CN101288768A - 用于治疗渐进神经退化症的医药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗渐进神经退化症或抑制高风险受治疗者渐进神经退化症发生的医药组合物，其至少包含有效量之粒细胞集落刺激因子受体作用剂，藉此使造血干细胞由骨髓移动至***血液。该组成物亦可被用以在高风险的受治疗者上抑制渐进神经退化症的发生。另提供一种选择用以治疗渐进神经退化症之高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂的方法。

Description

用于治疗渐进神经退化症的医药组合物

技术领域

本发明涉及粒细胞集落刺激因子受体作用剂的医药组合物，及其在制造药物上的用途。

背景技术

渐进神经退化症(PNDs)，例如阿滋海默症，会造成缓慢但无法改变的神经元丧失，且伴随着认知或运动功能的降低，而结果是受治疗者的死亡。渐进神经退化症对那些受治疗者以及其家人的生活品质有毁灭性的影响。此外，渐进神经退化症会对社会造成沉重的健保负担。事实上，此类疾病主要影响在扩大中的老年族群，因此其流行程度与社会影响预期会在未来几年内更为严重。

渐进神经退化症最有希望的治疗方法之一为以源自干细胞的移植神经元进行神经元置换，干细胞非常少量地散布于成人身体的各种不同组织(其中亦包括骨髓在内)。人类胚胎干细胞(HESCs)被认为是最具潜在治疗用途的。可惜的是，培育足够数量与品质的人类胚胎干细胞株于临床应用，严重受制于其胎儿来源的争议。然而，既使临床等级的人类胚胎干细胞株可以轻易取得，移植体外分化的HESCs产生的神经元仍是风险高且需要高度侵入性的脑内注射将神经元送入病患脑内。因此，对于用于治疗渐进神经退化症或抑制其发生的低风险且非侵入性的神经元补充方法，是有急迫且持续之需要。

附图说明

前述内容及以下的发明详细说明，当参照附图时，将更佳地被了解。为了说明本发明之目的，在附图显示目前为较佳的具体实施例。然而，应了解的是，本发明不限于所显示之方法。

在附图中：

图1为一Tg2576小鼠以粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗的长期持续效果。利用水迷宫任务测试测量以PBS或粒细胞集落刺激因子皮下注射治疗Tg2576小鼠后三个月的认知能力。并包括以PBS或粒细胞集落刺激因子治疗前Tg2576小鼠(对照组)的潜伏期作比较。

发明内容

本发明基于(在某种程度上来说)以下研究结果：当对罹患渐进神经退化症之受治疗者全身性给药时，粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)作用剂会刺激内生性(endogenous)干细胞由骨髓移动至退化的脑部区域(例如海马回与皮质)而促进神经细胞新生(neurogenesis)。

因此，本发明一方面涉及一种用于治疗渐进神经退化症或抑制高风险受治疗者渐进神经退化症发生的医药组合物，其至少包含一有效量之粒细胞集落刺激因子受体作用剂，藉此使造血干细胞由骨髓移动至***血液。本发明组合物是全身性给药来治疗罹患渐进神经退化症之受治疗者。该全身性给药之粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以使造血干细胞由骨髓移动至***血液。然后，在***血液中循环的干细胞可穿越血脑屏障而进入退化的脑部区域。粒细胞集落刺激因子受体作用剂或其医药组合物全身性给药用来治疗罹患渐进神经退化症之用途。该全身性给药之粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以使造血干细胞由骨髓移动至***血液。然后，在***血液中循环的干细胞可穿越血脑屏障而进入退化的脑部区域。

粒细胞集落刺激因子受体作用剂系指会接合并活化粒细胞集落刺激因子受体的分子，例如粒细胞集落刺激因子本身、粒细胞集落刺激因子序列相关变异体、粒细胞集落刺激因子受体作用剂单株抗体或抗体衍生之多肽，或小分子化合物。

渐进神经退化包含会导致神经细胞在超过三天以上的期间(例如一个月或二十年)中死亡的任何症状，并且此疾病会在受治疗者行为上表露出认知能力或运动功能的不正常与恶化。在本发明药物投药前，受治疗者如被诊断患有渐进神经退化，例如在脑部的行为功能方面，渐进神经退化症包含那些会降低认知能力(例如短期记忆、长期记忆、空间定位、脸部辨识或语言能力)的病症；在脑部的组成结构方面，有些渐进神经退化症系导因于海马回或皮质神经退化(至少部分)。渐进神经退化的例子有阿滋海默症、帕金森氏症、韩汀顿氏症、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)或皮克氏症。值得注意的是，有些渐进神经退化症会同时影响认知能力与运动功能例如韩汀顿氏症。

本发明之另一方面涉及抑制渐进神经退化症的发生。有高度风险发生渐进神经退化的受治疗者(例如被诊断为如此者)，以含有有效量之本发明药物全身性给药可抑制渐进神经退化症的发生。

本发明之再一方面涉及一种高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂(用以治疗渐进神经退化症)的选择方法。此方法系将一粒细胞集落刺激因子受体作用剂全身性给药于一患有渐进神经退化症的非人类测试哺乳动物。然后测定此哺乳动物在行为任务(behavioral task)的表现，并且与患有相同渐进神经退化症但未给予粒细胞集落刺激因子受体作用剂的对照组哺乳动物比较。比对照组哺乳动物表现更好的测试哺乳动物表示其粒细胞集落刺激因子受体作用剂对于治疗渐进神经退化症的效力高。测试哺乳动物以及对照组哺乳动物是可以由生物科技方式产生，这些方式包含基因改造以及非基因方法诱发的，例如将一转殖基因过度表现使它们罹患渐进神经退化症。此外，可以给予测试哺乳动物以及对照组哺乳动物聚集的β型类淀粉肽(Aβ)，来诱发会损害学习或记忆的渐进神经退化症。

经由后述之详细说明以及权利要求，将更了解本发明之其它特征或优点。

具体实施方式

罹患渐进神经退化症之受治疗者治疗方法系描述于后。该些方法包含以一含有有效量粒细胞集落刺激因子受体作用剂之组合物全身性给药来治疗罹患渐进神经退化症之受治疗者。该粒细胞集落刺激因子受体作用剂可导致造血干细胞由骨髓移动至退化的脑部区域，并且在该区域促进神经细胞新生。该粒细胞集落刺激因子受体作用剂亦可给予有高度风险发生渐进神经退化的受治疗者作为抑制其发生的方法。本发明亦提供高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂(用以治疗渐进神经退化症)的选择方法，其系藉由在患有渐进神经退化症的非人类哺乳动物测试其效力。

高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以是包含成熟哺乳动物高效粒细胞集落刺激因子(例如人类或老鼠高效粒细胞集落刺激因子)氨基酸序列的纯化的哺乳动物多肽，换言之，其不包含讯号肽序列。例如，高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂可包含人类高效粒细胞集落刺激因子(GenBank Accession No.AAA03056)的氨基酸13-186：

TPLGPASSLPQSFLLKCLEQVRKIQGDGAALQEKLCATYKLCHPEELVLLGHSLGIPWAPLSSCPSQALQLAGCLSQLHSGLFLYQGLLQALEGISPELGPTLDTLQLDVADFATTIWQQMEELGMAPALQPTQGAMPAFASAFQRRAGGVLVASHLQSFLEVSYRVLRHLAQP(SEQ ID NO：1)

哺乳动物高效粒细胞集落刺激因子或含有高效粒细胞集落刺激因子的多肽可以利用标准技术由一天然源(native source)(例如会分泌天然粒细胞集落刺激因子的细胞株)或一重组表现源(例如会表现基因转殖粒细胞集落刺激因子的大肠杆菌、酵母菌、昆虫细胞或哺乳动物细胞)纯化。重组人类G-CSF亦可由一商业来源(例如Amgen Biologicals(Thousand Oaks，CA))购得。此外，重组粒细胞集落刺激因子亦可以描述于美国专利第5,849,883号的方式纯化。

粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以是与SEQ ID NO：1至少有70％(例如70％至100％之间任何的相同百分比)相同的粒细胞集落刺激因子序列变异体(见美国专利第6,358,505号与第6,632,426号)。一般而言，粒细胞集落刺激因子序列变异体不应改变对粒细胞集落刺激因子功能是关键的残基(residue)，包含(在人类G-CSF)残基K16、E19、Q20、R22、K23、D27、D109以及F144。参见，例如Young et al.，id.以及美国专利第6,358,505号实施例29。

在将粒细胞集落刺激因子序列与序列变异体之序列比较时，两序列之间的相同百分比系序列间相同位置的数目之函数(并考量缺口(gap)数以及缺口之长度，其对于两序列的最理想的比对是必须的)。两序列之间的序列比较与相同百分比可以利用一数学算法达成。两氨基酸序列之间的相同百分比可以利用已并入GCG软件包GAP程序的算法(Needleman and Wunsch(1970)，J.Mol.Biol.48：444-453)决定，使用Blossum 62matrix或PAM250matrix以及16、14、12、10、8、6或4的缺口加权与1、2、3、4、5或6的长度加权。

粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以是化学修改的哺乳动物粒细胞集落刺激因子，例如美国专利第5,824,778号描述的具有乙二醇基团链接的哺乳动物粒细胞集落刺激因子。

此外，粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以是，如美国专利申请第20030170237号所述，能够接合并活化粒细胞集落刺激因子受体的单株抗体或抗体衍生分子(例如Fab片断)。

较佳地，粒细胞集落刺激因子受体作用剂之50％有效浓度(EC50)系不大于粒细胞集落刺激因子的50％有效浓度的十倍。此外，粒细胞集落刺激因子受体作用剂之亲和力系不小于粒细胞集落刺激因子亲和力的十分之一。粒细胞集落刺激因子受体作用剂姓特性之测定系详见于Young et al.(1997)，ProteinScience 6：1228-1236以及美国专利第6,790,628号。此外，这些测定可用于鉴别符合前述标准的完全新颖的粒细胞集落刺激因子受体作用剂(例如小分子作用剂)。

上述粒细胞集落刺激因子受体作用剂可用于治疗患有降低认知能力之渐进神经退化症之受治疗者。影响至少一种认知能力的渐进神经退化症的例子包含但不限于阿滋海默症、韩汀顿氏症、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)或皮克氏症。此渐进神经退化症系以含有有效量之前述粒细胞集落刺激因子受体作用剂之组合物全身性给药于受治疗者来治疗。在投予抑制组合物之前，病人可被诊断为罹患一种渐进神经退化症。在一影响认知能力病症的案例中，病人可以利用任何一种标准的认知评估来诊断，例如简易智能评估(Mini-Mental StateExamination)、Blessed Information Memory Concentration assay或FunctionalActivity Questionnaire。参见Adelman et al.(2005)，Am.Family Physician，71(9)：1745-1750。再者，在某些例子中，即使缺乏明显症状，受治疗者也可被诊断为有高度风险发生渐进神经退化症。例如，阿滋海默症在受治疗者之风险可以藉由使用磁共振造影侦测受治疗者海马回(hippocampus)与杏仁体(amygdala)之体积而测定。参见，例如den Heijer et al.(2006)，Arch.Gen.Psychiatry，63(1)：57-62。因此，可以藉由以一含有有效量粒细胞集落刺激因子受体作用剂之组合物预防性给药来降低受治疗者渐进神经退化症之风险。

用以治疗渐进神经退化症之高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂之选择可以基于其在患有渐进神经退化症的非人类哺乳动物之评估。将要被测试的粒细胞集落刺激因子受体作用剂全身性给药于一患有已知会减弱在行为任务的表现的渐进神经退化症的测试哺乳动物。然后评估测试哺乳动物在行为任务的表现，并且与患有相同渐进神经退化症但未给予粒细胞集落刺激因子受体作用剂的对照组哺乳动物比较。表现较好的测试哺乳动物显示其粒细胞集落刺激因子受体作用剂具有高渐进神经退化症治疗效力。

用于行为任务测试的非人类哺乳动物可以是，例如啮齿类动物(例如小鼠、大鼠或天竺鼠)。也可以使用非啮齿类动物，例如兔子、猫或猴子。在某些例子中，非人类哺乳动物是基因改造使它们显现出渐进神经退化症的。例如它们可能表现一转殖基因或抑制一自然基因的表现。转殖基因的表现或自然基因的抑制可以是暂时地或区域性地调整。转殖基因表现或基因抑制方法及其在非人类哺乳动物(例如小鼠与其它啮齿类动物)中的空间与时序控制已被建立。参见，例如，Si-Hoe et al.(2001)，Mol Biotechnol.，17(2)：151-182；Ristevski(2005)，Mol.Biotechnol.，29(2)：153-163；and Deglon et al.(2005)，J.Gene Med.，7(5)：530-539。

目前已建立许多渐进神经退化症(例如阿滋海默症以及脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS))的基因转殖老鼠模型。参见，例如，Spireset al.(2005)，NeuroRx.，2(3)：447-64and Wong et al.(2002)，Nat.Neurosci.，5(7)：633-639。这些基因转殖动物模型会自发性显现出渐进神经退化症，其表现在受损的学习、记忆或运动行为上。这些动物模型系适合用于选择高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂(如前所述)。

渐进神经退化症亦可以非基因方法诱发于非人类哺乳动物中。例如，可以藉由脑内注射聚集Aβ型肽(如Yan et al.(2001)，Br.J.Pharmacol.，133(1)：89-96所述)而诱发一种会影响学习与记忆的渐进神经退化症于啮齿类动物中。

罹患渐进神经退化症的非人类哺乳动物之认知能力与运动功能可以利用许多行为任务评估。完备且灵敏的学习与记忆分析包括莫式水迷宫(Morris watermaze)、情境相关的恐惧制约(context-dependent fear conditioning)、线索恐惧制约(cued-fear conditioning)与上下文相关的辨别(context-dependent discrimination)。参见，例如，Anger(1991)，Neurotoxicology，12(3)：403-413。运动行为/功能的分析包括滚轮测试(rotorod)、跑台运动(treadmill running)以及一般运动评估。

前述之粒细胞集落刺激因子受体作用剂可以加入药物组合物作为预防或治疗用途。例如，药物组合物可包含有效量之重组人类粒细胞集落刺激因子受体作用剂以及一医药可接受之载体。「有效量」系指赋予被治疗者预防或治疗效果所需之主成分的量。一般而言，有效剂量会导致粒细胞集落刺激因子受体作用剂的循环浓度足以可靠地增加在循环血液内的造血前驱细胞(progenitor cells)的数目。虽然如此，如熟悉此技艺者所公认，有效剂量会随所治疗渐进神经退化症的种类、其严重度、介入的阶段、受治疗者大致的健康或年纪、先前的治疗、给药途径、使用之赋形剂以及并用其它预防或治疗之可能性而改变。

实施本发明之方法系将含有G-CSFR作用剂之医药组合物经由非肠道(parenteral)或直肠路径全身性给药。「非肠道(parenteral)」在此系指皮下的(subcutaneous)、皮内的(intracutaneous)、静脉内的(intravenous)、肌肉注射(intramuscular)、关节内的(intra-articular)、动脉内的(intra-arterial)、滑囊(腔)内(intrasynovial)、胸骨内的(intrasternal)、鞘内的(intrathecal)或疾病部位内注射(Intralesional)，以及任何适当的注入技术。

本发明医药组合物较佳系以无致热原非肠道(parenteral)可接受的水溶液形式给药。具有应有的pH值、等张性、安定性的非肠道(parenteral)可接受蛋白质水溶液的制备系属该技术领域之技艺。可使用之非肠道(parenteral)可接受的载体与溶剂包括甘露醇、水、林格氏液与等张钠氯溶液。

因为渐进神经退化症系慢性症状，连续的全身性给药对于治疗患者是有用的。连续的注入一医药组合物并且在一段期间保持其全身浓度在该技术领域系为已知。例如，在此所述之医药组合物可由一渗透微泵(或其它长效释放(TimeRelease)装置)释放或传送。从基本渗透微泵释放的速率可以利用一设在释放孔中的微多孔快速反应的凝胶调整。渗透微泵系适用于长时间(一周至五个礼拜)控制释放该组合物的。这些微泵，如其它持续释放装置一样皆可由DURECTcorporation(Cupertino，CA)购得。主成分亦可以用于直肠给药的栓剂的形式给予。

下列特定实施例系用以例示，而非以任何方式限定此说明书之其余部分。没有进一步详尽阐述，相信熟悉此技艺者可以，基于在此之叙述，利用本发明至其最完整程度。在此所引述之所有出版物系全部并入以为参考。

实施例1粒细胞集落刺激因子改善阿滋海默症老鼠模型的学习障碍(learningdeficit)

类阿滋海默症的渐进神经退化症系藉由脑室内注射(intraventricular injection)聚集的Aβ型肽而于老鼠中诱发(如先前Yan et al.所述)

聚集的Aβ型肽系由10mM的可溶的Aβ_(1-42)于0.01M磷酸盐缓冲液的溶液制备，pH 7.4。Aβ型肽系购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。将Aβ溶液在37℃加热三天而形成聚集的Aβ型肽，使用前储存于-70℃。在注射聚集的Aβ型肽之前，将八星期大的C57BL/6公鼠以腹腔内(intraperitoneal)给予戊巴比妥钠(sodium pentobarbital)(40mg/kg)的方式麻醉。然后利用连接于Hamilton微量调节注射器(Hamilton，Reno，NV)的26-gauge针头，将聚集的Aβ型肽立体定向注射至海马回背侧与大脑皮质(cortex)两侧。聚集的Aβ型肽或磷酸盐缓冲液(PBS)(对照溶液)的注射量为1微升。注射后，在老鼠进行病理学或行为障碍评估之前，容许渐进神经退化症发展七天。在注射部位形成之聚集Aβ型肽以脑部免疫组织化学染色(immunohistochemistry)确认。

老鼠的空间学***均隔开。然后容许它们在该池子表面下寻找隐藏的平台。假如有一只动物无法在120秒之后找到该平台，则将其导引至该平台。在爬上该平台之后，允许该些动物停留20秒。将每只动物寻找平台所需的时间记录为逃跑潜伏期(escape latency)。

将给予Aβ型肽的老鼠以莫式水迷宫空间学习任务测试，并将其表现与只注射PBS的对照老鼠的表现比较。给予Aβ型肽的老鼠之表现明显比对照组老鼠的表现差，其可由明显较高的逃跑潜伏期证明。

接着，将给予Aβ型肽的老鼠分成G-CSF组与对照组。将G-CSF组的老鼠皮下(subcutaneously)注射重组的人类粒细胞集落刺激因子(AmgenBiologicals)，剂量50μg/kg，每天一次共五天。与之对比，将对照组的老鼠皮下注射PBS。之后，将两组的老鼠以水迷宫任务测试，并将其表现与只给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或只给予PBS的老鼠比较。

在进行此任务时，G-CSF组中给予Aβ型肽的老鼠明显的比对照组中给予Aβ型肽的老鼠表现好，其可由与只给予粒细胞集落刺激因子或只给予PBS的老鼠相似的逃跑潜伏期证明。

与粒细胞集落刺激因子的行为恢复一致的是，其已发现在给予Aβ型肽并以粒细胞集落刺激因子治疗的老鼠的大脑皮质与海马回内的神经细胞新生(neurogenesis)(其系藉由以BrdU(细胞增生标记)与MAP2(神经元特定标记)共同标记新生神经元来评估)系高于在给予Aβ型肽并只给予PBS的老鼠。

这些研究指出全身性给予粒细胞集落刺激因子可以改善阿滋海默症老鼠模型的行为障碍(behavioral deficit)，该行为障碍系由脑内注射(intracerebral injection)聚集的Aβ以及在该注射区域内被刺激增加的神经细胞增生所致。

实施例2

粒细胞集落刺激因子的长期持续效果

为检测粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是否能有较长时间的治疗效果，分析Tg2576小鼠治疗后3个月的认知能力。为此，10只12个月大的小鼠分成两组并如上述在分别给予皮下注射PBS及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗前及3个月后进行水迷宫任务测试。如图1所示，以PBS处理(Tg2576予以PBS注射3个月后)及未以PBS处理(Tg2576予以PBS注射对照)的Tg2576小鼠的平均潜伏期为一般高。然而明显地，粒细胞集落刺激因子治疗的小鼠有显着较佳的学习/记忆能力，甚至在治疗后3个月亦然(Tg2576予以G-CSF注射3个月后与Tg2576予以G-CSF注射对照比较)。此数据显示以粒细胞集落刺激因子治疗可产生对于Tg2576AD小鼠认知能力恢复长期持续的效果。

其它实施例

本说明书所揭露的所有特征可以任何方式结合。本说明书所揭露的任一特征可以被一有相同、相当或相似目的的替代性特征取代。例如，即使不直接给予G-CSFR作用剂，患有渐进神经退化症之受治疗者的G-CSF水平亦可以藉由刺激内生性(endogenous)制造而增加，例如藉由给予受治疗者A1腺甘酸受体作用剂(例如美国专利第6,790,839号)。实际上，这些组合物之使用亦属本发明之范畴内。

由上所述，所属技术领域的技术人员可以很容易地确知本发明之基本特征，而在不偏离本发明之精神与范畴下改变与修改本发明，使其适用于各种用途与状况。因此，其它的实施例亦被预期。

序列表

<110>中央研究院

<120>用于治疗渐进神经退化症的医药组合物

<130>7P04074-TW

<160>1

<210>1

<211>174

<212>PRT

<213>人类(Homo sapiens)

<300>

<308>Entrez蛋白质/AAA03056

<309>1993-04-27

<313>(13)..(186)

<400>1

Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys

1               5                   10                  15

Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln

            20                  25                  30

Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val

        35                  40                  45

Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys

    50                  55                  60

Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser

65                  70                  75                  80

Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser

                85                  90                  95

Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp

            100                 105                 110

Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro

        115                 120                 125

Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe

    130                 135                 140

Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe

145                 150                 155                 160

Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro

                165                 170

Claims (21)

1.一种用于治疗渐进神经退化症或抑制高风险受治疗者渐进神经退化症发生的医药组合物，其特征是至少包含有效量之粒细胞集落刺激因子受体作用剂，藉此使造血干细胞由骨髓移动至***血液。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该粒细胞集落刺激因子受体作用剂包含与人类G-CSF至少有70％相同的G-CSF序列变异体。

3.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该粒细胞集落刺激因子受体作用剂包含化学修饰的哺乳动物G-CSF。

4.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该粒细胞集落刺激因子受体作用剂包含能够接合并活化粒细胞集落刺激因子受体的单株抗体或抗体衍生分子。

5.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该粒细胞集落刺激因子受体作用剂对粒细胞集落刺激因子受体之亲和力至少是G-CSF亲和力的十分之一。

6.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该粒细胞集落刺激因子受体作用剂对粒细胞集落刺激因子受体之50％有效浓度至少约十倍于G-CSF的50％有效浓度。

7.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该渐进神经退化症为阿滋海默症、帕金森氏症、韩汀顿氏症、路易体痴呆症或皮克氏症。

8.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该渐进神经退化症为阿滋海默症。

9.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该渐进神经退化症为阿滋海默症降低认知能力。

10.根据权利要求9所述的医药组合物，其特征是该认知能力为学习或记忆。

11.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该渐进神经退化症为导因于海马回或皮质神经退化。

12.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征是该医药组合物具延长的持续功效。

13.一种粒细胞集落刺激因子受体作用剂或其医药组合物在制造药物上的用途，该药物用于治疗渐进神经退化症或抑制高风险受治疗者渐进神经退化症发生。

14.一种选择用以治疗或预防渐进神经退化症之高效粒细胞集落刺激因子受体作用剂的方法，其特征是该方法至少包含：

将粒细胞集落刺激因子受体作用剂全身性给药于患有渐进神经退化症的非人类测试哺乳动物；测定该测试哺乳动物在行为任务的表现；及与患有相同渐进神经退化症但未给予粒细胞集落刺激因子受体作用剂的对照组哺乳动物比较，其中表现较佳的测试哺乳动物表示其粒细胞集落刺激因子受体作用剂对于治疗该退化症的效力高。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征是该渐进神经退化症被诱发于该测试哺乳动物与该对照组哺乳动物中。

16.根据权利要求14所述的方法，其特征是该渐进神经退化症损害学习或记忆。

17.根据权利要求14所述的方法，其特征是该渐进神经退化症通过给予该测试哺乳动物与该对照组哺乳动物聚集的β型类淀粉肽而诱发。

18.根据权利要求14所述的方法，其特征是该渐进神经退化症导因于海马回或皮质神经退化。

19.根据权利要求14所述的方法，其特征是该测试哺乳动物与该对照组哺乳动物被以生物科技方式产生。

20.根据权利要求14所述的方法，其特征是该测试哺乳动物与该对照组哺乳动物为啮齿类动物。

21.根据权利要求14所述的方法，其特征是该测试哺乳动物为小鼠。