化合物及其盐中的至少1种作为有效成分。
本发明的上述式(1)所示的化合物或其盐具有对于治疗以动脉硬化症为首的心肌梗塞、脑梗塞等缺血性脏器损伤或治疗肾病等因氧化性细胞损伤引起的疾病有效的抗氧化活性。还能够有效地抑制因光等影响产生的氧化所引起的视网膜损伤。此外，本发明的抗氧化药具有能够用作副作用少的视网膜氧化损伤抑制药、脂氧合酶阻断药、20-HETE合酶阻断药、肾病、脑血管或循环器官疾病治疗药和脑梗塞治疗药等的可能性。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
1)式(1)所示的化合物或其盐
上述式(1)所示的化合物中，R0表示未取代或具有取代基的氨基，优选为未取代氨基。
作为R0的取代基的具体例，可以列举甲酰基、乙酰基或苯甲酰基等酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基等烷基；苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基或9-蒽基等芳香族烃基；苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基萘基、2-甲基萘基、1-乙基萘基、2-乙基萘基等芳烷基等。此外，优选通过在生物体内被代谢而能够脱去或分解的官能团。
R1～R4表示氢原子或烷基，优选为烷基。
作为R1～R4的烷基的具体例，可以列举与作为R0的氨基的取代基烷基的具体例相同的基团，优选为C1-6烷基。
E表示未取代或具有取代基的亚烷基链，优选为未取代亚烷基链，优选-(CH2)n-(n表示1～6中的任一个整数)。
作为亚烷基链的取代基的具体例，可以列举羟基；硫醇基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；氰基；硝基；甲酰基；氨基、甲基氨基、苄基氨基、苯胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯基乙基氨基等未取代或取代氨基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等烷基；乙烯基、烯丙基等链烯基；乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等炔基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等烷氧基；乙烯基氧基、烯丙基氧基等链烯基氧基；乙炔基氧基、炔丙基氧基等炔基氧基；苯氧基等芳氧基；氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、溴二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、五氟乙基等卤代烷基；氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、七氟正丙氧基等卤代烷氧基；甲基硫羰基、乙基硫羰基、正丙基硫羰基、异丙基硫羰基、正丁基硫羰基、异丁基硫羰基、仲丁基硫羰基、叔丁基硫羰基等烷基硫羰基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基等烷基羰基氨基；甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基等烷氧基羰基氨基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；苯基、1-萘基、2-萘基等芳香族烃基；呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-***-4-基、1，2，4-***-3-基、1，2，4-***-5-基等不饱和5元杂环基；吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基等不饱和6元杂环基；四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、吗啉代基、哌啶子基等饱和杂环基；甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等烷硫基；甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等烷基磺酰基；烯丙基磺酰基等链烯基磺酰基；炔丙基磺酰基等炔基磺酰基；苯基磺酰基等芳基磺酰基等。
D表示单键、氧原子、未取代或具有取代基的氮原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、羰基氨基或者氨基羰基。
作为D的氮原子的取代基的具体例，可以列举与E的亚烷基链的取代基的具体例的一部分相同的基团。
A表示未取代或具有取代基的芳香族烃基、未取代或具有取代基的杂环基、未取代或具有取代基的芳烷基或者未取代或具有取代基的杂芳烷基。
作为A的芳香族烃基的具体例，可以列举与E的亚烷基链的取代基的具体例的一部分相同的基团。
A的杂环基只要是环内含有至少1个氧原子、氮原子或硫原子等杂原子，则并无特别限制，作为具体例，可以列举呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-***-4-基、1，2，4-***-3-基、1，2，4-***-5-基、5-苯基-5-三氟甲基-异噁唑啉-3-基、2-糠基甲基、3-噻吩基甲基、1-甲基-3-吡唑代甲基(pyrazolomethyl)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基等不饱和杂环基；四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、吗啉代基、哌啶子基等饱和杂环基等。
作为A的芳烷基的具体例，可以列举苄基、苯乙基等。
作为A的杂芳烷基的具体例，可以列举3-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基等。
作为A的芳香族烃基、杂环基、芳烷基和杂芳烷基的取代基，可以列举与E的亚烷基链的取代基的具体例的一部分相同的基团。
R5表示羟基、卤素原子或者未取代或具有取代基的有机基团。
作为R5的卤素原子的具体例，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
所谓R5中的有机基团，表示所有含碳原子的官能团，作为其具体例，可以列举与E的取代基的具体例的一部分相同的氰基、烷基、甲酰基、氨基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、芳氧基、烷基硫羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳香族烃基、杂环基、烷硫基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、炔基磺酰基或芳基磺酰基等，可以在化学上容许的范围内在构成官能团的原子上具有取代基。此外，作为其取代基的具体例，可以列举与E的亚烷基链的取代基的具体例相同的基团。
后述的e～i为2以上时，R5之间相同或不同。此外，R5之间可以一起形成环。
(A-1)、(A-3)、(A-4)和(A-5)中的氮原子可以直接与D结合，当不直接与D结合时，则在化学上容许的范围内结合有氢原子或R5。
A优选式(A-1)～(A-5)所示的基团，作为具体例，可以列举以下基团等。
Figure A20068004078000101
Figure A20068004078000111
2)制造方法
化合物(1)例如可以采用以下所示的方法制造。
Figure A20068004078000121
(式中，R0、R1～R4、E、D、A和a表示与上述相同的含义)。
即，通过将式(2)所示的化合物(以下有时称为“化合物(2)”)的硝基在氢化催化剂的存在下进行加氢，或者使用还原剂进行还原，可以得到作为本发明化合物的式(1-1)所示的化合物(以下有时称为“化合物(1-1)”)。
作为化合物(2)的加氢反应中使用的氢化催化剂，并无特别限制，可以列举钯碳、氢氧化钯、二氧化铂、雷尼镍等现有公知的氢化催化剂。
该加氢反应可以在适当的溶剂中进行。作为使用的溶剂，只要是对反应而言为惰性的溶剂，则并无特别限制。可以列举例如甲醇、乙醇等醇类，***、四氢呋喃(以下有时称为“THF”)、1，4-二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯、环己烷等烃类；N，N-二甲基甲酰胺(以下有时称为“DMF”)等酰胺类；甲酸、乙酸等有机酸类；乙酸乙酯等酯类；以及这些的2种以上组成的混合溶剂。
作为对化合物(2)使用还原剂的方法，可以列举例如在甲醇、乙醇等醇溶剂中使用盐酸和氯化亚锡进行还原的方法；在丙酮、甲基乙基酮等酮溶剂和水的混合溶剂中使用乙酸和铁进行还原的方法；在醇或醇和水的混合溶剂中使用氯化铵、乙酸铵、甲酸铵或乙酸和锌进行还原的方法等。
在任一种情况下，反应温度均为从0℃到使用的溶剂的沸点的温度范围。
进而可以采用苯胺的烷基化等现有公知的方法，由得到的化合物(1-1)的氨基衍生出R0，从而得到本发明化合物(1)。
作为制造中间体的(2)，可以如下所示通过一般的反应制造。
Figure A20068004078000131
(式中，R1～R4、E、D、A和a表示与上述相同的含义)。
即，可以通过使氧化剂作用于式(3)所示的化合物而使其甲酰基化，从而得到化合物(4)。
更具体地说，该反应可以如下进行：在室温下，向化合物(3)的叔丁醇等醇溶剂溶液中添加三乙胺、吡啶、DBU等胺类；碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱类等碱后，向该混合物中添加正己烷等饱和烃和水，再加入高锰酸钾等氧化剂和硼酸，在-20℃～+50℃、优选-10℃～+10℃下对全部内容物进行搅拌。
此外，D为单键时，可以采用例如Wittig反应对化合物(4)进行链烯基化，接着采用一般的还原反应使亚烷基链伸长，从而制成化合物(2)。
此外，当D为氧原子、未取代或具有取代基的氮原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或者羰基氨基时，可以对化合物(4)使用还原剂而制成羟基，根据需要引入离去基团，采用一般的偶合反应等制成化合物(2)。
此外，当D为羰基或氨基羰基时，可以对化合物(4)使用一般的氧化剂而制成羧酸，衍生为酰卤后，采用一般的偶合反应等制成化合物(2)。
通过测定IR、NMR和MS谱等，能够鉴定和确认得到的化合物的结构。
应予说明的是，化合物(1)中也包括存在光学异构体和互变异构体的情况，这些全部包含在本发明的范围内。
作为化合物(1)的盐，只要是式(1)表示的化合物的盐，并无特别限制，但优选药理学上容许的盐。作为该盐，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐；乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、葡庚糖酸等有机酸的盐。这些可以采用通常的合成化学方法容易地制造。
3)抗氧化药
本发明的抗氧化药其特征在于，含有选自上述式(1)所示的化合物和其药理学上容许的盐(以下称为“本发明化合物”)中的至少1种作为有效成分。
本发明化合物由于具有优异的抗氧化作用，因此通过防止低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，以下有时称为“LDL”’)的氧化变性，能够阻止动脉硬化病变的发生、发展，适用于动脉硬化的治疗药。此外，作为基于氧化作用的各种疾病，例如老年痴呆症、心脏病、癌、糖尿病、消化器官疾病、烫伤、眼病、肾病等的治疗药也有用。此外，对于脑中风或心肌梗塞等缺血性脏器疾病，缺血部位的血液再灌流时产生各种活性氧，由于脂质过氧化反应产生的细胞膜破坏等使组织损伤恶化，而本发明化合物通过其抗氧化活性能够将各种活性氧、过氧化脂质除去，能够防止缺血病变部的组织损伤，适用于缺血脏器损伤的治疗药。
此外，本发明的化合物中具有脂氧合酶阻断作用和20-HETE合酶阻断作用，通过阻断脂氧合酶的作用能够抑制二十碳四烯酸转化为氢过氧化二十碳四烯酸(HPETE)，通过阻断20-HETE合酶能够抑制20-HETE产生。
此外，本发明的化合物中也包括多巴胺释放抑制作用小、伴有帕金森样等副作用的可能性小的化合物。
此外，本发明化合物能够用于以下疾病的的预防和治疗：{a)起因于视网膜的氧化损伤的疾病、b)糖尿病、c)高血压症、d)动脉硬化症、e)贫血症、f)白血病、g)全身性红斑狼疮或硬皮症等***疾病、h)泰-萨(Tay-Sacks)病、沃格特-斯皮尔梅伊尔(Vogt-Spielmeyer)病等先天代谢异常等全身疾病引起的视网膜的血管损伤或炎症性和变性病变、i)(早产儿视网膜病、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉周炎等)的视网膜血管的损伤、j)由视网膜脱落或外伤引起的视网膜的炎症或变性、k)年龄相关性黄斑变性(age-related maculardegeneration)症等与老龄化相伴的视网膜的变性疾病、l)先天性视网膜变性病等视网膜局部的疾病}，特别是作为由光氧化损失引发的年龄相关性黄斑变性症等疾病的治疗药有用。
本发明的抗氧化药中，本发明化合物的治疗有效量因个体和所处置的疾病的病情而变化。通常，治疗有效1日用量可以为：式(1)所示的化合物或其药学上容许的盐的每1kg体重的用量为0.14mg～14.3mg/日，优选每1kg体重0.7mg～10mg/日，更优选每1kg体重1.4mg～7.2mg/日。例如，给药于体重70kg的人时，式(1)的化合物或其药学上容许的盐的用量范围为1日10mg～1.0g，优选1日50mg～700mg，更优选1日100mg～500mg，可以根据处置的病情采用该范围以外的用量。
本发明的抗氧化药可以制成组合物，该组合物除了作为有效成分的本发明的化合物以外，可以在不与其他成分反应的范围内含有惯用的药用载体或赋形剂、其他药剂、辅料等。根据给药方式，该组合物可以含有1～99重量％的有效成分、99～1重量％的适当的药用载体或赋形剂，优选可以含有5～75重量％的有效成分，剩余部分为适当的药用载体或赋形剂。
作为本发明的抗氧化药中使用的赋形剂，可以列举任意的常用赋形剂，例如药用的甘露糖、乳糖、淀粉、明胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。此外，在口服用的抗氧化药中，作为稀释剂可以含有例如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙等，作为崩解剂，可以含有例如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物等，作为粘合剂可以含有例如硬脂酸镁等，作为润滑剂可以含有例如淀粉、***胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的抗氧化药，作为上述疾病的医药，能够以任意的方式给药。
例如，可以口服、经鼻、非口服、局部、经皮或经直肠给药，其形态可以是固体、半固体、冷冻干燥粉末或液体的剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软质和硬质胶囊、散剂、液剂、注射剂、悬浮剂、气溶胶剂、缓释制剂等，能够制成可以以正确的给药量设定处方、且可以简便给药的剂型。
这样的制剂可以按照通常的方法，例如Remington’sPharmaceutical Sciences第18版、Mack Publishing Comp any，Easton，Pennsylvania 1990年刊等中教示的记载制造。
作为注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂的具体例，可以列举注射剂用蒸馏水和生理食盐水。作为非水溶性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂的具体例，有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、Polysorbate(商品名)等。这些组合物可以进一步含有等张化剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂乃至助溶剂这样的添加剂。这些也可以制造例如通过细菌滤器的过滤、杀菌剂的固体组合物，使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
将本发明的抗氧化药制成栓剂时，可以列举使用在体内缓缓溶解的载体作为载体，在该载体上分散有式(1)的化合物或其药学上容许的盐0.5～50重量％的栓剂，前述载体例如为聚氧乙烯二醇或聚乙二醇(以下有时称为“PEG”)，具体地如PEG1000(96％)或PEG4000(4％)。
将本发明的抗氧化药制成液剂时，优选的是，作为载体使用水、食盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，进行使式(1)的化合物或其药学上容许的盐0.5～50重量％以及任意的药用辅料溶解、分散于该载体等的处理，制成溶液或悬浮液。
本发明化合物特别适合用作视网膜的光氧化损伤抑制药。给药方式、给药形态、给药量也可为与上述抗氧化药相同的方式、形态、给药量，此外，可以包含与上述抗氧化药同样的制剂用成分、载体、辅料等，可以适当加入赋形剂、崩解剂、粘合剂等与有效成分不反应的其他视网膜氧化损伤抑制药的1种或2种以上，此外，除了上述以外，可以适当含有具有其他药效的成分。此外，作为给药形态，除了可以制成与上述抗氧化药时同样的给药形态以外，还可以制成滴眼剂、眼软膏剂。
将本发明的视网膜的光氧化损伤抑制药制成滴眼剂时，可以将本发明化合物的1种或2种以上加入到通常使用的基剂溶剂中而成为水溶液或悬浮液，将pH调节为4～10，优选5～9。为了将滴眼剂制成无菌制品，优选进行灭菌处理，该灭菌处理可以在制造工序的任一阶段中进行。
滴眼剂中本发明化合物的浓度为0.001～3％(W/V)，优选为0.01～1％(W/V)，给药量也可以根据症状的程度、患者的体质等各种状态的不同设为1日1～4次、每次数滴等。上述给药量是大致的基准，可超过该范围给药。
在上述滴眼剂中可以适当添加不与本发明化合物反应的范围的缓冲剂、等张化剂、防腐剂、pH调节剂、增粘剂、螯合剂、增溶剂等各种添加剂。
作为该缓冲剂，可以列举例如柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸等，作为等张化剂，可以列举例如山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇等糖类，甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类，氯化钠等盐类等。作为防腐剂，可以列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯类、苄醇、苯乙醇、山梨酸或其盐等，作为pH调节剂，可以列举例如磷酸、氢氧化钠等。此外，作为增粘剂，可以列举例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或它们的盐等，作为螯合剂，可以列举例如依地酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠等，作为增溶剂，可以列举例如乙醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
将本发明的视网膜的光氧化损伤抑制药制成眼软膏剂时，可以将本发明化合物的1种或2种以上与通常使用的眼软膏基剂，例如精制羊毛脂、白色凡士林、聚乙二醇、Plastibase、液体石蜡等混合，优选为了制成无菌制品而进行了灭菌处理的眼软膏剂。
眼软膏剂中本发明化合物的浓度为0.001～3％(W/W)，优选为0.01～1％(W/W)，给药量也可以根据症状的程度、患者的体质等各种状态的不同设为1日1～4次等。上述给药量是大致的基准，可超过该范围给药。
本发明的视网膜的光氧化损伤抑制药具有优异的抗氧化作用，因此对于例如治疗和预防年龄相关性黄斑变性症等与老龄化相伴的视网膜的变性疾病有效。
实施例
以下采用实施例对本发明更详细地进行说明，但本发明的技术范围不受以下实施例的限制。
(实施例1)2，2，6，7-四甲基-4-苯基乙基-5-氨基二氢苯并呋喃的制造
工序1：2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-4-醛的制造。
Figure A20068004078000181
在叔丁醇50ml中加入60％氢化钠0.4g，在室温下搅拌10分钟。向其中加入溶解于叔丁醇80ml的2，2，6，7-四甲基-4-硝基甲基-5-硝基二氢苯并呋喃0.80g，在室温下搅拌20分钟。向该溶液中加入在正己烷1200ml和水50ml中溶解有高锰酸钾0.80g和硼酸0.63g而得到的溶液，在室温下将全部内容物搅拌10分钟。向反应液中加入硫代硫酸钠，进行搅拌直至反应液的颜色变为无色。用正己烷对得到的反应处理液进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，得到目标物粗生成物0.71g。
工序2：2，2，6，7-四甲基-4-苯乙烯基-5-硝基二氢苯并呋喃的制造
Figure A20068004078000191
将苄基膦酸二乙酯2.1g加入THF 38ml中，再加入60％氢化钠30mg，在室温下将全部内容物搅拌30分钟。再加入2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-4-醛1.9g，在室温下将全部内容物搅拌一晚。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：苯/正己烷＝1/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物1.4g。
工序3：2，2，6，7-四甲基-4-苯基乙基-5-氨基二氢苯并呋喃的制造
Figure A20068004078000192
将2，2，6，7-四甲基-4-苯乙烯基-5-硝基二氢苯并呋喃0.70g溶解于甲醇20ml，加入10％钯碳0.3g，在氢气压1MPa、70℃下将全部内容物搅拌3小时。用硅藻土对反应液进行过滤，对滤液进行减压浓缩，得到目标物0.75g。
折射率：nD20.51.5467
1H-NMR(CDCl3，δppm)：
1.3(s，6H)，2.1(s，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.2(br，2H)，7.1-7.3(m，5H)
(实施例2)4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-1-[(4-咪唑-1-基)苯基甲基]哌嗪的制造
工序1：4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-1-[(4-咪唑-1-基)苯基甲基]]哌嗪的制造
Figure A20068004078000201
将1-[4-(咪唑-1-基)苯基甲基]哌嗪0.54g和2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-4-醛0.50g溶解于二氯甲烷17ml。向该溶液中添加乙酸0.25ml，在室温下搅拌1小时。向该反应液中添加三乙酰氧基硼氢化钠0.85g，在室温下将全部内容物搅拌1天。将反应液注入水中，用氢氧化钠水溶液进行中和后，用氯仿进行萃取。用饱和食盐水对有机层进行洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压浓缩。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝9/1→氯仿/甲醇＝20/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.51g。
工序2：4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-1-[(4-咪唑-1-基)苯基甲基]哌嗪的制造
Figure A20068004078000202
将4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-1-[(4-咪唑-1-基)苯基甲基]哌嗪0.51g、氯化铵2.3g溶解于乙醇45ml和水12ml的混合溶液中，再加入锌粉3.5g，在室温下将全部内容物搅拌30分钟。反应结束后，将反应液过滤，从滤液中将溶剂减压蒸馏除去。向得到的残渣中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.40g。
熔点：187-190℃
(实施例3)5-(4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)吡唑的制造
工序1：5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)吡唑的制造
将5-(4-氨基苯基)吡唑4.80g和2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-4-醛5.00g溶解于二氯甲烷180ml。向该溶液中添加乙酸21.4ml，将全部内容物回流15小时。将反应液冷却到室温后，加入四氢呋喃溶解不溶物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶解于甲醇80ml和四氢呋喃50ml的混合溶剂中，添加四氢硼酸钠3.04g，在室温下将全部内容物搅拌4小时。向得到的反应液中添加饱和食盐水，用氯仿萃取3次。将其依次用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物5.92g。
工序2：5-(4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)吡唑的制造
Figure A20068004078000212
将5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)吡唑0.66g溶解于乙酸29ml，边用冰浴进行冷却边慢慢添加锌粉2.9g。添加后，将全部内容物在室温下搅拌15分钟。反应结束后，将反应液过滤，用甲醇将固体洗涤后，从滤液中将溶剂减压蒸馏除去。向得到的残渣中加入氯仿，依次用1N氢氧化钠水溶液、然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.44g。
熔点：166-169℃
(实施例4)5-(4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-N-乙酰基氨基苯基)吡唑的制造
工序1：5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑的制造
将5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)吡唑2.87g和对甲苯磺酸水合物0.06g溶解于四氢呋喃20ml，将全部内容物加热到50℃。用30分钟向溶液中滴入溶解于四氢呋喃20ml中的3，4-二氢-2H吡喃0.92g，然后在55℃下搅拌19.5小时。在此期间，于第5小时、第7.5小时加入各2ml的3，4-二氢-2H吡喃。将反应液冷却后，用3N氨水19ml进行洗涤，然后用水进行洗涤直到有机层的pH达到7。用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物3.10g。
工序2：5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-N-乙酰基氨基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑的制造
将5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)氨基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑0.90g溶解于二氯甲烷5ml中。向该溶液中添加三乙胺0.23g和乙酰氯0.18g，在室温下将全部内容物搅拌1.5小时。对反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝9/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.72g。
工序3：5-(4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-N-乙酰基氨基苯基)吡唑的制造
Figure A20068004078000232
将5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)-N-乙酰基氨基苯基)-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑0.72g溶解于甲醇22ml中。向该溶液中添加6N盐酸11ml，在室温下将全部内容物搅拌2.5小时。用氢氧化钠水溶液对反应液进行中和，用氯仿萃取2次。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶解于乙酸24ml中，边用冰浴冷却边慢慢添加锌粉0.91g。添加后，在室温下将全部内容物搅拌15分钟。反应结束后，将反应液过滤，用氯仿洗涤固体后，从滤液中减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入氯仿，依次用1N氢氧化钠水溶液、然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.15g。
熔点：196-199℃
(实施例5)5-(4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲氧基)苯基)吡唑的制造
工序1：2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-2-基甲基甲磺酸酯的制造
Figure A20068004078000241
将2，2，6，7-四甲基-4-羟基甲基-5-硝基二氢苯并呋喃2.00g溶解于甲苯33ml中。向该溶液中添加溶解于三乙胺1.61g和甲苯5ml中的甲磺酰氯0.96g，在室温下将全部内容物搅拌4小时。将反应液过滤后，用甲苯对固体进行洗涤，将溶剂减压蒸馏除去，得到目标物3.06g。
工序2：4’-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲氧基)苯乙酮的制造
Figure A20068004078000242
将4’-羟基苯乙酮0.50g溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中。将该溶液冷却到0℃，添加60％氢化钠0.16g，在0℃下将全部内容物搅拌30分钟。向其添加溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml中的2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-2-基甲基甲磺酸酯1.00g，在0℃下将全部内容物搅拌30分钟，在室温下搅拌7小时。将反应液注入冰水中，用醚萃取3次。用水将有机层洗涤3次，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，得到目标物1.00g。
工序3：5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲氧基)苯基)吡唑的制造。
Figure A20068004078000251
将4’-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲氧基)苯乙酮1.00g溶解在N，N-二甲基甲酰胺6ml中。向该溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛6ml，将全部内容物加热回流14小时。反应后，将溶剂减压蒸馏除去。将残渣溶解于乙醇12ml中，添加对甲苯磺酸水合物0.20g和水合肼1.6ml，将全部内容物加热回流2.5小时。反应后，将溶剂减压蒸馏除去。向残渣中加入氯仿，依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝4/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.95g。
工序4：5-(4-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲氧基)苯基)吡唑的制造
Figure A20068004078000252
将5-(4-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲氧基)苯基)吡唑0.95g溶解在乙酸41ml中，边用冰浴进行冷却边慢慢添加锌粉1.58g。添加后，在室温下将全部内容物搅拌30分钟。反应结束后，将反应液过滤，用氯仿对固体进行洗涤后，从滤液中将溶剂减压蒸馏除去。向得到残渣中加入氯仿，依次用1N氢氧化钠水溶液、然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1(体积比))对残渣进行精制，将溶剂减压蒸馏除去。向残渣中加入1N盐酸，用氯仿洗涤3次后，向水层中加入1N氢氧化钠，用氯仿进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤。用无水硫酸镁将得到的有机层干燥后，进行减压浓缩，得到目标物0.30g。
熔点：131-135℃
(实施例6)1-(1-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)哌啶-4-基)-3-苯基吡唑的制造
工序1：1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯的制造
Figure A20068004078000261
将1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶5.42g溶解在甲苯54ml中。向该溶液中添加三乙胺5.44g和甲磺酰氯3.24g，在室温下将全部内容物搅拌1小时。将反应液过滤，用甲苯将固体洗涤后，从滤液中将溶剂减压蒸馏除去，得到目标物7.54g。
工序2：1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-3-苯基吡唑的制造
Figure A20068004078000262
将3-苯基吡唑1.57g溶解在N，N-二甲基甲酰胺11ml中。向该溶液中添加60％氢化钠0.50g，在室温下将全部内容物搅拌1.5小时。向其中添加溶解于N，N-二甲基甲酰胺2ml中的1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲磺酸酯2.90g，在50℃下将全部内容物搅拌2小时，在70℃下搅拌1小时，在100℃下搅拌3.5小时。将反应液注入水中，用醚萃取2次。用水将有机层洗涤3次，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物1.54g。
工序3：1-(哌啶-4-基)-3-苯基吡唑的制造
向1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-3-苯基吡唑1.54g中添加35％盐酸15ml，在室温下将全部内容物搅拌9小时。反应后，添加氢氧化钠水溶液进行中和，用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取3次。用饱和食盐水对有机层进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去，得到目标物1.09g。
工序4：1-(1-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)哌啶-4-基)-3-苯基吡唑的制造
Figure A20068004078000271
将2，2，6，7-四甲基-5-硝基二氢苯并呋喃-2-基甲基甲磺酸酯0.92g和1-(哌啶-4-基)-3-苯基吡唑0.58g溶解到乙腈9ml中。向该溶液中添加碳酸钠0.30g，将全部内容物加热回流13小时。反应后，将溶剂减压蒸馏除去，加入氯仿，依次用水、然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，将溶剂减压蒸馏除去。用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))对残渣进行精制，得到目标物1.00g。
工序5：1-(1-(5-氨基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)哌啶-4-基)-3-苯基吡唑的制造
Figure A20068004078000272
将1-(1-(5-硝基-2，2，6，7-四甲基二氢苯并呋喃-4-基甲基)哌啶-4-基)-3-苯基吡唑1.00g溶解到乙酸37ml中，边用冰浴进行冷却边慢慢添加锌粉1.42。添加后，在室温下将全部内容物搅拌30分钟。反应结束后，将反应液过滤，用氯仿将固体洗涤后，从滤液中减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入氯仿，依次用1N氢氧化钠水溶液、然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝3/2(体积比))对残渣进行精制，得到目标物0.65g。
熔点：134-136℃
将如上所述制造的化合物(1)的例子示于下表。
应予说明的是，表中的物理常数栏中，对于记载为“&NMR”的化合物，在表的最后示出了NMR数据。
此外，所谓nD20.81.5852，表示20.8℃时的折射率为1.5852(其他也相同)。
应予说明的是，表中的简写、符号表示以下基团。
Me：甲基，Et：乙基，iPr：异丙基，nBu：正丁基，tBu：叔丁基，Ph：苯基，Ac：乙酰基，Bn：苄基。
[表1]
Figure A20068004078000291
Figure A20068004078000301
Figure A20068004078000311
Figure A20068004078000321
Figure A20068004078000331
Figure A20068004078000341
Figure A20068004078000351
1H-NMR(CDCl3，δppm)
化合物16：1.5(s，6H)，1.6-1.9(m，4H)，2.05(m，2H)，2.1(S，3H)，2.2(s，3H)，2.5(m，1H)，2.9(s，2H)，3.0(d，2H)，3.5(s.2H)，6.5(d，1H)，7.3(d，2H)，7.6(d，1H)，7.7(d，2H)
化合物25：1.5(m，8H)，2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.5(br，2H)，2.7(m，2H)，3.0(s，2H)，3.2(m，2H)，3.5(s，2H)，6.1(m，1H)，6.5(m，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)，8.8(s，1H)
化合物73：1.4(s，6H)，2.0-2.1(m，2H)，2.09(s，3H)，2.13(s，3H)，2.6(t，2H)，2.9(s，2H)，3.1(br，2H)，3.7(s，2H)，4.2(t，2H)，6.5(d，1H)，7.25(d，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.8(d，2H)
化合物83：1.3(s，6H)，2.1(s，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.2(br，2H)，7.1-7.3(m，5H)
化合物86：1.4(s，6H)，1.76-1.86(m，2H)，2.06(s，3H)，2.12(s，3H)，2.63-2.68(m，4H)，2.9(s，2H)，3.7(s，2H)，7.13-7.21(m，3H)，7.28(t，2H)
化合物87：1.4(s，6H)，1.49-1.56(m，6H)，2.05(s，3H)，2.12(s，3H)，2.4(br，4H)，2.9(s，2H)，3.3(s，2H)，4.4(br，2H)
{制剂的调制}
采用以下的方法调制含有本发明化合物的制剂。
制剂实施例1       口服剂(有效成分10mg片)的调制
本发明化合物                            10mg
乳糖                                    81.4mg
玉米淀粉                                20mg
羟丙基纤维素                            4mg
羧甲基纤维素钙                          4mg
硬脂酸镁                                0.6mg
                                                        
合计                                    120mg
使用流动造粒涂布装置(大川原制作所(株)制)，将本发明化合物50g、乳糖407g和玉米淀粉100g均匀混合以达到上述的组成。向其喷雾10％羟丙基纤维素水溶液200g进行造粒。干燥后，过20目筛，向其中加入羧甲基纤维素钙20g、硬脂酸镁3g，用旋转式打片机(HATAIRON WORKS公司制)并使用7mm×8.4R的冲头，得到每片120mg的片剂。
(体外(in vitro)过氧化脂质生成抑制作用评价试验)
接着，按照Malvy等的方法(Malvy，C.，等，Biochemical andBiophysical Research Communications，1980年，第95卷，734～737页)进行本发明化合物的体外过氧化脂质生成抑制作用。
脏器使用从猪眼球分离后在-80℃下保存的视网膜。使用时加入5倍量的磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)，用微均化器(microhomogenizer)(PHYSCOTRON，NITI-ON)进行均化。
向该猪视网膜匀浆中加入0.15M KCl、本发明化合物、500μM半胱氨酸、5μM FeSO4，在37℃下培养30分钟。
用硫代巴比妥酸法测定由过氧化脂质分解产生的丙二醛。由测定值求出本发明化合物的50％抑制浓度(以下有时称为“IC50”)。
将结果示于下述表中。
可知本发明化合物具有体外过氧化脂质生成抑制作用。
[表2]
  化合物序号   体外过氧化脂质生成抑制作用50％抑制浓度(IC50：μM)
  1   0.36
  7   0.37
  16   0.34
  26   0.27
  27   0.29
  28   0.30
  29   0.36
  30   0.27
  31   0.30
  32   0.28
  39   0.31
  40   0.33
  43   0.30
  47   0.31
  48   0.27
  49   0.26
  57   0.33
  59   0.30
  60   0.32
  61   0.28
  62   0.33
  63   0.30
  64   0.30
  65   0.31
  66   0.35
  68   0.30
  69   0.31
  70   0.25
  73   0.33
  74   0.29
  83   0.26
  84   0.25
  85   0.33
  86   0.31
  R-1   0.30
(组织转移性评价试验)
通过测定间接体内(ex vivo)过氧化脂质生成抑制作用来评价本发明化合物的组织转移性。
将本发明化合物溶解在DMSO中(最终浓度20％)，使其溶解或悬浮于0.1N盐酸生理食盐水或1％聚乙烯硬化蓖麻油(NIKOL HCO-60，日光化学公司制)中。
对每组3只绝食24小时的SD系雄性大鼠(日本SLC，6周)或非绝食的SD系雄性大鼠(日本SLC，6周龄)，以30mg/kg的比例口服给药该溶液。给药1小时后麻醉后取出脑和眼球。采用上述(体外过氧化脂质生成抑制作用评价试验)项中记载的方法，对从脑和眼球分离的视网膜测定各组织匀浆的过氧化脂质量。
本发明化合物在各组织中的抑制率由对照组(20％DMSO-0.1N盐酸生理食盐水/1％聚乙烯硬化蓖麻油组)和本发明化合物给药组的过氧化脂质生成量求得。将结果示于下述表。由下表可知，本发明化合物的组织转移性高，还具有向脑的转移性。
[表3]
(口服吸收性评价试验)
使用大鼠对本发明化合物口服给药的吸收性进行评价。
将本发明化合物溶解于DMSO(最终浓度20％)，使其溶解或悬浮于0.1N盐酸生理食盐水或1％聚乙烯硬化蓖麻油(NIKOL HCO-60，日光化学公司制)中。
对每组3只SD系雄性大鼠(日本SLC，6周)，以30mg/kg的比例口服给药该溶液。给药1小时后麻醉后从腹部大静脉采血入带有血清分离剂的塑料采血管。将血液放置约1小时使其凝固后，进行3000rpm、10分钟的离心分离，得到血清。向该血清0.3ml中加入乙腈0.9ml并混合后，将通过12000rpm、10分钟的离心而得到的上清液用过滤器过滤(色谱盘13P)。使用高效液相色谱(HPLC)，在下项所示的条件下测定该过滤溶液中存在的本发明化合物量。该HPLC用过滤溶液直到测定均在-20℃保存。
前项的HPLC用过滤溶液在以下的代表性条件下测定。
HPLC：日本分光HPLC***
色谱柱：Inertsil ODS-3(GL Science)
移动相：乙腈：10mM磷酸缓冲液pH6.8＝70∶30
流速：1ml/分
测定波长：254nm
由预先求出的本发明化合物的校正曲线算出大鼠口服给药后1小时的血中浓度。将结果示于下述表中。由下述的表可知本发明化合物的口服吸收性高。
[表4]
  化合物序号   口服吸收性评价试验：血中浓度(μM)
  29   2.4
  R-1   检测限以下
应予说明的是，作为各试验的对照，使用了国际公开第2004/092153号小册子中记载的下述式所示的化合物(R-1)。
Figure A20068004078000411
本发明的上述式(1)所示的化合物或其盐具有对于治疗以动脉硬化症为首的心肌梗塞、脑梗塞等缺血性脏器损伤或治疗肾病等因氧化性细胞损伤引起的疾病有效的抗氧化活性。因此，能够有效地抑制因光等影响产生的氧化所引起的视网膜损伤，能够制成本发明的含有邻位取代苯胺衍生物的优异抗氧化药。此外，本发明的抗氧化药作为副作用少的视网膜的氧化损伤抑制药、脂氧合酶阻断药、20-HETE合酶阻断药、肾病、脑血管或循环器官疾病治疗药和脑梗塞治疗药等也有用。

Claims (5)

1.式(1)所示的化合物或其盐：
Figure A20068004078000021
式(1)中，
a表示1或2；
R0表示未取代或具有取代基的氨基；
R1～R4各自独立地表示氢原子或烷基；
E表示未取代或具有取代基的亚烷基链；
D表示单键、氧原子、未取代或具有取代基的氮原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、羰基氨基或者氨基羰基；
A表示未取代或具有取代基的芳香族烃基、未取代或具有取代基的杂环基、未取代或具有取代基的芳烷基或者未取代或具有取代基的杂芳烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，A为下述式(A-1)～(A-5)所示基团中的任何一种：
Figure A20068004078000022
式(A-1)～(A-5)中，
R5表示羟基、卤素原子或者未取代或具有取代基的有机基团；
e～i为2以上时，R5之间相同或不同；
此外，R5之间可以一起形成环；
b、c和d各自独立地表示1或2；
e表示0～9中的任一个整数；
f表示0～5中的任一个整数；
g表示0～7中的任一个整数；
h表示0～8中的任一个整数；
i表示0～3中的任一个整数；
X和Y各自独立地表示碳原子、氧原子或氮原子，但X和Y不同时为碳原子；
在式(A-1)中，当X为碳原子时，虚线表示单键或双键，两根虚线不同时为双键，当X为氧原子或氮原子时，虚线表示单键；
在式(A-3)中，虚线表示单键或双键；
＊表示结合位置。
3.抗氧化药，其特征在于：含有选自式(1)所示化合物及其盐中的至少1种作为有效成分，
Figure A20068004078000031
式(1)中，
a表示1或2；
R0表示未取代或具有取代基的氨基；
R1～R4各自独立地表示氢原子或烷基；
E表示未取代或具有取代基的亚烷基链；
D表示单键、氧原子、未取代或具有取代基的氮原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、羰基氨基或者氨基羰基；
A表示未取代或具有取代基的芳香族烃基、未取代或具有取代基的杂环基、未取代或具有取代基的芳烷基或者未取代或具有取代基的杂芳烷基。
4.根据权利要求3所述的抗氧化药，其特征在于，是肾病治疗药、脑血管治疗药、循环器官疾病治疗药、脑梗塞治疗药或视网膜氧化损伤抑制药。
5.根据权利要求4所述的抗氧化药，其特征在于：视网膜氧化损伤抑制药是年龄相关性黄斑变性症治疗药或糖尿病性视网膜病治疗药。
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