CN101287706A

CN101287706A - 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的磺酰基吡咯盐酸盐

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Publication number: CN101287706A
Application number: CNA2006800345994A
Authority: CN
Inventors: T·迈耶; T·贝克斯; R·-P·休梅尔; M·费思; M·米勒; T·巴尔
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2006-09-08
Publication date: 2008-10-15
Also published as: CA2622670A1; KR101314158B1; TW200745027A; AU2006298881A1; US20090297473A1; NZ566073A; IL189781A0; EP1928826A1; JP5305909B2; JP2009508825A; US8188138B2; NO20081796L; WO2007039403A1; AR055647A1; EA018698B1; EA200800791A1; ZA200801351B; EP1928826B1; KR20080046730A; BRPI0616040A2

Abstract

式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有说明书中所示的含义，及其盐是新型的有效HDAC抑制剂。更详细地说，本发明涉及选自(E)－(E)－N－羟基－3－(1－[4－(([2－(1H－吲哚－2基)－乙基]－甲基－氨基)－甲基)－苯磺酰基]－1H－吡咯－3－基)－丙烯酰胺、(E)－3－[1－(4－二甲基氨基甲基－苯磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－羟基－丙烯酰胺和(E)－N－羟基－3－[1－(5－吡啶－2－基－噻吩－2－磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－丙烯酰胺的化合物与盐酸的盐、它们的水合物，并涉及这些盐和水合物的结晶形式。

Description

作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的磺酰基吡咯盐酸盐

发明应用领域

本发明涉及新的N-磺酰吡咯衍生物，其用于生产药物组合物的制药工业中。

本发明进一步涉及这些N-磺酰基吡咯衍生物的某些结晶盐，其用于生产药物组合物的制药工业中。

已知技术背景

细胞中的转录调节是一个复杂的生物学过程。一个基本原理是通过组蛋白，即形成八聚合体组蛋白核心复合物的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译后修饰进行调节。通过乙酰化或甲基化在赖氨酸残基上以及通过磷酸化在丝氨酸残基上进行的这些复合物的N端修饰构成所谓的“组蛋白密码”(Strahl & Ellis，Nature 403，41-45，2000)的一部分。在一个简单模型中，带正电的赖氨酸残基的乙酰化降低了对带负电子的DNA的亲和力，其变得允许转录因子进入。

组蛋白的乙酰化和脱乙酰化是通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化的。HDAC与转录阻遏蛋白复合物相联，从而将染色质转换成一种非转录活性的、沉默(silent)的结构(Marks等人，Nature Cancer Rev 1，194-202，2001)。HAT的情况相反，其与转录激活子复合物相联。迄今已经描述了三类不同的HDAC，即I类(HDAC1-3、8)，其Mr＝42-55kDa，主要位于核内并且并对曲古抑霉菌A(TSA)的抑制敏感；II类(HDAC 4-7，9，10)，其Mr＝120-130kDa并且对TSA敏感；和III类(Sir2同系物)，其显著区别在于它们的NAD⁺依赖性以及TSA不敏感性(Ruijter等人Biochem.J.370，737-749，2003；Khochbin等人Curr Opin Gen Dev 11，162-166，2001；Verdin等人Trends Gen 19，286-293，2003)。最近克隆了Mr＝39kDa的HDAC11，其显示出与I和II类成员的同源性(Gao等人J Biol Chem 277，25748-25755，2002)。HAT和HDAC与细胞内的转录因子和平台蛋白质一起存在于大的复合物中(Fischle等人Mol Cell 9，45-47，2002)。令人惊讶的是，所有基因中大约只有2％受组蛋白乙酰化的调节(von Lint等人Gene Expression 5，245-253，1996)。采用SAHA在多发性骨髓瘤细胞中进行的新研究表明这些转录变化可以被划分成对例如细胞凋亡或增殖的调节非常重要的不同的功能基因类别(Mitsiades等人Proc Natl Acad Sci101，pp540，2004)。存在不同于组蛋白的底物。对于HDAC，这些底物包括转录因子(例如p53和TFII E)或伴侣蛋白(例如Hsp90)(Johnstone & Licht，Cancer Cell4，13-18，2003)。因此HDAC的正确名称是赖氨酸特异性蛋白质脱乙酰基酶。作为这些发现的结果，HDAC的抑制剂不仅影响染色质结构和基因转录，而且通常通过调节蛋白质的乙酰化而影响蛋白质功能和稳定性。HDAC在蛋白质乙酰化中的这种功能对于理解通过用HDI处理来即时抑制基因是重要的(von Lint等人Gene Expression 5，245-253，1996)。在这方面，参与致癌性转化、细胞凋亡调节和恶性细胞生长的蛋白质特别重要。

不同的出版物均强调了组蛋白乙酰化在癌症发展中的重要性(Kramer等人的综述Trends Endocrin Metabol 12，294-300，2001；Marks等NatureCancer Rev 1，194-202，2001)。这些疾病包括：

(i)与Rubinstein-Taybi综合症，一种癌症诱因相关的HAT cAMP响应元件结合蛋白质(CBP)的突变(Murata等人Hum Mol Genet 10，1071-1076，2001)，

(ii)通过PML-视黄酸受体α融合基因，在急性早幼粒细胞白血病(APL)中通过转录因子的HDAC1活性的异常恢复(He等人Nat genet 18，126-135，1998)，

(iii)在非霍奇金淋巴瘤中通过过表达的BCL6蛋白质的HDAC1活性的异常恢复(Dhordain等人Nuceic Acid Res 26，4645-4651，1998)，和最后

(iv)在急性髓性白血病中通过AML-ETO融合蛋白质的HDAC1活性的异常恢复(AML M2亚型；Wang等人Proc Natl Acad Sci USA 95，10860-10865，1998)。在该AML亚类中，HDAC1活性的恢复原因性地导致基因沉默、分化阻塞和致癌性转化。

(v)小鼠内的HDAC1基因敲除表明，HDAC1通过阻遏细胞周期蛋白-依赖性的激酶抑制剂p21^waf1和p27^klp1在胚胎干细胞增殖中具有重要功能(Lagger等人Embo J.21，2672-2681，2002)。由于p21^waf1在很多癌细胞系中受HDI诱导，HDAC1也可能是癌细胞增殖中的一种关键成分。在HeLa细胞中的初始siRNA基的基因敲减试验支持这一假设(Glaser etal.310，529-536，2003)。

(vi)如Zhu等人最近报道的那样，通过功能腺瘤性结肠息肉(APC)蛋白质的损失，在wnt/β-catenin/TCF的信号通道的组成性活化后，HDAC2在结肠瘤中被过表达(Cancer Cell 5，455-463，2004)。

在分子水平上，关于各种HDAC抑制剂，例如曲古抑霉菌A(TSA)，许多公开数据表明许多与癌症相关的基因被上调或下调。这些包括被上调的p21^waf1、细胞周期蛋白E、转化生长因子β(TGFβ)、p53或vonHippel-Lindau(VHL)瘤抑制基因，而Bcl-XL、bcl2、缺氧诱导因子(HIF)1α、血管内皮生长因子(VEGF)和细胞周期蛋白A/D则通过HDAC抑制被下调(Kramer等人的综述Trends Endocrin Metabol12，294-300，2001)。如缩肽实例所示，HDAC抑制剂在细胞周期内使细胞停滞在G1和G2/M，并消耗S-相细胞(Sandor等人，British J Cancer 83，817-825，2000)。HDAC抑制化合物诱导不依赖于p53和胱冬酶(caspase)3/8的细胞凋亡并具有广谱的抗瘤活性。还描述了抗血管生成活性，这可能与VEGF和HIF1α的下调有关。总之，HDAC抑制在不同的分子水平上影响肿瘤细胞并且靶向多种细胞蛋白质。

有趣的是，发现HDAC抑制剂诱导细胞分化，并且这种药学活性也可能有助于其抗癌活性。例如近来表明，N-辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)诱导乳腺癌细胞系的分化，例如乳脂膜球蛋白(MFMG)、乳脂球蛋白和脂质的再合成(Munster等人，Cancer Res.61，8492，2001)。

HDAC抑制剂与化疗药以及靶特异性的癌症药物的协同增效越来越合理。例如，SAHA与激酶/cdk抑制剂黄素吡啶酚(flavopiridol)(Alemenara等人Leukemia 16，1331-1343，2002)、LAQ-824与CML细胞内的bcr-abl激酶抑制剂Glivec(Nimmanapalli等人，Cancer Res.63，5126-5135，2003)、SAHA和曲古抑霉菌A(TSA)与鬼臼毒素(VP16)、顺氯氨铂和阿霉素(Kim等人，Cancer Res.63，7291-7300，2003)，和LBH589与hsp90抑制剂17-烯丙基-氨基-脱甲氧基-格尔德霉素(17-AAG；George等人，Bloodonline，2004年10月28日)都显示出增效作用。还表明HDAC抑制引起***或雄激素受体在***和***癌细胞中的再表达，具有使这些肿瘤对抗激素治疗的再敏化的潜力(Yang等人，Cancer Res.60，6890-6894，2000；Nakayama等，Lab Invest 80，1789-1796，2000)。

在文献中描述了四类最为重要的来源于各种化学类别的HDAC抑制剂，即(i)异羟肟酸类似物、(ii)苯甲酰胺类似物、(iii)环肽/肽内酯类和(iv)脂肪酸类似物。近来公开了已知HDAC抑制剂的综合概述(Miller等人，J Med Chem 46，5097-5116，2003)。关于这些组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的特异性只有有限的公开资料。一般来说，绝大多数氧肟酸盐基HDI对于I类和II类HDAC酶是非特异性的。例如，TSA以约20nM的IC₅₀值抑制HDAC 1、3、4、6和10，而HDAC8受到抑制的IC₅₀＝0.49μM(Tatamiya等人，AACR Annual Meeting 2004，Abstract#2451)。但也有例外，例如实验性HDI Tubacin，其对于II类酶HDAC6是选择性的(Haggarty等人，Proc natl Acad Sci USA 100，4389-4394，2003)。此外，有关苯甲酰胺HDI的I类选择性数据正在出现。MS-275分别以0.51μM和1.7μM的IC₅₀抑制I类HDAC 1和3。相比之下，II类HDAC 4、6、8和10受到抑制的IC50值分别为＞100μM、＞100μM、82.5μM和94.7μM(Tatamiya等人，AACR Annual Meeting 2004，Abstract #2451)。迄今为止，尚不清楚针对HDAC I类或II类酶或指定的单一同工酶的特异性在治疗效力和指数上是否更优异。

采用HDAC抑制剂的癌症临床研究正在进行中，即采用SAHA(MerckInc.)、丙戊酸、FK288/缩肽(Gloucester Pharmaceuticals/NCl)、MS275(Berlex-Schering)、NVP LBH-589(Novartis)、PXD-101(Topotarget/Curagen)、MGCD0103(methylgene Inc.)和新戊酰基氧基甲基丁酸酯/Pivanex(Titan Pharmaceuticals)。这些研究显示出临床效果的第一手证据，并且最近由在外周T细胞淋巴瘤的患者身上使用FK228/缩肽时的部分和完全反应来突显(Plekarz等人Blood，98，2865-2868，2001)，并通过SAHA扩散大的B细胞淋巴瘤(Kelly等人，J.Clin.Oncol.23，3923-3931，2005)。

最近的出版物还显示了HDAC抑制剂在癌症以外的疾病中可能的医疗用途。这些疾病包括全身性红斑狼疮(Mishra等人，J Clin Invest 111，539-552，2003；Reilly等人，J.Immunol.173，4171-4178，2004)、类风湿性关节炎(Chung等人，Mol Therapy 8，707-717，2003；Nishida等人，Arthritis & Rheumatology 50，3365-3376，2004)、炎症性疾病(Leoni等人，Proc Natl Acad Sci USA 99，2995-3000，2002)、神经退行性疾病，例如亨廷顿病(Steffan等人Nature 413，739-743，2001，Hockly等人Proc NatlAcad Sci USA 100(4)：2041-6，2003)。

癌症化疗是基于这样的概念建立起来的：优先杀死不受控制增殖的癌细胞和高比例的处于有丝***中的细胞。标准的癌症化疗药物通过靶向碱性细胞代谢过程和分子，即RNA/DNA(烷基化和氨基甲酰化试剂、铂类似物和局部异构酶抑制剂)、新陈代谢(此类药物称为抗代谢物)以及有丝***纺锤体(使微管蛋白抑制剂稳定化和失稳定)在诱导循序渐进的细胞死亡(“细胞凋亡”)后最终杀死癌细胞。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDI)构成具有分化和细胞凋亡诱导活性的一类新型抗癌药物。通过靶向组蛋白脱乙酰基酶，HDI影响组蛋白(蛋白质)乙酰化和染色质结构，引起复合物转录程序重排，例如瘤抑制基因的再活化和致癌基因的阻遏。除实现核心组蛋白中N末端赖氨酸残基的乙酰化外，存在对癌细胞生物学中重要的非组蛋白标靶，例如热休克蛋白90(Hsp90)或p53瘤抑制蛋白质。HDI的医疗作用可能不限于癌症治疗，因为在模型中表现出对炎症性疾病、类风湿性关节炎和神经变性的效力。

在现有公开文献中描述了作为HDAC抑制剂的苯甲酰基或乙酰基取代的吡咯基丙烯酰胺类，而酰基可连接在吡咯骨架的2或3位(Mai等人，Journal Med.Chem.2004，Vol.47，No.5，1098-1109；或Ragno等人，JournalMed.Chem.2004，Vol.47，No.5，1351-1359)。在US4960787中描述了其它吡咯基取代的异羟肟酸衍生物作为脂肪氧合酶抑制剂，或在US6432999中描述为作为环加氧酶抑制剂，或在EP 570594中描述为作为细胞生长抑制剂。

在WO 01/38322；WO 03/024448；US 2005/0234033；Journal Med.Chem.2003，卷46，No.24，5097-5116；Journal Med.Chem.2003，卷46，No.4，512-524；Journal Med.Chem.2003，卷46，No.5，820-830；和在Current Opinion Drug Discovery 2002，卷5，487-499中描述了据说为HDAC抑制剂的多种化合物。

在国际申请WO 2005/087724中描述了N-磺酰基吡咯衍生物作为HDAC抑制剂，其公开内容经此引用并入本文。

本领域还需要新的、耐受性良好的、更有效的HDAC抑制剂。

发明描述

目前已经发现，在下文中更详细描述的N-磺酰基吡咯衍生物明显不同于现有技术的化合物，并且是组蛋白脱乙酰基酶的有效抑制剂，并具有惊人的特别有利的性质。

此外并基于前文，也已经发现，N-磺酰基吡咯衍生物的某些盐具有惊人的特别有利的性质，例如是具有有用性质的结晶材料。

本发明因此在第一方面(方面1)涉及式I化合物及这些化合物的盐

其中：

R1是氢、1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，

R2是氢或1-4C-烷基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R4是氢、1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，

R5是氢、1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，

R6是-T1-Q1，其中

T1是一个键或1-4C-亚烷基，

Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中

Ar1是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，且

R611是氢、1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基或Har1-1-4C-烷基，其中

Har1任选被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中

R6111是卤素或1-4C-烷基，

R6112是1-4C-烷基，且

R612是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羟基-2-4C-烷基，

或R611和R612一起，包括与它们键合的氮原子在内，形成杂环Het1，其中

Het 1是吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，

或者

T2是1-4C-亚烷基或被氧间断的2-4C-亚烷基，

R6111是卤素或1-4C-烷基，

R6112是1-4C-烷基，并且

R612是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羟基-2-4C-烷基，

Het1是吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4N-(1-4C-烷基)-哌嗪基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，

R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、氰基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基氨基或1-4C-烷基磺酰氨基，

Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起，

Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，并经单键连接在一起，

Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述的杂芳基和芳基经单键连接在一起。

R7是羟基或Cyc1，其中

Cyc1是式1a的环体系

其中

A是C(碳)，

B是C(碳)，

R71是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R72是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

M，包括A和B在内，是环Ar2或环Har2，其中

Ar2是苯环，

Har2是含1-3个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环不饱和杂芳环。

本发明在第二方面(方面2)涉及式I的化合物和这些化合物的盐

其中：

R1是氢、1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，

R2是氢或1-4C-烷基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R4是氢、1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，

R5是氢、1-4C-烷基、卤素或1-4C-烷氧基，

R6是-T1-Q1，其中

T1是一个键或1-4C-亚烷基，

Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中

Ar1是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基，或-T2-N(R611)R612，其中

T2是一个键、1-4C-亚烷基或被氧间断的2-4C-亚烷基，

Har1任选被R6111和/或R6112取代，并且是含1-3个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-至10元单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中

R6111是卤素或1-4C-烷基，

R6112是1-4C-烷基，且

R612是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羟基-2-4C-烷基，

Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述杂芳基和芳基经单键连接在一起。

R7是羟基或Cyc1，其中

Cyc1是式la的环体系

其中

A是C(碳)，

B是C(碳)，

R71是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

R72是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

M，包括A和B在内，是环Ar2或环Har2，其中

Ar2是苯环，

本发明在第三方面(方面3)涉及式I的化合物与盐酸的某些盐及其结晶形式。

更详细地，本发明的方面3涉及选自(E)-(E)-N-羟基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺和(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺的化合物与盐酸的盐、它们的水合物，并涉及这些盐和水合物的结晶形式。

1-4C-烷基表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，优选乙基和甲基。

2-4C-烷基表示具有2至4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，优选乙基和丙基。

1-4C-亚烷基是具有1至4个碳原子的支链，或特别是直链亚烷基。可以提及的实例为亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)和亚丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)。

被氧间断的2-4C-亚烷基表示具有1至4个碳原子的直链亚烷基，其合适地被一个氧原子间断，例如[CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-]基。

1-4C-烷氧基表示除氧原子外还含有1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可以提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，优选乙氧基和甲氧基。

1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可以提及的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。

1-4C-烷氧基-2-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述2-4C-烷基之一。可以提及的实例为甲氧基乙基、乙氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基。

羟基-2-4C-烷基表示被羟基取代的上述2-4C-烷基之一。可以提及的实例为2-羟乙基或3-羟丙基。

苯基-1-4C-烷基表示被苯基取代的上述1-4C-烷基之一。可以提及的实例为苯甲基和苯乙基。

本发明中卤素是溴，特别是氯或氟。

1-4C-烷基羰基表示除羰基外还含有上述1-4C-烷基之一的基团。可以提及的实例为乙酰基。

1-4C-烷基羰基氨基表示被上述1-4C-烷基羰基之一取代的氨基。可以提及的实例为乙酰氨基[CH₃C(O)-NH-]。

1-4C-烷基磺酰氨基，例如丙磺酰氨基[C₃H₇S(O)₂NH-]、乙磺酰氨基[C₂H₅S(O)₂NH-]、甲磺酰氨基[CH₃S(O)₂NH-]。

Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起。Aa1包括但不限于联苯基，例如1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基。

Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳基单环，并经单键连接在一起。

Hh1可以包括但不限于联噻吩基、联吡啶基、吡唑基-吡啶基(特别是吡唑-1-基-吡啶基)、咪唑基-吡啶基(特别是咪唑-1-基-吡啶基)或吡啶基-噻吩基，例如5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基。

在具体细节中，示例性Hh1可以包括吡啶基-噻吩基，例如5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基。

Ah1是杂芳基芳基或芳基杂芳基，其由选自含1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述杂芳基和芳基经单键连接在一起。

Ah1基团可经由所述杂芳基或经由所述芳基连接到母体分子团上。

所述Ah1基团的一个具体实施方案为杂芳基-苯基，例如3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基。

Ah1可以包括但不限于苯基-噻吩基或苯基-吡啶基。

或者，Ah1可以包括但不限于呋喃基-苯基、吡唑基-苯基(例如吡唑-1-基-苯基或1H-吡唑-4-基-苯基)、咪唑基-苯基(例如咪唑-1-基-苯基)、或吡啶基-苯基。

在具体细节中，示例性Ah1基团可以包括3-(吡唑基)-苯基、4-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或3-(吡啶基)-苯基。

在进一步具体细节中，示例性Ah1基团可以包括3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基。

要指出的是，各个基团Hh1和Ah1优选经由环碳原子连接到T1部分上。

Har1任选被R6111和/或R6112取代，并且是含1至3个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-至10-元单环或稠合双环不饱和(杂芳族)杂芳基。在一个细节中，提及稠合的，特别是苯并稠合的，含1至3个，特别是1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的9-或10元二环杂芳基。Har1的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；特别是其稳定的苯并稠合衍生物，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基或噌啉基；嘌呤基、吲嗪基、萘啶基或蝶啶基。

在具体细节中，示例性Har1基团可以包括吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基。

在进一步的具体细节中，示例性Har1基团可以是吲哚基，例如，吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基。

在另外的具体细节中，示例性Har1基团可以是吡啶基，例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。

作为Har1另外的实例，可以提及上述示例性Har1基团的R6111-和/或R6112-取代衍生物。

Har1-1-4C-烷基表示被上述Har1基团之一(例如咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基或吡咯基等或其取代衍生物)取代的上述1-4C-烷基之一(例如甲基、乙基、丙基)。可以提及的实例是，但不限于，吡啶基甲基(例如吡啶-3-基-甲基)、咪唑基甲基、吡咯基甲基、2-咪唑基乙基(例如2-咪唑-5-基-乙基)、2-吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、3-(苯并咪唑-2-基)丙基、2-吲哚基乙基(例如2-吲哚-2-基-乙基或2-吲哚-3-基-乙基)、吲哚基甲基(例如吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基)、2-苯并咪唑基乙基(例如2-苯并咪唑-2-基乙基)、苯并咪唑基甲基(例如苯并咪唑-2-基-甲基)等。

在具体细节中，示例性Har1-1-4C-烷基包括吡啶基甲基(例如吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基或吡啶-4-基-甲基)、2-吡啶基乙基(例如2-吡啶-3-基-乙基)、吲哚基甲基(例如吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基或吲哚-5-基-甲基)或2-吲哚基乙基(例如2-吲哚-2-基-乙基或2-吲哚-3-基-乙基)。

在进一步具体细节中，示例性Har1-1-4C-烷基可以包括吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、2-吡啶-3-基-乙基、吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基、2-吲哚基-2-基-乙基或2-吲哚基-3-基-乙基。

在基团Har1-1-4C-烷基的情况下，要指出的是，Har1部分优选经由环碳原子连接到1-4C-烷基部分上。

Har1-1-4C-烷基(Har1部分是包含苯环的稠合双环)的一个具体实施方案是Har1部分优选经由含1个或多个杂原子的碳环原子连接到1-4C-烷基部分上的那些基团。

Har1-1-4C-烷基(Har1部分是包含苯环的稠合双环)的另一具体实施方案是Har1部分优选经由苯环的碳环原子连接到1-4C-烷基部分上的那些基团。

Har2代表含1至3个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环不饱和杂芳环。Har2可以包括但不限于，噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、***、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。

在具体细节中，示例性Har2基团可以是吡啶。

Cyc1代表式la的环体系，其经由A部分连接到甲酰胺基团的氮原子上。Cyc1可以包括但不限于被R71和/或R72取代的2-氨基苯基。

萘基单独或作为另一基团的一部分，包括萘-1-基和萘-2-基。

在本发明中，要理解的是，当本发明的化合物的两个结构部分经由具有“键”含义的一种成分连接时，所述的这两部分经由单键直接彼此连接。

一般说来，除非另有说明，本文提到的杂环基是指其所有可能的异构体形式。

除非另有说明，本文提到的杂环基特别涉及其所有可能的位置异构体。

因此，例如，术语吡啶基，单独或作为另一基团的一部分，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。

除非另有说明，本文所述的任选取代的成分可以在任何可能的位置被取代。

除非另有说明，本文提到的碳环基，单独或作为其它基团的一部分，可以在任何可取代的环碳原子上被给出的取代基或母体分子取代。

除非另有说明，本文提到的杂环基，单独或作为其它基团的一部分，可以在任意可能的位置，例如任意可取代的环碳或环氮原子处被给出的取代基或母体分子取代。

包含可季铵化的亚氨基型环氮原子(-N＝)的环可优选在这些亚氨基型环氮原子上不被上述取代基或母体分子团季铵化。

本文提到的具有不饱和原子价的杂环的任何杂原子被认为用氢原子满足其原子价。

当任何变量在任何成分中出现一次以上时，每次的定义是独立的。

式I化合物的合适的盐(取决于取代)全部是酸加成盐或全部是碱盐。特别提到药理学上允许的制药中常用的无机和有机酸和碱。一方面，那些合适的是，与酸的水不溶性和特别是水溶性酸加成盐，酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，这些酸以等摩尔量比率或与其不同的比率用在盐制备中，这取决于与涉及一元酸还是多元酸并取决于所要的盐。

另一方面，与碱形成的盐(取决于取代)同样合适。作为与碱形成的盐的实例，在本文中提及锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲基葡胺盐或胍盐，这些碱也以等摩尔量比率或与其不同的比率用在盐制备中。

也可以包括不适合制药用途但例如可用于式I的游离化合物或其可药用盐的分离、提纯或制备的盐。

可能得到的药理学上不允许的盐(例如作为在本发明的化合物的工业规模制备过程中的工艺产物获得)，可以通过本领域技术人员已知的方法转化药理学上允许的盐。

根据专业知识，本发明的式I的化合物及其盐可以含有，例如以结晶形式分离时，各种量的溶剂。因此，式I的化合物的所有溶剂合物，特别是所有水合物，以及式I的化合物的盐的所有溶剂合物，特别是所有水合物均包括在本发明范围内。

在本发明的一个实施方案中，式I的化合物的盐包括式I的化合物与盐酸的盐。

此外，本发明包括纯净形式的本发明的化合物的所有可想到的多晶型物及其任何混合物。

式I化合物的R61和R62取代基可以连接在苯环与T1键合的结合位置的邻-、间-或对位，其中优选连接在间位或特别是在对位。

在另一实施方案中，Ar1是被R61单取代的苯基，其中R61优选连接在苯环与T1键合的结合位置的间位或对位。

在另一实施方案中，Ar1是被R61单取代的苯基，其中R61优选连接在苯环与T1键合的结合位置的对位。

在另一实施方案中，Ar1是被R61单取代的苯基，其中R61优选连接在苯环与T1键合的结合位置的间位。

更值得一提的根据本发明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢或1-4C-烷基，

R2是氢或1-4C-烷基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R4是氢或1-4C-烷基，

R5是氢或1-4C-烷基，

R6是-T1-Q1，其中

T1是一个键或1-4C-亚烷基，

Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中

Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，且

R611是氢、1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基或Har1-1-4C-烷基，其中

Har1是

含一个、两个或三个各自选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环不饱和杂芳环，

或含1或2个氮原子的6元单环不饱和杂芳环，

或含一个、两个或三个各自选自氮、氧和硫的杂原子的9元稠合双环不饱和杂芳环，

或含1或2个各自选自氮、氧和硫的杂原子的10元稠合双环不饱和杂芳环，

R612是氢、1-4C-烷基或羟基-2-4C-烷基，

Het1是吗啉基，

或者

T2是1-4C-亚烷基，

R611是氢、1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基或Har1-1-4C-烷基，其中

Har1是

或含1或2个氮原子的6元单环不饱和杂芳环，

R612是氢、1-4C-烷基或羟基-2-4C-烷基，

Het1是吗啉基，

Aa1是联苯基，

Hh1是联吡啶基、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基或吡啶基-噻吩基，

Ah1是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

更值得一提的根据本发明第2方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢或1-4C-烷基，

R2是氢或1-4C-烷基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R4是氢或1-4C-烷基，

R5是氢或1-4C-烷基，

R6是-T1-Q1，其中

T1是一个键或1-4C-亚烷基，

Q1是Ar1或Aa1，其中

Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中

T2是一个键或1-4C-亚烷基，

R611是氢、1-4C-烷基或Har1-1-4C-烷基，其中

Har1是咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基或吡咯基，

R612是氢或1-4C-烷基，

Aa1是联苯基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

特别值得一提的根据本发明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1或Ah1，其中

T1是一个键或1-2C-亚烷基，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，

R611是氢、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基或Har1-1-2C-烷基，其中

Har1是吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，

R612是氢、1-4C-烷基或羟基-2-3C-烷基，

Het1是吗啉基，

或者

T2是1-2C-亚烷基，

R611是氢、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基或Har1-1-2C-烷基，其中

Har1是吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，并且

R612是氢、1-4C-烷基或羟基-2-3C-烷基，

Het1是吗啉基，

Aa1是联苯基，

Ah1是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

特别值得一提的根据本发明第2方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1或联苯基，其中

T1是一个键或1-2C-亚烷基，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中

T2是一个键或1-2C-亚烷基，

R611是1-4C-烷基或Har1-1-2C-烷基，其中

Har1是苯并咪唑基或吲哚基，

R612是1-4C-烷基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

更特别值得一提的根据本发明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中

T1是一个键，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中

R61是1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，

R611是1-4C-烷基，和

R612是1-4C-烷基，

或者

T2是1-2C-亚烷基，

R611是氢、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基或Har1-1-2C-烷基，其中

Har1是吡啶基或吲哚基，

R612是氢、1-4C-烷基或羟基-2-3C-烷基，

Het1是吗啉基，

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，

Hh1是吡啶基-噻吩基，

Ah1是3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

更特别值得一提的根据本发明第2方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、联苯基或苯甲基，其中

T1是一个键，

Q1是Ar1，其中

Ar1是R61取代的苯基，特别是4-(R61)-苯基，其中

R61是甲基、二甲基氨基或-T2-N(R611)R612，其中

T2是亚甲基，

R611是甲基或2-(吲哚-2-基)乙基，

R612是甲基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

要强调的根据本发明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中

T1是一个键，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中

R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，

R611是甲基，并且

R612是甲基，

或者

T2是亚甲基，

R611是氢、甲基、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吡啶基或吲哚基，

R612是氢、甲基或2-羟基-乙基，

Het1是吗啉基，

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，

Hh1是吡啶基-噻吩基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

更加要强调的根据本发明的第1方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯基，其中

T1是一个键，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中

R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，

R611是甲基，并且

R612是甲基，

或者

T2是亚甲基，

Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，和

R612是氢、甲基或2-羟基-乙基，

Het1是吗啉基，

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，

Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，

Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，

R7是羟基或2-氨基苯基。

特别要强调的根据本发明的第1方面的化合物是如下的式I的化合物和这些化合物的盐：

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中

T1是一个键，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中

R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，

R611是甲基，并且

R612是甲基，

或者

T2是亚甲基，

R611是氢、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，并且

R612是氢，

或者

T2是亚甲基，

R611是甲基或2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吲哚-2-基，并且

R612是甲基，

或者

T2是亚甲基，

R611是2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吲哚-2-基，

R612是2-羟基-乙基，

或者

T2是亚甲基，

R611和R612一起，包括与它们键合的氮原子在内，形成杂环Het1，其中

Het1是吗啉基，

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，

Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，

R7是羟基。

其中：

R1是氢，

R2是氢，

R3是氢，

R4是氢，

R5是氢，

R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中

T1是一个键，

Q1是Ar1，其中

Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中

R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2是一个键，

R611是甲基，并且

R612是甲基，

或者

T2是亚甲基，

R611是氢、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，

R612是氢，

或者

T2是亚甲基，

R611是甲基或2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吲哚-2-基，并且

R612是甲基，

或者

T2是亚甲基，

R611是2-(Har1)-乙基，其中

Har1是吲哚-2-基，并且

R612是2-羟基-乙基，

或者

T2是亚甲基，和

Het1是吗啉基，

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，

Hh 1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，

R7是2-氨基苯基。

在本发明的化合物中特别有意义的是，在本发明的范围内下列实施方案之一或可能时多个的组合所包括的那些本发明的化合物：

本发明的化合物的一个实施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R7是羟基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R7是Cyc1，其中在其更具体的实施方案中Cyc1是2-苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R7是2-氨基苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R6是Aa1。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R6是Ar1或-CH₂-Ar1。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中Ar1是R61取代的苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中Ar1是在苯基环与T1键合的结合位置的间位上被R61单取代的苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中Ar1是在苯基环与T1键合的结合位置的对位上被R61单取代的苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R6是Hh1。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R6是Ah1。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中T2是一个键。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中T2是1-4C-亚烷基，例如亚甲基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中

R6是Ar1，其中

Ar1是R61取代的苯基，其中

R61是-T2-N(R611)R612，其中

T2是一个键。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中

R6是Ar1，其中

Ar1是R61取代的苯基，其中

R61是-T2-N(R611)R612，其中

T2是1-4C-亚烷基，例如亚甲基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，

R6是Ar1，其中

Ar1为选自下列的任一基团：

3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，

3-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基，

3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基，

3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基，

3-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、3-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，

4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，

3-[N-(吡啶基甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚基甲基)氨基-甲基]-苯基，

4-[N-(吡啶基甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚基甲基)氨基-甲基]-苯基，

3-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基，

3-[N，N-(2-吲哚基乙基)-甲基-氨基-甲基]-苯基、4-[N，N-(2-吲哚基乙基)-甲基-氨基-甲基]-苯基，

3-[N，N-(2-吲哚基乙基)-(2-羟基乙基)-氨基-甲基]-苯基、和4-[N，N-(2-吲哚基乙基)-(2-羟基乙基)-氨基-甲基]-苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，

R6是Aa1，其中

Aa1是联苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，

R6是Ha1，其中

Ha1是吡啶基-噻吩基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，

R6是Ah1，其中

Ah1是3-(吡唑基)-苯基、4-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或3-(吡啶基)-苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是羟基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是Cyc1。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是2-氨基苯基。

本发明的化合物的另一实施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是氨基吡啶基。

本发明的化合物的一个具体实施方案涉及式I的化合物及其盐，其中

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，和

R6是Ar1，其中

Ar1是选自下列的任一基团：

3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，

3-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基，

3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基，

3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基，

3-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、3-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，

4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，

3-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，

3-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，

4-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基)-苯基，

4-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，

3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基、4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基，

3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟乙基)-氨基-甲基}-苯基、和4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟乙基)-氨基-甲基}-苯基，并且

R7是羟基。

本发明的化合物的另一具体实施方案涉及式I的化合物及其盐，其中

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，和

R6是Aa1，其中

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，和

R7是羟基。

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，和

R6是Ha1，其中

Ha1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，和

R7是羟基。

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，和

R6是Ah1，其中

Ah1是3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，

R7是羟基。

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，

R6是Ar1，其中

Ar1是选自下列的任一基团：

3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，

3-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基，

3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基，

3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基，

3-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、3-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，

4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，

3-[N-(吲哚-5-基-甲基)]氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，

4-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，

3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟乙基)-氨基-甲基}-苯基、和4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟乙基)-氨基-甲基}-苯基，和

R7是2-氨基苯基。

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，

R6是Aa1，其中

Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，

R7是2-氨基苯基。

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，和

R6是Ha1，其中

Ha1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，和

R7是2-氨基苯基。

R1、R2、R3、R4和R5都是氢，和

R6是Ah1，其中

Ah1是3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，

R7是2-氨基苯基。

本发明的示例性化合物可以包括选自以下中的任一个：

1、(E)-N-羟基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

2、N-羟基-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺

3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

5、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

6、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺

7、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

8、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

9、(E)-N-羟基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺

10、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

11、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

12、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

13、(E)-3-{1-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺

14、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

15、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

16、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

17、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

18、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

19、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

20、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

21、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

22、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

23、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

24、(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

25、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

26、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

27、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

28、(E)-N-羟基-3-{1-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

29、(E)-N-羟基-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

30、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

31、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

32、(E)-N-羟基-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

33、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

及其盐。

在第3方面的一个具体实施方案中，本发明提供了(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与盐酸的盐，特别是在结晶形式下，它们的水合物，以及特定多晶型物和它们的混合物。

在第3方面的另一具体实施方案中，本发明涉及(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐，特别是在结晶形式下，以及特定多晶型物和它们的混合物。

在第3方面的另一具体实施方案中，本发明涉及(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的盐酸盐，特别是在结晶形式下，其水合物和特定多晶型物。

在第3方面的另一具体实施方案中，本发明涉及(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的盐酸盐的特定多晶型物，及其水合物。

在第3方面的另一具体实施方案中，本发明涉及(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺单盐酸盐，特别是在结晶形式下，及其特定多晶型物和混合物。

在第3方面的又一具体实施方案中，本发明涉及(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺盐酸盐。

如下列反应方案所示并根据如下所述的反应步骤，或特别以下列实施例中作为例子描述的方式，或与其类似地使用本领域技术人员已知的制备方法和合成策略，制备本发明的化合物。

在反应方案1中，例如，通过缩合反应(与丙二酸衍生物)、或通过Wittig或Julia反应，或尤其当R2是氢时，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应(与β-(烷氧基羰基)-膦酸二烷基酯)加长式V化合物(其中R1、R2、R4和R5具有上述含义)的碳链，以获得式IV的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含义，PG1表示羧基的合适的临时保护基，例如叔丁基或在T.Greene和P.Wuts著的“Protective Groups in OrganicSynthesis”(JohnWiley & Sons，Inc.1999，第3版)或P.Kocienski著的“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group”(Thieme Medical Publishers，200)中提及的已知保护基之一。

反应方案1

式V化合物(其中R1、R2、R4和R5具有上述含义)是已知的，或可根据已知程序制备，或当R2为氢时如下列实施例中所述由式VI的化合物制备。

式VI化合物是已知的，或可用已知方式或如下列实施例中所述获得。

式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含义，并且PG1表示所述合适的保护基)可以与式R6-SO₂-X的化合物(其中R6具有上述含义，X是合适的离去基，例如氯)反应以得到相应的式III化合物。

在下一反应步骤中，可以如下列实施例中所述或根据已知方式除去式III化合物的保护基PG1以产生式II化合物。

式R6-SO₂-X的化合物是已知的或可用已知方式制备。

通过任选在本领域技术人员已知的偶联添加剂存在下与酰胺键连接剂反应，式II化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义)可以与式H₂N-O-PG2的化合物(其中PG2是合适的氧保护基，例如合适的甲硅烷基或四氢吡喃-2-基保护基)，或IIa的化合物(其中PG3是合适的氮保护基，例如叔丁氧羰基保护基)偶联。可以提到的本领域技术人员已知的示例性酰胺键连接剂是例如碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺、或优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二甲酸衍(azodicarboxylic acid)生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲鎓盐(例如O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，或O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐)和N，N’-羰基二咪唑。

或者，式II化合物可以在偶联反应之前通过任选在不分离酰卤或酸酐的原位方法中形成酰卤或酸酐而被活化，。

式H₂N-O-PG2或IIa的化合物是已知的或可用已知方法制备。

可以用本领域技术人员已知的方式或如下列实施例中所述实现保护基PG2和PG3的除去，以得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含义。

式I化合物(其中T2是1-4C-亚烷基，特别是亚甲基)可以如下列反应方案2-5所述，和如下指定，或如下列实施例中作为例子所述，或与其类似地制备。

如反应方案2中所示，式VII化合物(其中T2是1-4C-亚烷基，特别是亚甲基；Y1是合适的离去基，例如碘、氯，或特别是溴；PG4表示羧基的合适的临时保护基，例如叔丁基)可以与式HN(R611)R612的化合物通过已知的亲核取代反应得到相应的氨基化合物，其通过除去PG4而被脱保护以产生相应的式VIII游离酸，后者可以与上述式H₂N-O-PG2或IIa的化合物偶联，在除去PG2和PG3后，得到相应的式la化合物。

反应方案2：

或者，如反应方案3中所示，式VII化合物(其中T2是1-4C-亚烷基，特别是亚甲基；Y1是合适的离去基，例如碘、氯，或特别是溴；PG4表示羧基的合适的临时保护基，例如叔丁基)可以与临时被护的胺(伯胺，或特别是仲胺，例如邻苯二甲酰亚胺)通过已知的亲核取代反应得到相应的氨基化合物，其通过除去PG4而被脱保护以产生相应的式IX游离酸，后者可以与上述式H₂N-O-PG2或IIa的化合物偶联，得到相应的式X化合物。

反应方案3：

可以用已知方法将式X化合物的氨基脱保护以得到相应的式XI化合物，例如当使用邻苯二甲酰亚氨基保护基时，以本身为技术人员可以常用的方式，例如借助于肼，除去该保护基。

可以将式XI化合物脱保护以得到相应的式lb化合物。

或者，如反应方案4中所示，式XI化合物可以与式R611-Y1和/或R612-Y2(其中R611和R612具有上述含义且不为氢；Y1和Y2是合适的离去基，例如氯、溴、碘或磺酸根(例如三氟甲磺酸根(triflate))离去基)通过已知的亲核取代反应得到相应的式XII或XII’的化合物。

可以将式XII或XII’的化合物脱保护以分别得到相应的式lc或ld化合物。

反应方案4：

还或者，如反应方案5中所示，式XI化合物可以在还原胺化反应中与醛或酮反应，例如式XI化合物可与苯甲醛、或式1-3C-烷基-CHO或Har1-CHO(其中Har1具有上述含义)的化合物通过已知的还原胺化反应得到相应的式XIII化合物。

可以将式XIII化合物脱保护以产生相应的式le化合物。

反应方案5：

式VII化合物可根据上述反应方案1中所示的合成途径得到。

上述式HN(R611)R612、R611-Y1、R612-Y2、1-3C-烷基-CHO或Har1-CHO的化合物是已知的，或可根据已知的程序制得。

式I化合物(其中R6是Aa1或Ah1)可以如下列反应方案6所述，和如下指定，或如下列实施例中作为例子所述，或与其类似地制备。

反应方案6：

如反应方案6中所示，式XIV化合物(其中Y3是合适的离去基，例如碘或溴；PG5表示羧基的合适的临时保护基，例如叔丁基)可以与式R’-B(OH)₂的硼酸(其中R’是上述Aa1或Ha1基团的末端芳基或杂芳基部分)或其硼酸酯(例如频那醇酯)通过已知的Suzuki反应得到相应的CC-偶联化合物，其通过除去PG5而被脱保护以得到相应的式XV游离酸，后者可以与上述式H₂N-O-PG2或IIa的化合物偶联，在除去PG2和PG3后，得到相应的式lf化合物。

或者，如反应方案7中所示，式XIV化合物(其中Y3是合适的离去基，例如碘或溴；PG5表示羧基的合适的临时保护基，例如叔丁基)可以通过除去PG5而被脱保护，然后该游离的羧酸可以与上述式H₂N-O-PG2或IIa的化合物偶联以得到相应的式XVI化合物。式XVI的化合物与式R’-B(OH)₂的硼酸(其中R’是上述Aa1或Ha1基团的末端芳基或杂芳基部分)或其硼酸酯(例如频那醇酯)通过已知的Suzuki反应得到相应的CC-偶联化合物，后者通过除去PG2和PG3而被脱保护以得到相应的lf化合物。

反应方案7：

可以以本身为技术人员所常用或如下列实施例中所述的方式或与其类似地进行Suzuki反应。

式XIV化合物可根据上述反应方案1中所示的合成途径获得。

上述式R’-B(OH)₂的化合物是已知的或可根据已知程序获得。

可以以与本领域技术人员已知的方法类似地或如下列实施例中作为例子所述地方便地进行上述反应。

此外，本领域技术人员已知的是，如果起始或中间体化合物中存在多个反应中心，可能必须通过保护基暂时封闭一个或多个反应中心以便允许反应专门在所需的反应中心进行。例如在T.Greene和P.Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，Inc.1999，第3版)或P.Kocienski著的“Protecting Groups(Thieme Foundations OrganicChemistry Series N Group”(Thieme Medical Publishers，200)中给出了大量关于被证实的保护基的使用的详细说明。

用本身已知的方式进行本发明的物质的分离和提纯，例如通过真空蒸去溶剂并使所得残余物从合适的溶剂中再结晶或对其施以常规提纯方法之一，例如在合适的载体材料上的柱色谱法。

任选地，可以将式I的化合物转变成其盐，或任选地，可以将式I的化合物的盐转化成游离化合物。

通过将该游离化合物溶于合适的溶剂(如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醚，例如二***、四氢呋喃或二氧杂环己环；氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿；或低分子脂族醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇)来获得盐，该溶剂含有所需酸或碱，或随后向其中加入所需酸和碱。通过过滤、再沉淀(用该加成盐的非溶剂进行沉淀)或通过蒸发溶剂获得该盐。可以通过碱化或酸化将所得盐转化成游离化合物，该游离化合物又可被转化成盐。由此可以将药理学不接受的盐转化成药理学接受的盐。

本发明的第3方面的盐，例如(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺或(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺各自与盐酸的盐，可以如本文中的实例所述或与其类似地获得。

作为一种可能，可以通过本领域已知的用于制造胺的酸加成盐的方法，例如在包含合适的有机溶剂(例如低碳醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酮；或醚，包括二氧杂环己烷、四氢呋喃、二***或叔丁基甲基醚(TBME))或有机溶剂混合物或其与水的混合物或水的溶液或悬浮液形式的盐酸存在下，在加热或不加热的情况下制备。通过结晶、过滤或通过一种或多种溶剂的蒸发来分离盐，如果需要，经本领域技术人员已知的方法，通过用适当的溶剂或溶剂混合物洗涤或搅拌或从适当的重结晶溶剂或溶剂混合物中重结晶来提纯。

因此，根据所用反应条件，(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺或(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺各自与盐酸的盐中所含的盐酸的量可以为(相对于分别根据已知程序，例如滴定测得的游离碱(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺或(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺)大约0.1至大约1.9当量，更确切大约0.3至大约1.2当量，更确切大约0.6至大约1.2当量，更确切大约0.8至大约1.2当量，更确切大约0.9至大约1.1当量，更确切大约1，更确切大约1.0当量盐酸。

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的结晶盐酸盐可以通过包括下列步骤的方法获得：任何形式的(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺或其任何形式混合物与盐酸在包含有机溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇，或酮，例如丙酮)或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物，或只有水的溶液中的结晶或重结晶。

可以通过如本领域中已知的许多方法获得多晶型物。这类方法包括，但不限于，溶剂(重)结晶、用非溶剂沉淀、快速蒸发、缓慢蒸发、快速冷却、缓慢冷却，等等。

本发明的化合物的溶剂合物或特别水合物可以以本身已知的方式(例如在适当的溶剂存在下)制备。水合物可以从水或水与极性有机溶剂(例如醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，或酮，例如丙酮)的混合物中获得。

合适地，本发明中提到的转化可以与本领域技术人员熟悉的方法类似地进行。

本领域技术人员根据其知识和本发明的说明书展示和描述的合成途径，知道如何找出符合本发明的其他可能的合成途径。所有这些其他可能的合成途径也是本发明的一部分。

本发明还涉及在本文中公开的并可用于合成本发明的化合物的中间体(包括它们的盐、立体异构体和立体异构体的盐)、方法和过程。因此，本发明还涉及本文中公开的用于制备本发明的化合物的方法，该方法包括一个或多个在本文中公开的条件下用适当的反应参与物(partners)进行转化和/或与所提到的中间体反应的步骤。

尽管已经详细描述了本发明，但本发明的范围不受所描述的特征或实施方案的限制。如本领域技术人员显而易见的那样，根据已知知识和/或特别是基于本发明的公开(例如明确的、隐含的或内在的公开)，可以在不背离如所附权利要求的范围所定义的本发明的精神和范围的情况下，对所述发明作出修饰、类推、改变、衍生、同系化和修改。

下列实施例用以进一步例证本发明而非限制它。同样地，没有具体描述其制备的本发明的其它化合物可用相似方式或本身为本领域技术人员熟悉的方式，使用常用的方法技术来制备。

在下列实施例中作为最终产物提到的任意或全部式I的化合物及其盐是本发明的优选主题。

此外，在下列实施例中作为最终产物提到的任意或全部式I的化合物的盐、它们的水合物以及这些盐和水合物的多晶型物是本发明的优选主题。

再另外，在下列实施例中作为最终产物提到的任意或全部式I的化合物的盐的多晶型物以及它们的水合物或它们的混合物是本发明的优选主题。

在实施例中，MS表示质谱，M表示分子离子，TSP表示热喷雾离子化，ESI表示电喷雾离子化，EI表示电子轰击，h表示小时，min表示分钟。本文所用的其他缩写具有本领域技术人员常见的含义。

实施例

最终产物

1、(E)-N-羟基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

在室温下将0.231g(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物Al)溶于8ml二氯甲烷。加入50μl N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，逐滴加入溶于2ml二氯甲烷中的0.275g草酰氯，搅拌1.5小时。向溶液中加入0.439g O-(三甲基甲硅烷基)羟胺并搅拌15分钟。然后加入20ml盐酸水溶液(浓度1M)并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥该合并的有机相。然后过滤并在真空中蒸发。将该粗制品通过硅胶快速色谱法(使用98∶2至6∶4的二氯甲烷∶甲醇梯度)提纯，得到0.050g白色固体的标题化合物。

MS(TSP)：307.0(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：¹H-NMR(DMSO-d6)：2.37(s，3H)；6.12(d，J＝15.9Hz，1H)；6.54(m，1H)；7.25(m，J＝16.1Hz，2H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.79(m，1H)；7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；8.96(bs，可交换的，1H)；10.61(bs，可交换的，1H)

2、N-羟基-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺

将0.189g(E)-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A2)溶于50ml甲醇/水(3/2)溶液中。然后加入0.102g酸式离子交换树脂大孔树脂(amberlyst)IR15，并在室温下搅拌该混合物91小时。过滤混合物。蒸发滤液。使残渣在甲醇中结晶，得到0.144g白色晶体的标题化合物。

MS(TSP)：307.0(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：5.00(s，2H)；6.11(d，J＝15.7Hz，1H)；6.50(m，1H)；6.96(m，1H)；7.11(m，2H)；7.32(m，J＝17Hz，5H)；8.90(s，可交换的，1H)；10.60(s，可交换的，1H)

3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

该化合物的制备所用的方法类似于对化合物2所述的方法。起始原料：(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A3)(0.150g)，甲醇/水3/2(50ml)，大孔树脂IR15(0.300g)。反应条件：室温，34小时。

产量：0.041g，浅灰色晶体

MS(ESI)：381.1(MH⁺-CH₃NO₂，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：6.14(d，J＝15.8Hz，1H)；6.58(m，1H)；7.31(d，J＝15.7Hz，1H)；7.43(m，J＝6.9Hz，4H)；7.70(m，J＝6.6Hz，3H)；7.91(d，J＝8.0Hz，2H)；8.02(d，J＝8.1Hz，2H)；8.92(s，可交换的，1H)；10.60(s，可交换的，1H)

该化合物的制备所用的方法类似于对化合物2所述的方法。起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A4)(0.200g)，甲醇/水3/2(50ml)，大孔树脂IR15(0.402g)。反应条件：室温，34小时。

产量：0.098g，浅红色晶体

MS(ESI)：336.0(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：6.10(m，J＝16.5Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.75(d，J＝9.2Hz，2H)；7.24(m，2H)；7.64(m，J₁＝8.6Hz，J₂＝17.7Hz，3H)；8.89(bs，可交换的，1H)；10.59(bs，可交换的，1H)

在室温下将0.116g(2-{(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基(allanoyl)氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A5)溶于20ml二氯甲烷。加入2ml三氟乙酸(TFA)并搅拌该溶液93小时。蒸干溶剂并向残渣中加入25ml水。用乙酸乙酯彻底萃取该水相。然后将合并的有机相在硫酸钠上干燥并过滤。滤液在真空下蒸发。然后使残渣在甲醇中结晶，得到0.050g白色晶体的标题化合物。

MS(ESI)：382.0(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：2.38(s，3H)；4.48(s，可交换的，2H)；6.55(m，3H)；6.71(m，1H)；6.90(m，1H)；7.40(m，J＝8.1Hz，5H)；7.70(m，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，2H)；9.20(s，可交换的，1H)

除了将产物通过硅胶快速色谱法(使用99∶1至95∶5梯度二氯甲烷∶甲醇)提纯外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物5所述的方法。起始原料：{2-[(E)-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-烯丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A6)(0.146g)，CH₂Cl₂(20ml)，TFA(2ml)。反应条件：室温，65小时。

产量：0.037g，白色晶体

MS(ESI)：382.0(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：4.90(s，2H)；5.01(s，可交换的，1H)；6.58(m，J＝5.7Hz，3H)；6.74(m，J＝6.7Hz，2H)；6.90(m，1H)；7.01(m，1H)；7.11(m，J＝5.6Hz，2H)；7.34(m，J₁＝5.7Hz，J₂＝6.7Hz，5H)；9.25(s，可交换的，1H)

该化合物的制备所用的方法类似于对化合物5所述的方法。起始原料：(2-{(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A7)(0.460g)，CH₂Cl₂(50ml)，TFA(5ml)。反应条件：室温，18小时。

产量：0.061g，白色晶体

MS(ESI)：444.0(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：4.90(bs，可交换的，2H)；6.58(m，J₁＝51.4Hz，J₂＝7.5Hz，3H)；6.71(m，J₁=1.4Hz，J₂＝6.6Hz，1H)；6.90(m，J₁=1.4Hz，J₂＝6.6Hz，1H)；7.40(m，J₁=7.5Hz，J₂＝7.7Hz，6H)；7.78(m，J＝7，7Hz，3H)；7.95(d，J＝8.6Hz，2H)；8.08(d，J＝8.8Hz，2H)；9.23(s，可交换的，1H)

除了将产物从乙酸乙酯中结晶提纯外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物5所述的方法。起始原料：(2-{(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A8)(0.141g)，CH₂Cl₂(10ml)，TFA(1ml)。反应条件：室温，20小时。

产量：0.109g，浅红色晶体

MS(ESI)：411.0(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：3.00(s，6H)；3.97(s，可交换的，2H)；6.79(m，J＝15.4Hz，2H)；6.79(m，J＝9.2Hz，2H)；7.04(m，J₁＝2.7Hz，J₂＝8.7Hz，J₃＝15.5Hz，3H)；7.40(m，J₁＝15.6Hz，J₂＝8.6Hz，3H)；7.70(m，J₁=2.9Hz，J₂＝9.2Hz，3H)；9.74(s，可交换的，1H)

将81mg(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A9)溶于5ml甲醇。然后加入15ml 0.1N盐酸，并搅拌该混合物21小时。然后蒸发该反应混合物。用乙酸乙酯洗涤残渣并在-50℃下真空干燥。

产量：55mg，浅黄色固体

程序a：

该化合物的制备所用的方法类似于对化合物9所述的方法。起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A10)

程序b：

根据优选程序，可以如下获得标题化合物：

将根据实施例10中所述的程序获得的704mg化合物悬浮在1.8ml异丙醇和1.8ml水中。将该悬浮液加热至回流直至残渣溶解。加入1.9ml氢氧化钠水溶液(1摩尔/升)并将该溶液冷却至5℃。抽吸过滤晶体并将残渣通过真空干燥。获得灰白色晶体(601mg)的(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺。

1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝2.13(s，6H，2CH₃)，3.46(s，2H，CH₂)，6.15(d，1H，J＝16.1Hz，CH＝CH)，6.57(bs，1H，Ar-H)，7.29(d，1H，J＝16.1Hz，CH＝CH)，7.37(m，1H，Ar-H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.93(bs，1H，可交换-H)，10.58(bs，1H，可交换-H)

以化合物A11为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。该粗制品的纯度足够用于生物学试验。

MH⁺＝413.0

以化合物A12为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。该粗制品的纯度足够用于生物学试验。

MH⁺＝449.0

以化合物A13为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。

MH⁺＝412.1

以化合物A14为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。

MH⁺＝378.1

15、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

以化合物A15为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。

MH^-＝449.1

以化合物A16为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。

MH⁺＝413.1

以化合物B6为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。通过用甲醇洗涤来提纯该粗制品。以69％的收率得到固体。

熔点：227.0-228.6℃

以化合物A17为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。部分蒸发反应混合物并过滤所得悬浮液。作为无色固体分离出产物。

熔点：219.3-221.4℃

以化合物A18为原料，用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。

熔点：203.8-211.9℃

以化合物A19为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物21所述的方法。

熔点：244.2-246.5℃

通过在二氧杂环己环中用盐酸处理(2-{(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A20)来制备该化合物。待反应完成后，产物从反应混合物中沉淀出来。

熔点：199.7-202.3℃

以化合物A21为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物21所述的方法。

熔点：232.3-240.9℃

23、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺

以化合物A22为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。

熔点：114-159.4℃，在83℃烧结

以化合物A23为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。产物从反应混合物中结晶出来。

熔点：181.3-182℃

以化合物A24为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。通过用二氯甲烷洗涤来提纯该粗制品。

熔点：160.7-166.6℃

以化合物A25为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物21所述的方法。通过用乙酸乙酯洗涤该粗制品来提纯该产物。

熔点：171.3-174.7℃

以化合物A26为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。通过冻干法分离标题化合物。

熔点：168-170℃

28、(E)-N-羟基-3-{1-[4-({(2-羟乙基)-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

以化合物A27为原料，可用于该制备的方法类似于对化合物9所述的方法。蒸发该反应混合物，分离出油状的标题化合物。

MH⁺＝509.1

以化合物D6为原料，可以经由类似于实施例18-22的合成途径来制备下列化合物。

(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺与盐酸的盐

(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺；与相对于游离碱为大约0.3当量盐酸的化合物

将根据实施例24中所述的程序获得的200mg该化合物悬浮在7ml1N HCl中。加入3滴甲醇。将该悬浮液加热至80℃并在RT下搅拌2.5小时。此后，将该悬浮液在冰浴中冷却。过滤固体，用20毫升水洗涤并在高真空下干燥过夜。获得熔点为172-175℃的黄色晶体(200mg)。该化合物含有0.30当量HCl/摩尔和5.0wt％水。

将1000mg(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺悬浮在10ml在异丙醇中的盐酸中(5摩尔/升)。将该悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残渣悬浮在10ml异丙醇中。搅拌24小时后，过滤晶体并在真空中干燥。获得米色晶体(730mg)。

1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝6.19(d，1H，J＝15.8Hz，CH＝CH)，6.61(bs，1H，Ar-H)，7.25-7.47(m，3H，CH＝CH，2Ar-H)，7.72(bs，1H，Ar-H)，7.86-8.00(m，3H，3Ar-H)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.58(d，1H，J＝4.6Hz，Ar-H)

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与盐酸的盐：

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的盐酸盐的A形多晶型物：

a)与相对于游离碱大约1.0当量盐酸的A形多晶型物：

通过加热将根据实施例10中所述的程序获得的200mg化合物溶解在含有1滴甲醇的盐酸水溶液(30ml，1M)中。用冰浴将其迅速冷却。在冷却过程中，形成浅粉色晶体。将产物过滤并在真空下干燥。

熔点：215-219℃

HCl含量：0.95HCl/mol

产量：99mg(浅粉色晶体，立方形)

x-射线粉末衍射图：该化合物的特征峰基本概括在表A中并基本显示在本申请中随后给出的图la中。

或者：

b)与相对于游离碱大约0.9当量盐酸的A形多晶型物：

通过加热将根据实施例10中所述的程序获得的200mg化合物溶解在含有1滴乙醇的盐酸水溶液(30ml，1M)中。现在缓慢加入异丙醚(15ml)。形成两相。将该混合物在40℃下蒸发。在蒸发过程中，缓慢形成晶体。现在停止蒸发并将该混合物冷却到室温。将产物过滤并在真空下干燥。

熔点：216-217℃；HCl含量：0.85HCl/mol；含有大约4.4wt％水；

产量：139mg(浅黄色晶体，plat形式)

x-射线粉末衍射图：该化合物的特征峰基本概括在表A中并基本显示在本申请中随后给出的图1a中。

差示扫描量热法：该化合物的热解分析性质基本概括在本申请中随后给出的表C中。

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的盐酸盐的B形多晶型物

a)与相对于游离碱大约1.0当量盐酸的B形多晶型物：

通过加热将根据实施例10中所述的程序获得的200mg化合物溶解在含有1滴甲醇的盐酸水溶液(30ml，1M)中。在整夜冷却至室温的过程中，形成浅粉色晶体。将该晶体过滤并在真空下干燥。

熔点：224-226℃；HCl含量：0.96HCl/mol；产量：137mg(浅粉色晶体，split形式)

x-射线粉末衍射图：该化合物的特征峰基本概括在表B中并显示在本申请中随后给出的图2中。

差示扫描量热法：该化合物的热解分析性质基本概括在本申请中随后给出的表D中。

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与盐酸的盐的其它形式：

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与相对于游离碱大约1.0当量盐酸的盐：

通过加热将根据实施例10的程序获得的200mg化合物溶解在盐酸(20ml，1N)、丙酮(5ml)和甲醇(1ml)中。在冷却过夜后，将该溶液蒸发。在蒸发过程中，形成晶体，并停止蒸发过程。将该混合物整夜冷却至环境温度，并抽吸收集所得晶体并在真空中干燥。熔点：217-220℃。

HCl含量：1.02HCl/mol；含有0.82wt％水

产量：131mg(浅灰白色固体)

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与相对于游离碱大约0.3当量盐酸的盐：

将根据实施例10中所述的程序获得的2.04g化合物溶解在盐酸(1M)和甲醇(11，比率1∶1)中。然后用氢氧化钠溶液(10N)中和该溶液。将该溶液冻干。将所得固体大致悬浮在大约100毫升水中。抽吸收集晶体并在真空中干燥。

熔点：217-219℃。

HCl含量：0.33HCl/mol；含有3.9wt％水

产量：534mg(白色固体)

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与相对于游离碱大约0.7当量盐酸的盐：

通过加热将根据实施例10的程序获得的200mg化合物溶解在盐酸(30ml，1N)和1滴乙醇中。在冷却至室温过夜后，获得晶体。收集晶体并在真空下干燥。

熔点：219-221℃。

HCl含量：0.74HCl/mol

产量：110mg(浅粉色晶体)

除非另行指明，上述熔点通过将固体产品在小玻璃容器中加热来目测。在Büchi熔点装置B-540中加热速率为0.5至10℃/min。

起始原料

A 1、(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸

在室温下将1.60g(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物Cl)溶于70ml二氯甲烷。然后加入7ml三氟乙酸(TFA)并搅拌4小时。蒸干溶剂并向残渣加入30ml水。用乙酸乙酯彻底萃取水相。然后在硫酸钠上干燥该有机相。蒸发滤液并在真空下干燥，得到0.951g浅灰色固体的标题化合物。

MS(TSP)：290.0(M-H⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：2.36(s，3H)；6.20(d，J＝15.9Hz，1H)；6.74(m，J＝3.1Hz，1H)；7.41(m，J₁＝3.1Hz，J₂＝8.2Hz，J₃＝16.1Hz，4H)；7.78(m，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)；11.80(bs，可交换的，1H)

A2、(E)-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

在室温下将0.295g(E)-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物B1)、0.152g N-羟基苯并***水合物(HOBtH₂O)和561μl三乙胺溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后加入0.601g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)并在室温下搅拌1小时。然后加入0.152g O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺并搅拌2小时。在高真空下蒸发出DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。在硫酸钠上干燥有机相。然后过滤并在真空下蒸发。将该粗制品通过硅胶快速色谱法(使用99∶1-98∶2的二氯甲烷∶甲醇梯度)提纯，得到0.189g浅灰色固体的标题化合物。

MS(ESI)：390.9(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.60(m，6H)；3.51(m，1H)；3.91(m，1H)；4.89(m，1H)；5.00(s，2H)；6.18(d，J＝15.3Hz，1H)；6.50(s，1H)；6.96(m，J＝5.2Hz，1H)；7.10(m，J₁＝7.3Hz，J₂＝7.9Hz，2H)；7.30(m，J₁＝5.1Hz，J₂＝7.3Hz，J₃＝8.1Hz，J₄＝8.1Hz，J₅＝15.2Hz，5H)；10.60(s，可交换的，1H)；11.80(bs，可交换的，1H)

A3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

除了产物通过从水和甲醇中结晶来提纯外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物A2所述的方法。起始原料：(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B2)(0.300g)，HOBtH₂O(0.130g)，三乙胺(668μl)，DMF(20ml)，EDC·HCl(0.508g)，O-(四氢-2H-吡喃基)羟胺(0.089g)。反应条件：室温，1小时；室温，18小时。

产量：0.345g，浅灰色固体

MS(ESI)：452.8(MH⁺)；369.0(MH⁺-C₅H₉O，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.61(m，1H)；3.50(m，1H)；3.92(m，1H)；4.87(m，1H)；6.21(d，J＝14.7Hz，1H)；6.60(s，1H)；7.48(m，J＝6.9Hz，5H)；7.72(m，J₁＝7.0Hz，J₂＝14.7Hz，3H)；7.98(d，J＝8.5Hz，2H)；8.06(d，J＝8.6Hz，2H)；11.06(bs，可交换的，1H)

A4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

除了通过硅胶快速色谱法提纯(使用99∶1-98∶2的二氯甲烷∶甲醇梯度)产物外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物A2所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B3)(0.150g)、HOBtH₂O(0.072g)、三乙胺(259μl)，DMF(10ml)、EDC·HCl(0.269g)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.049g)。反应条件：室温，1小时；室温，17小时。

产量：0.187g，浅红色固体

MS(ESI)：419.2(MH⁺)；336.0(MH⁺-C₅H₉O，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.61(m，6H)；3.02(s，6H)；3.50(m，1H)；3.92(m，1H)；4.85(m，1H)；6.19(m，1H)；6.50(m，1H)；6.75(m，J＝9.2Hz，2H)；7.31(m，2H)；7.64(m，J＝9.2Hz，3H)；11.01(bs，可交换的，1H)

A5、(2-{(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

除了通过硅胶快速色谱法(使用99∶1至98∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度)提纯产物外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物A2所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物Al)(0.400g)、HOBtH₂O(0.285g)、三乙胺(652μl)、DMF(25m1)、EDC·HCl(0.698g)、N-BOC-1，2-苯二胺(0.286g)。反应条件：室温，1小时；室温，2小时。

产量：0.609g，浅灰色固体

MS(ESI)：481.7(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.40(m，9H)；2.39(s，3H)；6.61(m，J₁＝1.7Hz，J₂＝2.2Hz，J₃＝5.0Hz，2H)；7.09(m，J₁＝1.8Hz，J₂＝2.3Hz，2H)；7.37(m，J₁＝2.0Hz，J₂＝5.0Hz，J₃＝8.0Hz，4H)；7.64(m，1H)；7.88(d，J＝8.4Hz，2H)；8.41(s，可交换的，1H)；9.57(s，可交换的，1H)

A6、{2-[(E)-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-烯丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯

除了通过硅胶快速色谱法(使用99∶1至95∶5的二氯甲烷∶甲醇梯度)提纯产物外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物A2所述的方法。

起始原料：(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物B1)(0.180g)、HOBtH₂O(0.090g)、三乙胺(295μl)、DMF(10ml)、EDC·HCl(0.315g)、N-BOC-1，2-苯二胺(0.081g)。反应条件：室温，1小时；室温，17小时。

产量：0.218g，浅灰色固体

MS(ESI)：504.0(MNa⁺，100％)；481.8(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.42(m，9H)；5.04(s，2H)；6.65(m，J₁＝2.2Hz，J₂＝10.2Hz，2H)；7.14(m，J₁＝2.2Hz，J₂＝5.5Hz，J₃＝10.1Hz，4H)；7.36(m，J₁＝5.5Hz，J₂＝7.2Hz，4H)；7.52(m，J₁＝2.2Hz，J₂＝7.2Hz，2H)；8.49(s，可交换的，1H)；9.67(s，可交换的，1H)

A7、(2-{(E)-3-[1-(联苯基-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

除了通过硅胶快速色谱法(使用99∶1至9∶1的甲苯/乙酸乙酯梯度)提纯产物外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物A2所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B2)(0.300g)、HOBtH₂O(0.130g)、三乙胺(668μl)、DMF(20ml)、EDC·HCl(0.508g)、N-BOC-1，2-苯二胺(0.176g)。反应条件：室温，1小时；室温，17小时。

产量：0.285g，浅灰色固体

MS(ESI)：543.8(MH⁺)；487.9(MH⁺-C₄H₈)；336.1(MH⁺-C₁₁H₁₄N₂O₂，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.47(m，9H)；6.50(m，J＝5.4Hz，1H)；6.64(m，J＝7.7Hz，2H)；7.10(m，J₁＝5.4Hz，J₂＝7.7Hz，3H)；7.51(m，J₁＝J₂＝J₃＝3.6Hz，5H)；7.73(m，2H)；7.81(m，1H)；7.96(d，J＝8.6Hz，2H)；8.08(d，J＝8.6Hz，2H)；8.41(s，可交换的，1H)；8.59(s，可交换的，1H)

A8、(2-{(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

除了通过从乙酸乙酯中结晶来提纯产物外，该化合物的制备所用的方法类似于对化合物A2所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B3)(0.150g)、HOBtH₂O(0.072g)、三乙胺(259μl)、DMF(10ml)、EDC·HCl(0.269g)、N-BOC-1，2-苯二胺(0.049g)。反应条件：室温，1小时；室温，21小时。

产量：0.142g，浅红色固体

MS(ESI)：510.9(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.42(m，9H)；3.00(s，6H)；6.51(m，2H)；6.79(d，J＝9.2Hz，2H)；7.09(m，J＝5.5Hz，2H)；7.36(m，2H)；7.50(m，J＝5.5Hz，2H)；7.70(m，J＝9.2Hz，2H)；8.41(s，可交换的，1H)；9.55(s，可交换的，1H)

A9、(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

在室温下将825mg(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B4)、165mg HOBt·H₂O和1.24ml三乙胺溶于70ml DMF。然后加入726mg EDC·HCl并搅拌1小时。然后加入140mg O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺并搅拌18小时。在高真空下蒸发DMF。向残渣中加入水并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥该有机相并在真空下蒸发。然后蒸发混合物并通过硅胶快速色谱法(使用98∶2-9∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度)提纯该粗制品。

产量：289mg，浅红色固体

A10、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

用于制备标题化合物的方法类似于对化合物A9所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸(化合物B5)(1.78g)、HOBt·H₂O(366mg)、三乙胺(2.1ml)、DMF(80ml)、EDC·HCl(1.54g)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(306mg)。反应条件：室温，1小时；室温，48小时。

产量：835mg，浅黄色固体

A11、(E)-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

将化合物B6、三乙酰氧基硼氢化钠、甲醇和3-吡啶甲醛在室温下搅拌整夜。蒸发反应混合物并在二氯甲烷和水之间分相。通过硅胶快速色谱法提纯该粗制品。得到几乎无色的油。

以化合物B6和合适的醛为原料，可以根据化合物A11获得下列化合物A12～A16。

A12、(E)-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

A13、(E)-3-{1-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

A14、(E)-3-{1-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

A15、(E)-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-5-基甲基)-氨基基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

A16、(E)-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

A17、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

以化合物B7为原料，可以根据化合物A2获得标题化合物。

A18、(E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

以化合物B8为原料，可以根据化合物A2获得标题化合物。

A 19、[2-((E)-3-{1-[4-吡啶-4-基-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-烯丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

以化合物B7为原料，可以根据化合物A5获得标题化合物。

A20[2-((E)-3-{1-[4-吡啶-3-基-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-烯丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

以化合物B9为原料，可以根据化合物A5获得标题化合物。

A21、[2-((E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-烯丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

以化合物B8为原料，可以根据化合物A5获得标题化合物。

A22、(E)-3-(1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

以化合物B10为原料，可以根据化合物A2获得标题化合物。

A23、(E)-3-(1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

以化合物B11为原料，可以根据化合物A2获得标题化合物。

A24、(E)-3-(1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

以化合物B12为原料，可以根据化合物A2获得标题化合物。

A25、(2-{(E)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

以化合物B11为原料，可以根据化合物A5获得标题化合物。

A26、(E)-3-{1-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

以化合物B13为原料，可以根据化合物A2获得标题化合物。

A27、(E)-3-{1-[4-({[2-羟基-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

将(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物B14)(120mg，0.169mmol)溶于THF(20ml)。然后加入四丁基氟化铵(203μl，0.203，1M溶于THF)和三乙胺(47μl，0.338mmol)并搅拌该混合物17小时。加入水(50ml)并用乙酸乙酯萃取后，在硫酸钠上干燥有机相，过滤并蒸发。通过使用二氟甲烷-甲醇洗脱剂的硅胶快速色谱法提纯该粗制品。

B1、(E)-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸

除了从丙酮(29.7g)、水(10.8g)和HCl(C_(HCl)＝1mol/l，5.3g)混合物中结晶分离产物外，用于制备该化合物的方法类似于对化合物Al所述的方法。

起始原料：(E)-3-(1-苯甲烷磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物C2)(1.45g)、CH₂Cl₂(80ml)、TFA(8ml)。反应条件：室温，2小时。

产量：0.660g，浅灰色晶体

MS(TSP)：289.9(M-H⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：5.00(s，2H)；6.21(d，J＝15.9Hz，1H)；6.72(m，J₁＝1.9Hz，J₂＝3.4Hz，1H)；7.01(m，J＝5.3Hz，1H)；7.10(m，J＝1.6Hz，2H)；7.31(m，7.41(m，J₁＝1.6Hz，J₂＝1.9Hz，J₃＝3.4Hz，J₄＝5.3Hz，J₅＝16.1Hz，4H)；

B2、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸

用于制备该化合物的方法类似于对化合物A1所述的方法。起始原料：(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C3)(1.05g)、CH₂Cl₂(100ml)、TFA(10ml)。反应条件：室温，21小时。

产量：0.710g，浅黄色固体

MS(ESI)：728.7(2MNa⁺，100％)；354.1(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：6.29(d，J＝16.0Hz，1H)；6.81(m，J₁＝1.2Hz，J₂＝1.8Hz，J₃＝3.0Hz，1H)；7.49(m，J₁＝3Hz，J₂＝7.7Hz，J₀＝16.0Hz，5H)；7.75(m，J₁＝1.3Hz，J₂＝1.8Hz，J₃＝7.7Hz，2H)；7.85(s，1H)；7.95(d，J＝8.6Hz，2H)；8.09(d，J＝8.6Hz，2H)；12.17(bs，可交换的，1H)

B3、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸用于制备该化合物的方法类似于对化合物A1所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C4)(0.801g)、CH₂Cl₂(100ml)、TFA(10ml)。反应条件：室温，16小时。

产量：0.550g，浅红色固体

MS(ESI)：662.7(2MNa⁺，100％)；321.0(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：2.98(s，6H)；6.16(d，J＝15.8Hz，1H)；6.68(m，J＝3.2Hz，1H)；6.75(m，J＝9.2Hz，2H)；7.29(m，J＝2.9Hz，1H)；7.43(d，J＝15.9Hz，1H)；7.70(m，J＝9.1Hz，3H)；12.11(bs，可交换的，1H)

B4、(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸

将1.01g(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C5)溶于100ml二氯甲烷并搅拌5分钟。加入10ml TFA并搅拌该混合物19小时。在真空下蒸发溶液。向残渣中加入甲苯(少量，以提纯TFA盐)并在真空下蒸发。

产量：1.32g，浅棕色固体

B5、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸

用于制备该化合物的方法类似于对化合物B4所述的方法。

起始原料：(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C6)(2.13g)，TFA(10ml)；24小时。

产量：3.21g(含3TFA盐)，浅棕色固体

B6、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

向1g化合物C7和50m1乙醇的混合物中加入0.57m1水合肼(80％)。将混合物回流2.5小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤所得白色悬浮液。通过硅胶快速色谱法提纯该滤液中的产物。

B7、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸

以化合物C8为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B8、(E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸

以化合物C9为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B9、(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸

以化合物C10为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B10、(E)-3-(1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸

以化合物C11为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B11、(E)-3-(1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸

以化合物C12为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B12、(E)-3-(1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸

以化合物C13为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B13、(E)-3-{1-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3基}-丙烯酸

以化合物C14为原料，可以根据化合物A1获得标题化合物。

B14、(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺

在室温下将(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸(化合物C5)(1.15g，1.16mmol)、(HOBtH₂O)(171mg，1.16mmol)和三乙胺(2ml)溶于DMF(100ml)。在加入EDC·HCl(786mg，3.48mmol)后，将该混合物搅拌1.5小时。然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺(136mg，1.16mmol)并搅拌17小时。蒸发并加入200ml水后，用乙酸乙酯萃取该混合物。在硫酸钠上干燥该有机相。然后过滤并蒸发。通过使用二氯甲烷-甲醇洗脱剂的硅胶快速色谱法提纯该粗制品。

C1、(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

在-30℃、氮气下，将0.230g氢化钠(60％)悬浮在6ml四氢呋喃中。向悬浮液中加入1.01g(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)，缓慢升至室温并搅拌30分钟。然后再冷却至-30℃，加入1.19g对甲苯磺酰氯并搅拌2.5小时。缓慢加热悬浮液至室温，加入40毫升饱和氯化钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机相在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。然后过滤，在真空下蒸发。通过硅胶快速色谱法(使用9∶1-1∶1的己烷/乙酸乙酯梯度)提纯该粗制品，得到1.60g浅黄色固体的标题化合物。

MS(ESI)：347.6(MH⁺)；291.9(MH⁺-C₄H₉，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.43(s，9H)；2.37(s，3H)；6.21(d，J＝15.9Hz，1H)；6.74(m，J＝3.1Hz，1H)；7.40(m，J₁＝15.9Hz，J₂＝12.7Hz，J₃＝3.2Hz，4H)；7.82(m，J＝12.6Hz，3H)

C2、(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯

除了产物通过使用8∶1至5∶1己烷/乙酸乙酯梯度的硅胶快速色谱法提纯外，用于制备该化合物的方法类似于对化合物C1所述的方法。

起始原料：氢化钠60％(0.240g)、(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(1.01g)、α-甲苯磺酰氯(1.19g)。反应条件：-30℃，30分钟；-30℃，2.5小时。

产量：1.45g，浅黄色固体

MS(TSP)：346.3(M-H⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.47(s，9H)；5.00(s，2H)；6.21(d，J＝15.8Hz，1H)；6.72(m，J₁＝1.8Hz，J₂＝3.3Hz，1H)；6.98(m，J＝5.3Hz，1H)；7.09(m，J₁＝2.1Hz，J₂＝7.8Hz，2H)；7.31(m，J₁＝1.9Hz，J₂＝3.5Hz，J₃＝5.4Hz，J₄＝7.7Hz，J₅＝15.7Hz，5H)

C3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

除了产物通过使用7∶1至1∶1石油醚/二***梯度的硅胶快速色谱法提纯外，用于制备该化合物的方法类似于对化合物C1所述的方法。

起始原料：氢化钠60％(0.207g)、(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(0.531g)、4-联苯磺酰氯(0.834g)。反应条件：-30℃，10分钟；-30℃，30分钟。

产量：1.05g，浅黄色固体

MS(ESI)：354.0(MH⁺-C₄H₉，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.45(s，9H)；6.26(d，J＝15.9Hz，1H)；6.80(m，J＝1.71Hz，1H)；7.47(m，J＝15.7Hz，5H)；7.72(m，J＝1.8Hz，2H)；7.87(m，1H)；7.92(d，J＝8.7Hz，2H)；8.09(d，J＝8.6Hz，2H)

C4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

起始原料：氢化钠60％(0.031g)、(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(0.100g)、4-二甲基氨基-苯磺酰氯(0.145g)。反应条件：-30℃，45分钟；-30℃，2.5小时。

产量：0.160g，浅红色固体

MS(ESI)：376.8(MH⁺)；321.0(MH⁺-C₄H₉，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.42(s，9H)；3.00(s，6H)；6.19(d，J＝15.8Hz，1H)；6.72(m，J＝9.2Hz，3H)；7.25(m，1H)；7.37(d，J＝15.8Hz，1H)；7.69(m，J＝9.1Hz，3H)

C5、(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

在室温下将1.50g(E)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)溶于70m1乙醇。加入0.486ml三乙胺和696mgω-甲基色胺并搅拌21小时。然后在真空中蒸发溶液。通过硅胶快速色谱法(使用5∶1-2∶1的己烷/乙酸乙酯梯度)提纯该粗制品。

产量：1.08g，浅黄色固体

C6、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸叔丁酯

除了将产物在乙醇中结晶外，用于制备该混合物的方法类似于对化合物C5所述的方法。起始原料：(E)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)(3.94g)、乙醇(150ml)，二甲胺(1.89g)。

产量2.19g，浅黄色固体

C7、(E)-3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸

以化合物D3为原料，用于该制备的方法类似于对化合物B4所述的方法。通过用甲苯洗涤来提纯标题化合物。

以(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)和合适的硼酸衍生物为原料，可以根据化合物C10制备C8和C9。

C8、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺酰)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

C9、(E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯

C10、(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基苯磺酰)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

将0.18g(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)和62mg3-吡啶硼酸溶于10m1 DME。加入催化量的氯化(双(三苯膦钯(II))和0.6ml碳酸钠水溶液，加热回流混合物过夜。通过色谱法分离标题化合物。

C11、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

以(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的3-联苯磺酰氯为原料，与对化合物C1所述类似地获得标题化合物。

C12、(E)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

以(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯开始，与对化合物C1所述类似地获得标题化合物。

C13、(E)-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

以(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的4-吡唑-1-基-苯磺酰氯为原料，与对化合物C1所述类似地获得标题化合物。

C14、(E)-3-{1-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3基}-丙烯酸叔丁酯

以化合物D2和吗啉为原料，与对化合物C5所述类似地获得标题化合物。

C15、(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸

将(E)-3-{3-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯(化合物D5)溶于二氯甲烷(50ml)。然后加入TFA并搅拌该混合物26小时。在蒸发后，用甲苯洗涤残渣。

D1、(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯

在-30℃、氮气下，将5.29g氢化钠(60％)悬浮在100ml四氢呋喃中。向悬浮液中加入27.81g二膦酰基乙酸叔丁基酯，缓慢升至室温并搅拌30分钟。然后将混合物再次冷却至-30℃，加入5.24g 1H-吡咯-3-甲醛(化合物E1)，并在-30℃下搅拌30分钟。缓慢加热悬浮液至室温，加入200ml氨水溶液。然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在Na₂SO₄上干燥，过滤，在真空下蒸发。通过硅胶快速色谱法(使用2∶1-1∶1的正己烷/乙酸乙酯梯度)提纯该粗制品，得到9.68g浅黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：193.1(M⁺)；137.1(M⁺-C₄H₈，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：1.45(s，9H)；5.96(d，J＝15.7Hz，1H)；6.40(m，1H)；6.78(m，1H)；7.19(m，1H)；7.47(d，J＝15.7Hz，1H)；11.11(bs，可交换的，1H)

D2、(E)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

在-30℃、氮气下，将4.25g氢化钠(60％浓度)悬浮在300ml THF中。向悬浮液中加入9.78g(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)，在55分钟内缓慢升至室温。然后再次冷却至-30℃，加入13.98g 4-(溴甲基)-苯磺酰氯，并搅拌45分钟。然后缓慢升至室温并搅拌2小时。冷却至0-5℃后，加入水。然后用乙酸乙酯萃取混合物，并在硫酸钠上干燥有机相。在真空下蒸发该有机相。通过硅胶快速色谱法(使用9∶1-7∶1的己烷/乙酸乙酯梯度)提纯该粗制品。

产量：17.21g，浅黄色固体。

D3、(E)-3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯

将10g(E)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)溶于丙酮，加入6.5g邻苯二甲酰亚胺钾，搅拌该混合物17.5小时。过滤悬浮液，通过结晶提纯产物。

D4、(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

以化合物D1和4-溴-苯磺酰氯为原料，与对化合物D2所述类似地获得标题化合物。

D5、(E)-3-{3-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯

将[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(化合物E2)(830mg，2.60mmol)溶于乙醇(200ml)。加入(E)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)(1.01g，2.37mmol)，搅拌该混合物43小时，蒸发。残渣通过使用石油醚-***洗脱剂的硅胶快速色谱法提纯。

D6、(E)-3-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯

以化合物D1和3-溴-苯磺酰氯为原料，与对化合物D4所述类似地获得标题化合物。

E1、1H-吡咯-3-甲醛

将4.70g二甲基-(1H-吡咯-3-基亚甲基)-氯化铵(化合物F1)溶于500ml 5.0％氢氧化钠溶液，并在室温下搅拌4小时。然后用CH₂Cl₂彻底萃取反应混合物。合并的有机相在Na₂SO₄上干燥。然后将其过滤，在真空下蒸发。通过使用石油醚/二***1∶1洗脱剂的硅胶快速色谱法提纯该粗制品，得到3.01g浅黄色固体的标题化合物。

MS(EI)：95.1(M⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：6.42(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝6.5Hz，1H)；6.90(m，1H)；7.69(dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝6.4Hz，1H)；9.68(s，1H)；11.59(bs，可交换的，1H)

E2、[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3基)-乙基]-氨基

将色胺(3.34g，20.85mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(2.44g，13.99mmol)在二氯甲烷(200ml)中溶解10分钟。冷却混合物至0℃，加入三乙酰氧硼氢化纳(5.38g，25.38mmol)。将混合物缓慢升至室温，并搅拌18小时。然后加入水，用二氯甲烷萃取混合物。将有机相在硫酸钠上干燥、过滤并蒸发。通过使用二氯甲烷-甲醇洗脱剂的硅胶快速色谱法提纯该粗制品。

F1、二甲基-(1H-吡咯-3-基亚甲基)-氯化铵

在0-5℃下，在氮气下将10.60g(氯亚甲基)二甲基氯化铵和6.25gN-(三异丙基甲硅烷基)-吡咯悬浮在200ml CH₂Cl₂中。将混合物升至60℃，搅拌30分钟。然后冷却混合物至室温。过滤悬浮液并用***洗涤，得到5.67g灰色固体的标题化合物。

MS(ESI)：123.3(MH⁺，100％)

¹H-NMR(DMSO-d6)：3.55(s，3H)；3.63(s，3H)；6.82(m，J₁＝1.4Hz，J₂＝1.5Hz，J₃＝J₄＝4.8Hz，1H)；7.22(dd，J₁＝4.7Hz，J₂＝4.9Hz，1H)；8.00(dd，J₁＝1.6Hz，J₂＝1.7Hz，1H)；8.78(s，1H)；12.94(bs，可交换的，1H)

x-射线粉末衍射(XRPD)：

本文给出的XRPD(x-射线粉末衍射)测量在透射，Cu-Kalpha，U＝40kV，I＝30mA中进行。

表A：包含下列峰的多晶型物A的XRPD图(相对强度＞10)

2θ	I(rel)
2θ	I(rel)	5.8	15.1
11.5	11.8	5.8	15.1
11.5	11.8	15.0	100.0
17.1	49.2	15.0	100.0
17.1	49.2	17.4	21.0
17.5	12.0	17.4	21.0
17.5	12.0	18.2	10.6
19.9	15.9	18.2	10.6
19.9	15.9	20.1	33.9
20.6	27.4	20.1	33.9
20.6	27.4	21.3	24.1
21.5	34.4	21.3	24.1
21.5	34.4	23.2	14.0
24.1	42.9	23.2	14.0
24.1	42.9	25.0	18.6
25.4	42.9	25.0	18.6
25.4	42.9	25.8	10.9
26.9	12.3	25.8	10.9
26.9	12.3	27.5	25.6
28.5	24.3	27.5	25.6
28.5	24.3	29.1	48.1
30.1	11.1	29.1	48.1
30.1	11.1	30.2	10.2
30.8	11.5	30.2	10.2
30.8	11.5	32.3	13.9

表B：包含下列峰的多晶型物B的XRPD图(相对强度＞10)

2θ	I(rel)
2θ	I(rel)	10.1	11.5
17.0	100.0	10.1	11.5
17.0	100.0	17.7	57.7
17.9	61.0	17.7	57.7
17.9	61.0	20.3	20.0
20.8	18.6	20.3	20.0
20.8	18.6	21.1	47.7
22.7	28.4	21.1	47.7
22.7	28.4	23.1	24.5
24.1	11.1	23.1	24.5
24.1	11.1	26.2	14.8
26.8	14.2	26.2	14.8
26.8	14.2	27.9	14.4
28.4	17.9	27.9	14.4
28.4	17.9	28.9	33.9
34.5	12.6	28.9	33.9

差示扫描量热法(DSC)：

在30-280℃的温度范围内在TA instruments的动态差示扫描量热仪(DSC Q1000，采集软件：Q Series Explore Advantage for Q-Series Version2.1.0.240 Thermal Advantage release 4.1.0，分析软件：Universal Analysis2000 for Windows 2000/XP v.4.0C)上，用干氮气作为吹扫气体(50毫升/分钟)并在10K/min的加热速率下，进行被研究的批料的DSC扫描。在进行vDSC样品扫描之前，进行T4P校准(基线、细胞常数、开始斜率、cp常数、铟熔点温度校准)。

对于DSC测量，将1.5至2.5毫克的样品量精确称入没有小孔的标准铝DSC盘中(TA instruments，Part 900779.901，T11128)并且非气密密封。

表C：含大约0.9当量HCl的多晶型物A

表D：多晶型物B

商业应用

本发明的化合物通过抑制组蛋白脱乙酰基酶的活性和功能而具有重要的药理性能。

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是指一种对底物蛋白质内部的赖氨酸残基的ε-乙酰基具有活性的酶。HDAC底物是组蛋白H2A、H2B、H3或H4蛋白质及其异型(isoform)，但是存在不同于组蛋白的底物蛋白质，例如但不限于，热休克蛋白90(Hsp90)、微管蛋白(tubulin)或肿瘤抑制剂蛋白p53。特别地，组蛋白脱乙酰基酶催化水解这些底物蛋白质内部的赖氨酸残基的ε-乙酰基，形成赖氨酸的游离氨基。

通过本发明的化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶是指抑制一种或多种HDAC同工酶(isoenzyme)的活性和功能，特别是选自迄今已知的组蛋白脱乙酰基酶的同工酶，即HDAC1、2、3和8(I类)和HDAC4，5，6，7，10(II类)、HDAC11以及NAD⁺依赖性的III类(Sir2同系物)。在一些优选实施方案中，这种抑制至少为约50％，更优选为至少75％，再更优选为90％以上。优选地，这种抑制特异性地针对特定的组蛋白脱乙酰基酶类(例如HDACI类酶)，即选择最高病理生理学相关性的同工酶(例如HDAC1，2，3酶)或单一同工酶(例如HDAC1酶)。术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”用于鉴别能与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其活性(特别是其酶活性)的化合物。在本文中“头基团”定义了组蛋白脱乙酰基酶抑制剂内部的负责与酶的活性部位，例如Zn²⁺离子相互作用的残基。

在各种形式和来源的酶活性的生化试验中测定了对组蛋白脱乙酰基酶的抑制。使用的HDAC活性来源于核子或细胞提取物，或通过在大肠杆菌、昆虫细胞或者哺乳动物细胞中异源表达指定的HDAC同工酶来获得。由于HDAC同工酶在多蛋白复合物中是活性的并形成均二聚体和杂二聚体，优选来自人类癌细胞，例如人类***细胞系HeLa的核提取物。这些核提取物包含I类和II类酶，但是富含I类酶。为了表达重组HDAC同工酶，优选哺乳动物表达体系，如HEK293细胞。该HDAC同工酶被表达为具有亲合性标签例如FLAG表位(epitope)的融合蛋白。通过亲和色谱法将标记的蛋白质单独或以与内源性蛋白质(例如其他HDAC同工酶和共活化剂/平台蛋白质)的复合物形式提纯出来。该生化试验已被充分描述并且是本领域技术人员公知的。使用组蛋白、源于组蛋白或其他HDAC底物的肽、以及乙酰化的赖氨酸模拟物(mimetics)作为底物。一种优选的混杂的HDAC底物是与荧光团7-氨基甲基香豆素(AMC)偶联的三肽Ac-NH-GGK(Ac)。

本发明还涉及本发明的化合物在细胞和组织内抑制组蛋白脱乙酰基酶活性，引起底物蛋白质的过乙酰基化的用途和作为功能后果，例如诱导或阻遏基因表达、诱导蛋白质降解、细胞周期停滞、诱导分化和/或诱导细胞凋亡。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的细胞活性是指与组蛋白脱乙酰基酶抑制有关的任何细胞作用，特别是蛋白质的过乙酰化、转录抑制和活化、诱导细胞凋亡、分化和/或细胞毒性(cyctoxicity)。

术语“诱导细胞凋亡”和类似术语用于鉴别一种化合物，其在与该化合物接触的细胞内执行程序性的细胞死亡。细胞凋亡是指在接触的细胞内部的复杂的生化事件，例如半胱氨酸(cystein)特异性蛋白酶类(“胱冬酶(caspases)”)的活化和染色质的片段化(fragmentation)。在与该化合物接触的细胞内的细胞凋亡诱导不必伴随着细胞增殖或细胞分化的抑制。优选地，增殖的抑制、分化的诱导和/或细胞凋亡的诱导对于具有异常细胞生长的细胞是特异性的。

“细胞毒性”一般是指在哺乳动物细胞(特别是人类癌细胞)中在体外使增殖停滞和/或诱导凋亡性的细胞死亡。

“诱导分化”被定义为一种细胞重新编程的过程，其导致在G0内可逆或不可逆的细胞周期停滞，以及某些专门化的正常细胞类型或组织的典型基因亚组的重复表达(例如在乳腺癌细胞中的乳脂蛋白质和脂肪的重复表达)。

用于定量细胞增殖、细胞凋亡或分化的试验是专家和现有技术中公知的。例如使用Alamar Blue/Resazurin试验(O′Brian等人Eur j Biochem 267，5421-5426，2000)量化与细胞增殖相关的代谢活动，并通过使用细胞死亡检测ELISA(由Roche出售)测量染色质片段化来量化细胞凋亡的诱导。用于测定HDAC底物过乙酰化(hyperacetylation)的细胞试验的实例是通过蛋白质印迹法(Western blotting)——使用各自的响应启动子(promoter)和启动子元件(例如作为响应元件的p21启动子或sp1位点)的报道基因试验——使用专门的抗体测量核心组蛋白的乙酰化，或最后使用核心组蛋白的乙酰化特异性抗体通过图像分析给出。

本发明的化合物由于其HDAC抑制活性、抗增殖活性和/或细胞凋亡诱导活性而可用于商业应用，其可能有助于对响应它的疾病的治疗，例如本文提到的任何疾病。

本发明还涉及通过以有效量的本发明化合物对需要该治疗的哺乳动物，特别是人类给药来抑制、治疗、改善或预防细胞瘤形成(celluar neoplasia)的方法。“瘤形成”被定义为显示异常细胞增殖和/或存活和/或分化阻断的细胞。术语瘤形成包括“良性瘤形成”，其由细胞的超增殖所描述，它不能在活体内形成攻击性的、转移性的肿瘤，相比之下，“恶性瘤形成”由具有多发性的细胞和生化反常的细胞所描述，它能够形成全身疾病，例如在远距离的器官之间形成瘤转移。

本发明的化合物优选用于治疗恶性瘤形成(也称为癌症)，其特征在于肿瘤细胞最终转移到不同的器官或组织。用本发明的N-磺酰基吡咯衍生物治疗的恶性瘤形成的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤的例子有***、膀胱、骨骼、大脑、中心和末梢神经***、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝脏、肺、喉和下烟部、间皮瘤、卵巢、胰腺、***、直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、***和外阴的肿瘤。恶性瘤形成包括遗传的癌症，例如视网膜母细胞瘤(Retinobla Stoma)和肾母细胞瘤(Wilmstumor)。此外，恶性瘤形成还包括在所述器官中的原发瘤和相应的在远距离器官中的继发瘤(“瘤转移”)。血液瘤的例子有攻击性的和缓慢进展形式的白血病和淋巴瘤，即，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins diseases)，慢性和急性的骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins diseases)、多发性骨髓瘤和T-细胞淋巴瘤。还包括脊髓发育异常综合征(myelodysplastic syndrome)、浆细胞瘤形成、瘤外综合征(paraneoplastic syndromes)、不知初发位置的癌症和艾滋病相关性恶性肿瘤。

要指出的是，癌症疾病以及恶性瘤形成不一定要求在远距离器官中形成转移。某些肿瘤通过其侵袭性(aggressive)生长性质对原发器官本身造成破坏性影响。这些可以导致组织和器官结构的破坏，最终使指定的器官功能失效。

赘生性细胞增殖也可能影响正常细胞行为和器官功能。瘤或瘤转移引起例如新血管的形成(一种被描述为新血管化的过程)。本发明的化合物可在商业上用于治疗由良性或赘生性细胞增殖引起的病理生理学相关的过程，例如但不限于由血管内皮细胞的非生理性增殖引起的新血管化。

抗药性对于标准癌症治疗学的频繁失效尤其重要。该抗药性起因于各种细胞和分子机制，例如药物流出泵的过分表达、通过染色体易位形成的细胞靶蛋白质或融合蛋白质内的突变。本发明的化合物的商业应用不限于病人的第一路线治疗。具有耐癌症化疗或靶特异性抗癌药物的病人也可以经受这些化合物的治疗，例如用于第二或第三路线治疗周期。一个突出的实例是带有PML-RARα融合蛋白质、对采用类视黄醇的标准治疗有抗性的急性前髓细胞性白血病(promyelocytic leukemia)病人。可以通过使用HDAC抑制性药物，例如本发明的化合物进行治疗而使这些病人对类视黄醇再敏化。

本发明还提供了一种治疗患有不同于细胞瘤形成的对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂治疗敏感的疾病的哺乳动物(尤其是人类)的方法，包括向所述哺乳动物施用药理活性的、治疗有效和可耐受量的本发明的化合物。这些非恶性疾病包括：

(i)关节病和骨病理学症状或疾病，例如类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、骨性关节炎(osteoarthrtis)、痛风(gout)、多关节炎(polyarthritis)和银屑病关节炎(psoriatic arthrtis)。

(ii)自身免疫性疾病(autoimmune diseases)，例如全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)和移植排异(transplant rejection)，

(iii)过度增殖疾病(hyperproliferative diseases)，例如平滑肌细胞增殖(smooth muscle cell proliferation)，包括血管增殖紊乱(vascularproliferative disorders)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和再狭窄(restenosis)，

(iv)急性和慢性炎症性症状或疾病和皮肤症状，例如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、Chrons疾病、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性皮炎(allergic dermatitis)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、慢性支气管炎(chronicobstructive bronchitis)和哮喘(asthma)，

(v)子宫内膜异位(endometriosis)、子宫纤维化(uterine fibroids)、子宫内膜增生(endometrial hyperplasia)和良性***增生(benign prostatehyperplasia)，

(vi)心脏功能异常(cardiac dysfunction)，

(vii)抑制免疫抑制症状(inhibiting immunosuppressive conditions)，如艾滋病感染，

(viii)神经病理学失调症(neuropathological disorders)，如帕金森病(Parkinson disease)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer disease)或聚谷氨酰胺相关性失调症(polyglutamine related disorders)，

(ix)通过加强内源性基因表达和增强基因治疗中的转基因表达来进行治疗的病理学症状。

本发明的化合物可以在商业上用于治疗、预防或改善本文所述的良性或恶性疾病，例如(过度)增殖疾病和/或响应诱导细胞凋亡的失调症和/或响应细胞分化的失调症，例如良性或恶性瘤形成，特别是癌症，例如上述任何癌症。

就本文提到的它们的性质、功能和用途而言，本发明的化合物预计以与其相关的有价值和理想的效果为特征，例如以低毒性、通常优异的生物利用率(例如良好的肠吸收)、优异的治疗范围、不存在明显副作用和/或与它们的治疗和制药适用性有关的其它有益效果为特征。

本发明的结晶化合物，例如本发明的结晶盐，特别是在这些化合物是特定晶形(多晶型物)时，预计具有与任何非晶形不同的理想的物理化学性质，且这类性质可能有益地影响化学和固体稳定性以及在工业规模上的化学和药物加工、配制和机械操作。因此，这些结晶化合物可能特别适合制造商业上可行的和可药用的药物组合物或剂型。

本发明提供了结晶形式的本发明的化合物。

此外，本发明提供了以纯净或基本纯净形式分离的本发明的化合物，包括它们的结晶形式，例如通过现有技术已知方法测定的纯度大于约50wt％，更精确约60wt％，更精确约70wt％，更精确约80wt％，更精确约90wt％，更精确约95wt％，更精确约97wt％，更精确约99wt％。

此外，本发明提供了基本纯净形式的本发明的结晶化合物，例如通过已知方法，如通过XRPD测定的纯度大于约50wt％，更精确约60wt％，更精确约70wt％，更精确约80wt％，更精确约90wt％，更精确约95wt％，更精确约97wt％，更精确约99wt％。在这方面，本发明提供了基本不含非晶材料的本发明的结晶化合物，包括其特定结晶多晶型物，例如，通过已知方法，例如通过XRPD测得的少于约50％，更精确约40wt％，更精确约30wt％，更精确约20wt％，更精确约10wt％，更精确约5wt％，更精确约3wt％，更精确约1wt％是各自化合物的非晶形式。

此外，本发明提供了基本纯净形式的本发明的化合物的特定结晶多晶型物，例如通过已知方法，如通过XRPD测定的纯度大于约60wt％，更精确约70wt％，更精确约80wt％，更精确约90wt％，更精确约95wt％，更精确约97wt％，更精确约99wt％。

此外，本发明提供了基本纯净形式的本发明的化合物的特定结晶多晶型物，例如，通过已知方法，例如通过XRPD测得的少于约40wt％，更精确约30wt％，更精确约20wt％，更精确约10wt％，更精确约5wt％，更精确约3wt％，更精确约1wt％不是所述多晶型物。

相应地，本发明提供了基本不含其它结晶形式的本发明的化合物的特定结晶多晶型物。

此外，本发明提供了可药用形式的本发明的化合物，包括它们的结晶形式。

此外，本发明提供了能够研磨的可药用形式或磨碎形式的本发明的化合物，包括它们的结晶形式。

此外，本发明提供了固体可药用形式，特别是固体口服剂型，例如片剂和胶囊形式的本发明的化合物，包括它们的结晶形式。

本发明还包括治疗患有上述症状(conditions)、病疾(illness)、失调症(disorder)或疾病(disease)之一的哺乳动物(包括人类)的方法。该方法的特征在于：向需要这种治疗的患者施用药理活性的治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物，其通过抑制组蛋白脱乙酰基酶和一般来说通过调节蛋白质的乙酰化来发挥作用，引起多种细胞作用，特别是诱导和抑制基因表达，使细胞增殖停滞、诱导细胞分化和/或诱导细胞凋亡。

本发明还包括用于治疗患病的哺乳动物(包括人类)中的对组蛋白脱乙酰基酶的抑制有响应或敏感的疾病和/或失调症，特别是上述疾病，例如细胞瘤形成或不同于上述细胞瘤形成的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的所述哺乳动物施用药理活性的治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。

本发明还包括可用于在活体内调节上述疾病，特别是癌症中的蛋白质乙酰化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法，包括向需要这种治疗的患者施用药理活性的治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物，其通过抑制组蛋白脱乙酰基酶来发挥作用。

本发明还提供通过使细胞与本发明的化合物接触来调节内源性或外源性启动子活性的方法。

本发明还包括治疗患病的哺乳动物(包括人类)的疾病，特别是上述疾病的方法，包括向需要治疗的所述哺乳动物施用治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物，任选与一种或多种其它治疗剂，如下文提及的那些，同时、连续地(sequentially)或分别地(separately)给药。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗和/或预防本文提到的疾病、失调症、病疾和/或症状。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗和预防对组蛋白脱乙酰基酶的抑制敏感的疾病和/或失调症，特别是上述疾病，例如细胞瘤形成或不同于上述细胞瘤形成的疾病。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的药物组合物的用途。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于抑制或治疗细胞瘤形成，例如良性或恶性肿瘤形成，例如癌症的药物组合物的用途。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可用于治疗、预防或改善响应异常细胞生长的停滞的疾病，例如良性或恶性(过度)增殖疾病，例如任何上述疾病，特别是癌症，例如任何上述癌症。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可用于治疗、预防或改善响应细胞凋亡诱导的失调症，例如本文提到的任何疾病，特别是癌症，例如上述任何癌症。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可用于治疗、预防或改善响应分化诱导的失调症，例如本文提到的任何疾病，特别是癌症，例如上述任何癌症。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可用于治疗、预防或改善良性或恶性瘤形成，特别是癌症，例如上述任何癌症。

本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗不同于细胞瘤形成并对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂治疗敏感的疾病，例如前面提到的非恶性疾病。

本发明还涉及本发明化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于在响应所述抑制或其功能后果的疾病治疗中抑制组蛋白脱乙酰基酶的活性。

本发明还涉及用于在哺乳动物(特别是人类患者)中治疗、预防或改善本文提到的疾病、失调症、病症和/或状况的方法，其包括向需要治疗的所述哺乳动物施用药理活性的、治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。

本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是所提到的疾病的本发明的化合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和可药用助剂和/或赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物和可药用稀释剂、赋形剂和/或载体的组合，例如用于治疗、预防或改善良性或恶性(过度)增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症，例如上文所述的任何癌症。

本发明还涉及具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的本发明的药物组合物。

本发明还涉及具有细胞凋亡诱导活性的本发明的药物组合物。

本发明还涉及具有抗增殖活性的本发明的药物组合物。

本发明还涉及具有细胞分化诱导活性的本发明的药物组合物。

本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和可药用的载体或稀释剂的药物组合物在用于治疗和/或预防上述疾病的药品，例如商业包装的制造中的用途。

另外，本发明涉及一种包含包装材料和容纳在所述包装材料内的药剂的制品，其中该药剂治疗有效地抑制组蛋白脱乙酰基酶的影响，改善组蛋白脱乙酰基酶调节的失调症的症状，且其中所述包装材料包含指明该药剂可用于预防或治疗组蛋白脱乙酰基酶调节的失调症的标签或包装***物，其中所述药剂包含一种或多种本发明的化合物。该包装材料、标签和包装***物相同或类似于具有相关用途的药品的标准包装材料、标签和包装***物。

本发明的药物组合物通过本身已知的或本领域技术人员熟悉的方法制备的。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)要么直接使用或者优选与合适的制药助剂和/或赋性剂组合使用，例如以片剂、包衣的片剂、胶囊(capsule)、小胶囊(caplet)、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳剂、悬浮液、凝胶剂或溶液的形式使用，活性化合物含量有利地为0.1-95％且其中，通过合适地选择助剂和/或赋形剂，可以实现恰好适合改活性化合物和/或适合所需作用启动的药物给药形式(例如缓释剂型或肠溶剂型)。

本领域技术人员，由于其专业知识，熟知适合所需药物配方、制剂或组成的助剂、运载体(vehicle)、赋形剂、稀释剂、载体(carrier)或辅助剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、油膏基质及其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、配位剂或渗透促进剂。

根据要治疗或预防的具体疾病，其它通常给药以治疗或预防该疾病的治疗活性药剂也可以任选与本发明的化合物一起共同给药。如本文中使用的，通常给药以治疗或预防具体疾病的其他药剂已知适合于需治疗的疾病。

例如，本发明的化合物可以与用于治疗上述疾病的标准治疗剂或者放射(radiation)结合。在一个具体实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种已知抗癌剂，例如与一种或多种已知化疗剂和/或靶特异性的抗癌剂，例如与一种或多种下述那些，和/或与放射结合。

已知的常用于联合治疗的化疗抗癌剂的实例包括，但不限于(i)烷基化/氨基甲酰化试剂，例如环磷酰铵(Cyelophosphamid)(爱得星(Endoxan)

)、异环磷酰胺(ifosfamid)(Holoxan

)、噻替派(Thiotepa)(ThiotehpaLederle

)、苯丙氨酸氮芥(Melphalan)(Alkeran

)、或氯乙基亚硝基脲(chloroethylnitrosourea)(BCNU)；(ii)铂衍生物，例如顺-铂(PlatinexBMS)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)或卡铂(carboplatin)(Cabroplats

BMS)；(iii)抗有丝***剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花碱(vinca alkaloid)(长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春花(vinorelbine))、紫杉烷类(taxanes)例如紫杉醇(Paclitaxel)(Taxol

)、多烯紫杉醇(Docetaxel)(多西他赛)和类似物以及新制剂和其共轭物；埃博霉素(epothilones)，例如埃博霉素B(Patupilone

)、氮杂埃坡霉素(Azaepothilone)(Ixabepilone

)或ZK-EPO、完全合成的埃博霉素B类似物；(iv)局部异构酶抑制剂，例如蒽环类药(anthracyclines)(如阿霉素(Doxorubicin)/Adriblastin

)、表鬼臼脂素(epipodophyllotoxines)(如依托泊苷(Etoposide)/凡毕复(Etopophos)

)和喜树碱(camptothecin)和喜树碱类似物(如伊立替康(Irinotecan)/Camptosar

或托泊替康(Topotecan)/和美新(Hycamtin)

)；(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、卡培他滨(Capecitabine)(希罗达(Xeloda))、***糖胞嘧啶(Arabinosylcytosine)/胞嘧啶***糖苷(Cytarabin)(爱力生(Alexan))或吉西他滨(Gemcitabine)(健择(Gemzar)

)；(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)(Puri-Nethol

)、6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)或氟达拉滨(fludarabine)(福达华(Fludara)

)；和最后(vii)叶酸拮抗剂，例如氨甲蝶呤(methotrexate)(Farmitrexat

)或premetrexed(Alimta

)。

用于试验或标准癌症治疗的靶特异性抗癌药物类型的实例包括，但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼(Imatinib)(格列卫(Glivec)

)、ZD-1839/吉非替尼(Gefitinib)(Iressa

)、Bay43-9006(索拉非尼(Sorafenib)，Nexavar

)、SU11248/舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent

)或OSI-774/埃罗替尼(Erlotinib)(它赛瓦(Tarceva)

)；达沙替尼(Dasatinib)(Sprycel

)、拉帕替尼(Lapatinib)(Tykerb

)，或也见下文，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)(Zactima

)或Pazopanib；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/Bortezumib(万珂(Velcade)

)；(iii)热休克蛋白90抑制剂，例如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)(17-AAG)；(iv)血管靶向试剂(VTAs)，例如康布瑞塔卡汀(combretastatin)A4磷酸酯或AVE8062/AC7700，和抗血管形成(anti-angiogenic)药物，例如VEGF抗体，例如贝伐单抗(Bevacizumab)(阿瓦斯丁(Avastin)

)或KDR酪氨酸激酶抑制剂，如PTK787/ZK222584(Vatalanib)或凡德他尼(Vandetanib)(Zactima

)或Pazopanib；(v)单克隆抗体，例如曲妥珠单抗(Trastuzumab)(贺癌平(Herceptin)

)或利妥昔单抗(Rituximab)(美罗华(MabThera)/Rituxan

)、或阿来组单抗(Alemtuzumab)(Campath

)或托西莫单抗(Tositumomab)(Bexxar

)或C225/西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux

)或阿瓦斯丁(Avastin)(见上文)或帕尼单抗(Panitumumab)、以及单克隆抗体的突变株和共轭物，例如，吉妥单抗(Gemtuzumabozogamicin)(Mylotarg

)或替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(Zevalin

)和抗体片段；(vi)低聚核苷酸基治疗，如G-3139/Oblimersen(Genasense

)；(vii)Toll样受体/TLR 9激动剂，如Promune

，TLR 7激动剂，如咪喹莫特(Imiquimod)(Aldara

)或艾托立宾(Isatoribine)及其类似物，或TLR 7/8激动剂，如雷西莫特(Resiquimod)以及免疫激励(immunostimulatory)RNA，如TLR 7/8激动剂；(viii)蛋白酶抑制剂；(ix)激素疗法，例如抗***(例如他莫昔芬(Tamoxifen)或雷洛昔芬(Raloxifen))、抗雄激素(例如氟他胺Flutamide或康士得Casodex)、LHRH类似物(例如亮丙瑞林Leuprolide、戈舍瑞林Goserelin或曲普瑞林Triptorelin)和芳香酶抑制剂。

其他可用于联合治疗的已知靶向特异性抗癌剂包括争光霉素(bleomycin)；类视黄醇，例如全反式(all-trans)视黄酸(ATRA)；DNA甲基转移酶抑制剂，例如2-脱氧胞苷(deoxycytidine)衍生地西他滨(Decitabine)(Docagen

)和5-氮杂胞苷(Azacytidne)；阿拉诺新(alanosine)；细胞活素(cytokines)，例如干扰白细胞素-2(interleukin-2)；干扰素(interferons)，例如干扰素2α或干扰素-γ；死亡受体激动剂(death receptoragonists)，例如TRAIL；DR4/5竞争(agonistic)抗体；FasL和TNF-R激动剂(例如TRAIL受体激动剂，例如mapatumumab或来沙木单抗(lexatumumab))；和最后，与本发明的化合物不同的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽(Depsipeptide)/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、丙戊酸(VPA)和丁酸盐。作为本文提到的联合治疗中与本发明的化合物联合使用的示例性抗癌剂，可以提到下列任何药物，包括但不限于：5FU(5FU)、放线菌素D(actinomycin D)、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔单抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿达帕林(ADAPALENE)、阿仑单抗(ALEMTUZUMAB)、六甲蜜胺(ALTRETAMINE)、氨基苯乙哌啶酮(AMINOGLUTETHIMIDE)、氨普立糖(AMIPRILOSE)、氨柔比星(AMRUBICIN)、阿纳曲唑(ANASTROZOLE)、环胞苷(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、咪唑硫嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔单抗(BASILIXIMAB)、苯达莫司汀(BENDAMUSTINE)、贝伐单抗(BEVACIZUMAB)、BEXXAR、BICALUTAMIDE、争光霉素(BLEOMYCIN)、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、CAMPATH、卡培他滨(CAPECITABINE)、卡铂(CARBOPLATIN)、卡巴醌(CARBOQUONE)、亚硝脲氮芥(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、顺氯氨铂(CISPLATIN)、克拉屈滨(CLADRIBINE)、克罗米芬(CLOMIFENE)、环磷酰胺(CYCLOPHOSPHAMIDE)、氮烯唑胺(DACARBAZINE)、达(克)珠单抗(DACLIZUMAB)、更生霉素(DACTINOMYCIN)、达沙替尼(DASATINIB)、道诺红菌素(DAUNORUBICIN)、地西他滨(DECITABINE)、地洛瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXANE)、多西他赛(DOCETAXEL)、去氧氟尿甘(DOXIFLURIDINE)、阿霉素(DOXORUBICIN)、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鸟氨酸(EFLORNITHINE)、依米替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、环硫雄醇(EPITIOSTANOL)、依铂(EPTAPLATIN)、艾比特思(ERBITUX)、埃罗替尼(ERLOTINIB)、雌氮芥(ESTRAMUSTINE)、依托泊苷(ETOPOSIDE)、依西美坦(EXEMESTANE)、法屈唑(FADROZOLE)、非那雄胺(FINASTERIDE)、5-氟脱氧尿苷(FLOXURIDINE)、5-氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟达拉滨(FLUDARABINE)、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺(FLUTAMIDE)、福美坦(FORMESTANE)、膦甲酸(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟维司群(FULVESTRANT)、吉非替尼(GEFITINIB)、GENASENSE(GENASENSE)、吉西他滨(GEMCITABINE)、格列卫(GLIVEC)、戈舍瑞林(GOSERELIN)、胍立莫司(GUSPERIMUS)、何塞亭(HERCEPTIN)、伊达比星(IDARUBICIN)、碘苷(IDOXURIDINE)、异环磷酰胺(IFOSFAMIDE)、依麦替尼布(IMATINIB)、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、因福利美(INFLIXIMAB)、依利替康(IRINOTECAN)、IXABEPILONE(IXABEPILONE)、兰瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、来曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛铂(LOBAPLATIN)、环己亚硝脲(LOMUSTINE)、LUPROLIDE(LUPROLIDE)、苯丙氨酸氮芥(MELPHALAN)、巯嘌呤(MERCAPTOPURINE)、氨甲蝶呤(METHOTREXATE)、米得派(METUREDEPA)、米帕(MIBOPLATIN)、米非司酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米利哌汀(MIRIMOSTIM)、丙脒腙(MITOGUAZONE)、二溴卫矛醇(MITOLACTOL)、丝裂霉素(MITOMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立宾(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、MYLOTARG(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、NEBAZUMAB(NEBAZUMAB)、萘达铂(NEDAPLATIN)、尼鲁米特(NILUTAMIDE)、嘧啶亚硝脲(NIMUSTINE)、奥曲肽(OCTREOTIDE)、奥美昔芬(ORMELOXIFENE)、奥沙利铂(OXALIPLATIN)、紫杉醇(PACLITAXEL)、帕利珠单抗(PALIVIZUMAB)、PANITUMUMAB(PANITUMUMAB)、PATUPILONE(PATUPILONE)、PAZOPANIB(PAZOPANIB)、培门冬酶(PEGASPARGASE)、乙二醇化非格司亭(PEGFILGRASTIM)、培美曲塞(PEMETREXED)、喷曲肽(PENTETREOTIDE)、喷司他丁(PENTOSTATIN)、培磷酰胺(PERFOSFAMIDE)、保释芬(PIPOSULFAN)、吡柔比星(PIRARUBICIN)、普卡霉素(PLICAMYCIN)、松龙苯芥(PREDNIMUSTINE)、甲基苄肼(PROCARBAZINE)、丙帕锗(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯铵(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛昔芬(RALOXIFEN)、雷替曲塞(RALTITREXED)、雷莫司汀(RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、丙亚胺(RAZOXANE)、美罗华(RITUXIMAB)、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、罗莫肽(ROMURTIDE)、RUBOXISTAURIN(RUBOXISTAURIN)、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、沙铂(SATRAPLATIN)、瑞帕霉素(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、链脲霉素(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼(SUNITINIB)、他莫昔芬(TAMOXIFEN)、他索纳明(TASONERMIN)、替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷(TENIPOSIDE)、睾内酯(TESTOLACTONE)、噻替派(THIOTEPA)、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、托泊替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬(TOREMIFENE)、TRAIL(TRAIL)、曲妥珠单抗(TRASTUZUMAB)、曲奥舒凡(TREOSULFAN)、三亚胺醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、氯乙环磷酰胺(TROFOSFAMIDE)、尿烷亚胺(UREDEPA)、戊柔比星(VALRUBICIN)、VATALANIB(VATALANIB)、凡德他尼(VANDETANIB)、维替泊芬(VERTEPORFIN)、长春花碱(VINBLASTINE)、长春新碱(VINCRISTINE)、去乙酰化长春酰胺(VINDESINE)、长春瑞宾(VINORELBINE)、氟氯唑(VOROZOLE)和ZEVALIN。

上文作为本发明的化合物的组合搭档(partners)所提到的抗癌剂意在包括其可药用衍生物，例如它们的可药用盐。

本领域技术人员根据其专业知识知道联合给药的其它治疗剂的种类、总每日剂量和给药形式。所述总每日剂量可以在大幅范围内变化。

在实践本发明时，根据上述用途的具体情况、特征和目的，本发明的化合物可以与一种或多种标准疗法，特别是已知化疗和/或靶特异性抗癌剂，例如任何上述那些，在联合治疗中独立地(separately)、连续地(sequentially)、并行(concurrently)或按时间交错地(chronologically staggered)给药(例如以混合剂型、独立剂型、或相邻的分立剂型、固定或非固定组合、试剂盒(kit-of-parts)或混合物的形式进行)。

因此，本发明另一方面是包含第一活性成分(其是本发明的化合物)、第二活性成分(其是已知的标准治疗剂，特别是已知的化疗或靶特异性抗癌剂，例如上述那些之一)、和任选可药用载体、稀释剂和/或赋形剂的组合或药物组合物，它们连续、独立、同时(simultaneously)或按时间交错地，以任何顺序，用于治疗，例如治疗、预防或改善患者体内响应HDAC抑制剂治疗的疾病，例如上述的疾病、失调症或病疾，特别是癌症。

在这方面，本发明进一步涉及包含第一活性成分(其是至少一种本发明的化合物)和第二活性成分(其是至少一种已知的标准治疗剂，例如已知抗癌剂，如上文提及的那些中的一种或多种)的组合，它们独立、连续、同时或按时间交错地用在治疗中，例如本文提到的任何疾病的治疗中。

根据本发明的术语“组合”可以表现为固定组合、非固定组合或试剂盒。

“固定组合”是指一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共存于一个单位剂型或单个实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如存在于制剂中。“固定组合”的另一实例是药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分不是以混合物形式存在于一个单元中。

“试剂盒”是指一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上的单元中。“试剂盒”的一个实例是一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独存在。“试剂盒”的组分可以独立地、连续地、同时、并行或按时间交错地给药。

本发明的组合或试剂盒的第一和第二活性成分可以作为单独的制剂(即彼此独立的)提供，这些单独的制剂随后合在一起以便同时、连续、独立或按时间交错用在联合治疗中；或者作为组合包装的独立组分被包装和陈列在一起，以便同时、并行、连续、独立或按时间交错地用在联合治疗中。

本发明的组合或试剂盒的第一和第二活性成分的药物制剂类型可以相似，即这两种成分均被配制在单独片剂或胶囊中，或者可以不同，即适用于不同的给药形式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊，而另一种被配制成用于例如静脉内给药。

本发明的组合、组合物或试剂盒(kits)中的第一或第二活性成分的量可以一起构成(comprise)用于治疗、预防或改善对组蛋白脱乙酰基酶抑制有响应或敏感的疾病(特别是本文提到的疾病之一，例如良性或恶性瘤形成，特别是癌症，例如本文提到的那些癌症的任一种)的治疗有效量。

本发明的另一方面是一种组合，其包含非固定形式的一种或多种本发明的N-磺酰基吡咯衍生物或其盐和一种或多种已知的标准治疗剂，特别是上述已知的化疗剂或靶特异性抗癌剂，它们以任何顺序，连续、独立、同时或按时间交错地用在治疗中，例如用于治疗、预防或改善患者体内响应HDAC抑制剂治疗的疾病，例如所提到的疾病、失调症或病疾，特别是癌症。任选地，所述组合包括用于治疗的说明书。

本发明物另一方面是一种组合制剂，例如试剂盒，其包含第一活性成分(其是本发明的化合物)和可药用载体或稀释剂的制剂；第二活性成分(其是已知的药剂，特别是抗癌剂，例如上文提到的那些之一)和可药用载体和稀释剂的制剂；和任选关于同时、连续、独立、或按时间交错地用于治疗的说明书，例如用来治疗良性或恶性瘤形成，或对组蛋白脱乙酰基酶抑制有响应或敏感的不同于细胞瘤形成的疾病。

本发明的另一方面是一种试剂盒，其包含第一活性成分(其是上述磺酰基吡咯衍生物或其盐)的剂量单位、第二活性成分(其是已知的标准治疗剂，特别是抗癌剂，例如上文提到的那些之一)的剂量单位和任选地同时、连续或独立地用于治疗的说明书，例如用于治疗对组蛋白脱乙酰基酶抑制有响应或敏感的失调症，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症。

本发明的另一方面是一种药品，其包含一种或多种本发明的化合物或一种或多种含所述化合物的药物组合物；和一种或多种已知治疗剂，特别是已知抗癌剂或一种或多种含所述治疗剂(例如上文提到的那些)的药物组合物，以便同时、连续或独立地用在治疗中，例如用来治疗上述疾病，特别是癌症。任选地，该药品包含用于所述治疗的使用说明书。在这方面，本发明还涉及根据本发明的具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的组合、组合物、配方、制剂或试剂盒。

本发明的另一方面是作为单(unitary)剂型的药物组合物，其以混合物形式，包含第一活性成分(其是本发明的N-磺酰基吡咯衍生物或其盐)、第二活性成分(其是已知的标准治疗剂，特别是已知的化疗剂或靶特异性的抗癌剂，例如上文提到的那些之一)和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含第一活性成分(其是至少一种本发明的化合物)和第二活性成分(其是至少一种已知抗癌剂，例如上文提到那些中的一种或多种)，和任选地，可药用载体或稀释剂，其独立、连续、同时、并行或按时间交错地用于治疗，例如用于治疗对组蛋白脱乙酰基酶的抑制有响应或敏感的疾病，特别是(过度)增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如上文提到的任何疾病，例如良性或恶性瘤形成，尤其是癌症，特别是上述那些癌症的任一种。

本发明还涉及一种组合产品，其包含

a)与可药用载体或稀释剂一起配制的至少一种本发明的化合物

b)与可药用载体或稀释剂一起配制的至少一种已知抗癌剂，例如上述那些中的一种或多种。

本发明进一步涉及试剂盒，其包含第一活性成分(其是本发明的化合物)与可药用载体或稀释剂的制剂；第二活性成分(其是已知的抗癌剂，例如上述那些之一)与可药用载体或稀释剂的制剂；用于同时、并行、连续、独立或按时间交错地用在治疗中。任选地，所述试剂盒包含其在治疗中的使用说明书，例如用于治疗对组蛋白脱乙酰基酶的抑制有响应或敏感的疾病，例如细胞瘤形成，或与上述细胞瘤形成不同的疾病，特别是癌症，例如上述那些癌症中的任一种。

本发明进一步涉及包含至少一种本发明的化合物和至少一种已知抗癌剂的组合制剂，它们同时、并行、连续或独立给药。

在这方面，本发明进一步涉及具有组蛋白脱乙酰基酶抑制活性的本发明的组合、组合物、配方、制剂或试剂盒。

同样在这方面，本发明进一步涉及具有抗(过度)增殖和/或细胞凋亡诱导活性的本发明的组合、组合物、配方、制剂或试剂盒。

此外，本发明进一步涉及本发明的组合物、组合、配方、制剂或试剂盒在药品，例如商业包装或药剂的制造中的用途，该药品用于治疗、预防或改善对组蛋白脱乙酰基酶的抑制有响应或敏感的疾病，特别是本文提到的那些疾病，例如良性或恶性瘤形成，特别是癌症。

本发明还涉及一种商业包装，其包含一种或多种本发明的化合物以及说明书，用于与一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂，例如上文提到的那些同时、连续或独立使用。

本发明还涉及基本由一种或多种作为唯一活性成分的本发明的化合物以及说明书构成的商业包装，用于与一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂，例如上文提到的那些同时、连续或独立使用。

本发明还涉及包含一种或多种化疗剂和/或靶特异性抗癌剂，例如上述那些以及说明书的商业包装，用于与一种或多种本发明的化合物同时、连续或独立使用。

此外，本发明的另一方面还是在联合治疗中治疗患者体内的对组蛋白脱乙酰基酶的抑制有响应或敏感的疾病和/或失调症，例如(过度)增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如癌症的方法，包括向所述需要这种治疗的所述患者施用药理活性的、治疗有效和可耐受量的上述药物组合、组合物、配方、制剂或试剂盒。

本发明的另一方面是在需要此类治疗的患者中联合治疗对组蛋白脱乙酰基酶的抑制有响应或敏感的疾病，例如上述疾病，特别是癌症的方法，包括独立、连续、同时、并行、固定或非固定地对所述患者施用药理活性的治疗有效和可耐受的量的一种或多种本发明的化合物和药理活性的治疗有效和可耐受的量的一种或多种已知治疗剂，特别是抗癌剂，例如上述那些。

再另外，本发明涉及治疗、预防或改善患者体内的(过度)增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症，特别是本文所提到的那些癌症的方法，包括独立、同时、并行、连续或按时间交错地对需要其的患者施用一定量的第一活性化合物(其是本发明的化合物)和一定量的至少一种第二活性化合物，所述至少一种第二活性化合物是标准治疗剂，特别是至少一种已知抗癌剂，例如本文提到的化疗剂和靶特异性抗癌剂中的一种或多种，其中第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生治疗效果。

再另外，本发明涉及治疗、预防或改善患者体内的(过度)增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症，特别是本文所提到的那些癌症的方法，包括施用根据本发明的组合。

上文提到的本发明的药物组合物、组合、制剂、配方、试剂盒、产品或包装也可以包括一种以上的本发明的化合物和/或一种以上的已知标准治疗剂，特别是抗癌剂。

此外，本发明的化合物可用于癌症的外科疗法之前或之后的治疗。

此外，本发明的化合物可以与放射疗法联合使用，特别是用于使癌症病人对标准放射疗法的敏感化。

本发明的化合物、本发明的组合和药物组合物的给药可以采取本领域可得的任何模式进行。合适的给药模式的示例性实例包括静脉内、口服的、鼻腔、肠胃外的、局部的、透皮和直肠给药。优选口服和静脉内给药。

对于皮肤病的治疗，本发明的化合物特别以适合局部给药的药物组合物形式给药。为了制备该药物组合物，优选将本发明的化合物(＝活性化合物)与合适的药物助剂混合并进一步加工产生合适的药物制剂。合适的药物制剂例如是粉末、乳剂、悬浮液、喷剂、油剂、油膏、脂肪油膏、乳膏、糊剂、凝胶剂或溶液。

本发明的药物组合物通过本身已知的方法制备。本发明的化合物(＝活性化合物)的剂量为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的常用量级。因此用于皮肤病的治疗，局部用药形式(例如油膏)包含的活性化合物浓度为例如0.1-99％。在全身性治疗情况下，常规剂量可以为，口服(p.o.)每天0.03至60mg/kg，静脉内注射(i.v.)0.03至60mg/kg/h。在另一实施方案中，在全身性治疗情况下，常规剂量为，口服(p.o.)每天0.3至30mg/kg，静脉内注射(i.v.)0.3至30mg/dg/h。

在每种情况下所需的最佳的剂量方案和药物持续时间，特别是活性化合物的最佳剂量和给药方式的选择可以由本领域技术人员根据其专业知识决定。

生物学研究

从HeLa细胞核中分离HDAC活性

根据Dignam等人最初所述的方法(Nucl.Acids Res.11，第1475页，1983)，从核HeLa提取物中分离HDAC活性。简要地说，将从HeLa细胞(CIL SA，Seneffe，Belgium)分离的核再悬浮于缓冲剂C(20mMHepes，pH 7.9，25％，v∶v甘油，0.42M NaCl，1.5mM MgCl₂，0.2mM EDTA，0.5mM PefaBloc和0.5mM DTT)，并在冰上搅拌30分钟。离心后，在4℃下，在缓冲剂D(40mM Tris-HCl pH 7.4，100mM KCl，0.2mM EDTA，0.5mM DTT和25％v∶v甘油)背景下透析上清液5小时。在透析和离心作用后，将上层清液等分存放在-80℃下，并用于如下所述的蛋白质印迹法分析和酶促试验。

分离rHDAC1

使与标志表位融合的人类HDAC1在Hek293细胞中稳定地表达。在含有补充剂和2％胎牛血清的DMEM中大量培养后，将细胞裂解，并通过所述的(Sigma Art.No.A-2220)M2-琼脂糖亲和色谱法提纯标志-HDAC1。将提纯所得馏分通过蛋白质印迹法分析，并用于下述酶促活性。

荧光HDAC活性试验

如Wegener等人(Chem.& Biol.10，61-68，2003)所述进行HDAC酶活性试验。简要地说，将40μl 1∶100稀释的(＝0.4μl)核HeLa提取物(I类和II类HDAC的混合物)、29μl酶缓冲剂(15mM Tris-HClpH 8.1、0.25mM EDTA、250mM NaCl、10％v∶v甘油)和1μl测试化合物加入到96孔微量滴定板中，加入30μl底物(Ac-NH-GGK(Ac)-AMC；最终浓度为25μM，最终容积为100μl)以开始反应。在30℃下培养90分钟后，加入25μl终止溶液(50mMTris-HCl pH 8，100mM NaCl，0.5mg/ml胰蛋白酶和2M TSA)以终止反应。在室温下再培养40分钟后，用WallacVictor 1420多标记计数器(Ex 355nm，Em 460nm)测量荧光以量化由脱乙酰化肽的胰蛋白酶裂解而产生的AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)。为了计算IC₅₀值，将没有测试化合物的孔(1％DMSO，阴性对照)中的荧光设定为100％酶活性，并且将含有2μM TSA的孔(阳性对照)中的荧光设定为0％酶活性。通过非线性回归由浓度-效果曲线测定化合物的HDAC抑制活性的相应IC₅₀值。

用选定的本发明化合物的IC₅₀值表示的HDAC抑制活性列在下表1中，其中化合物的序号对应于实例物的序号。

表1：HDAC抑制活性

(从HeLa核提取物中分离的HDAC活性)

化合物	IC₅₀(μM)
化合物	IC₅₀(μM)	123478	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.0036-2.74的范围内
9至28	这些列出化合物的IC₅₀值在0.002-40的范围内	123478	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.0036-2.74的范围内

采用从HEK293细胞裂解物中分离的重组标记-HDAC1蛋白质以微小的变化进行HDAC1酶促试验。将大约14ng/孔标记-HDAC1与6μMAc-NH-GGK(Ac)-AMC底物在30℃下一起培养3小时。如对作为HDAC酶促活性来源的HeLa细胞核提取物所述来终止反应和进行全部后续步骤。

Hek293细胞中表达的重组人类HDAC1受到实例物3、4、5、7、8～11、24、25、27和28化合物的抑制，其IC₅₀≥0.95nM。

细胞组蛋白H3过乙酰化试验

为了在体外评估组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的细胞功效，在黑色的透明底部96孔板中进行试验，并优化该试验以用在Cellomics“ArrayScan II”平台上，从而定量计算组蛋白乙酰化。该方法采用多克隆的兔抗体，其特异性结合到固定细胞上的人类组蛋白H3的乙酰化的赖氨酸23上或乙酰基化赖氨酸9+14上，该固体细胞含有用于对比染色法的Alexa荧光剂488标记的山羊抗兔-IgG(Braunger等人AACR annual conference 2003，Abstract 4556)。在第1天，在Packard观察板中接种在含10％胎牛血清的200μl Dulbecco改进的伊格尔培养基(DMEM)中的5×10³个HeLa***细胞/孔(ATCC CCL-2)，并在标准细胞培养条件下培养24小时。在第2天，加入1μl测试化合物(200x最终浓度)，继续再培养24小时。在第3天，除去培养基，通过加入100μl固定缓冲剂(3.7％v∶v甲醛在磷酸盐缓冲的盐水/PBS中)在室温下固定附着的细胞15分钟。在除去固定缓冲剂并用阻断溶液(1％BSA，0.3％Tween 20，在PBS中)洗涤一次后，在室温下通过加入100μl/孔的透化作用缓冲剂(30.8mM NaCl，0.54mMNa₂HPO₄，0.31mM KH₂PO4，5％v∶v Triton X-100)15分钟而在室温下透化细胞。在除去透化作用缓冲剂并在室温下用100μl/孔的阻断溶液洗涤两次后，加入在阻断溶液(50μl/孔)中的第一抗体(抗K23组蛋白H3抗体，细胞信号No.9674，或抗-K9+14组蛋白H3抗体，Calbiochem No.382158)。在室温下培养1小时后，将孔在室温下用100μl/孔阻断溶液洗涤两次，再加入在阻断溶液(50μl/孔)中的第二抗体(山羊-抗兔Alexa荧光剂488；MoBiTec号A-11008)。在室温下再培养1小时后，将孔在室温下用100μl阻断溶液洗涤两次。最后加入100μl/孔PBS，在Cellomics“ArrayScan II”平台上进行图像分析。为了测定EC₅₀值，测定表现出核荧光的阳性细胞的百分比，并通过非线性回归由浓度-效果曲线进行EC₅₀计算。为了校准，包含阳性(参照HDAC抑制剂，例如SAHA或NVP LBH-589)和阴性对照物。

对于选定的本发明化合物，由EC₅₀值表示的组蛋白过乙酰化细胞效力显示在下表2中，其中化合物的序号对应于实例物的序号。

表2：在HeLa***

细胞中诱导组蛋白H3过乙酰化

化合物	EC₅₀(μM)
化合物	EC₅₀(μM)	1234789、10和27	这些列出的化合物的EC₅₀值在2.15-51.3的范围内
3、9、10和24	这些列出的化合物的EC₅₀值在0.08-16的范围内	1234789、10和27	这些列出的化合物的EC₅₀值在2.15-51.3的范围内

细胞的细胞毒性试验：

使用下列细胞系评测本文所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制化合物的抗增殖活性：HeLa和HeLa-KB(***)、H460(非小细胞肺癌)、A549(非小细胞肺癌)、MCF7(乳腺癌)、MCF10A(正常的非致瘤性***上皮)、MDA-MB468(乳腺癌)、MDA-MB435(乳腺癌)、MDA-MB231(乳腺癌)、SKBR-3(乳腺癌)、SKOV-3(卵巢癌)、A-2780(卵巢癌)、RKO(结肠癌)、HCT-15(结肠癌)、HCT-116(结肠癌)、PC3(***癌)、BPH1(良性***增生)、AsPC1(胰腺癌)、Cal27(舌癌)、A-431(外阴癌)、Hec1A(子宫内膜癌)、Saos-2(骨肉瘤)、U87MG(成胶质细胞瘤)、WM266-4(黑色素瘤)、K562(慢性骨髓癌)、EOL1(急性嗜酸粒细胞增多(hypereosinophilic)骨髓性白血病)、CCRF-CEM和CCRF-CEMVCR1000(对长春新碱敏感和耐受的急性成淋巴细胞白血病)。对于细胞增殖/活细胞的量化，运用Alamar Blue(刃天青)细胞存活力试验(O′Brien等人EurJ Biochem 267，5421-5426，2000)。在该试验中，通过细胞脱氢酶活性(与存活的增殖细胞有关)将刃天青还原成荧光试卤灵。将实例物在二甲亚砜(DMSO)中溶解成20mM溶液并随后在半对数阶梯中稀释。将细胞系以各自的密度以200μl/孔的体积接种在96孔平底板中。接种24小时后，向96孔板的每个孔中加入1μl各个化合物稀释液。每个化合物稀释液测试4份。向含有未经处理的对照细胞的孔中填入200μl含0.5％v∶v DMSO的DMEM培养基。然后将细胞在37℃下在加湿的含5％二氧化碳的大气中与这些物质一起培养72小时。为测定该细胞存活力，加入20μl刃天青溶液(Sigma；90mg/l)。在37℃下培养4小时后，在544nm的消光处和590nm的发射处测定荧光。为了计算细胞存活力，将来自未经处理的细胞的发射值设定为100％存活力，相对于未经处理的细胞的值设定经过处理的细胞的发射率。存活力以％值表示。通过非线性回归方式由浓度-效果曲线测定化合物的细胞毒性活性的相应IC₅₀值。

对于组合实验，将IC₅₀浓度(由刃天青试验测定)附近的实例物3、9、10和24与浓度可变的各自抗癌剂紫杉醇、多烯紫杉醇、5-Fu、依立替康、阿霉素、卡铂、顺铂、吉西他滨、马磷酰胺(Mafosfamide)和Trail组合测试。这些组合实验中所用的实例物的浓度如下：0.4μM(实例物3)，2.5μM(实例物9)，2.3μM(实例物10)和0.25μM(实例物24)。将A549非小细胞肺癌、MDA-MB468乳腺癌和HCT-166结肠直肠癌细胞系用这些实例物预处理4小时，然后加入化疗剂或Trail，并再培养总共72小时。由浓度-效果曲线测定这些组合的IC₅₀值并与只用抗癌剂处理的细胞的IC₅₀值进行比较。

为了测定细胞周期依赖性细胞毒性，应用RKO exop21细胞体系(Schmidt等人，Oncogene 19：2423-2429，2000)。简要地说，有/没有p21^waf1表达的RKO细胞(诱导2×10⁴个细胞/孔，无诱导6×10³个细胞/孔)用这些实例物处理72小时并如上所述量化代谢活性。用Pronasterone A处理来诱导p21^waf1的表达，导致RKO细胞在细胞分化周期的G1和G2阶段中的完全增殖停滞。

对于选定的本发明化合物，用IC₅₀值表示的抗增殖/细胞毒性效力显示在下表3中，其中化合物的序号对应于实例物的序号。

表3：在HeLa***细胞中的细胞毒性

化合物	IC₅₀(μM)
化合物	IC₅₀(μM)	123478	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.8-21.6的范围内
9至28	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.07-5的范围	123478	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.8-21.6的范围内

通过使用宽选择的非恶性细胞系和完全转化的恶性癌细胞系来评测实例物3、9、10和24的抗增殖活性。平均IC₅₀值为对于实例物3：0.85μM，对于实例物9：3.7μM，对于实例物10：4.6μM和对于实例物24：0.57μM。

将各个实例物3、9、10和24以大约为其IC₅₀的浓度与选自既定化疗剂和靶特异性抗癌剂的抗癌剂(例如在一个实施方案中，与抗有丝***剂/微管蛋白抑制剂，例如紫杉烷(taxane)，如紫杉醇和多烯紫杉醇(Docetaxel)，在另一实施方案中，与嘧啶拮抗剂，例如5-FU和吉西他滨，在另一实施方案中，与局部异构酶1或2抑制剂，例如喜树碱或喜树碱类似物(例如依立替康)或蒽环霉素(例如Doxorubicin)，在另一实施方案中，与烷基化/氨基甲酰基化剂，例如马磷酰胺，在另一实施方案中，与铂衍生物，例如卡铂和顺铂，或在另一实施方案中，与死亡受体激动剂，例如死亡受体DR4/5配体Trail)联合使用，使用乳癌模型MDA-MB468、结肠直肠癌模型HCT116和非小细胞肺癌模型A549。对于所有上述化疗剂，标注添加剂作用(该组合对化疗剂的IC₅₀没有显著影响)，而在A549细胞系模型中与Trail的增效性可能很高。

通过使用上述具有有条件的p21^waf1表达的增殖和被停滞的RKO结肠癌细胞，显示实例物3、9、10和24的不依赖于增殖的作用模式(见表4)。本文所述的实例物影响休眠的非增殖的以及增殖的瘤细胞。

表4：细胞周期依赖性细胞毒性

化合物	RKO增殖IC₅₀(μM)	RKO停滞(p21^waf1表达)IC₅₀(μM)
化合物	RKO增殖IC₅₀(μM)	RKO停滞(p21^waf1表达)IC₅₀(μM)	3，9，10和24	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.15至5.1的范围内	这些列出的化合物的IC₅₀值在0.45至15的范围内

乳腺癌细胞分化试验

对于MDA-MB468乳腺癌细胞分化的量化(Munster等人Canc.Res.61(23)，8492页，2001所述)，将1x E6细胞接种在10cm细胞培养皿中，培养24小时后，用HDI再处理24小时。最后，通过胰蛋白酶化(trypsination)收集细胞，用PBS洗涤两次，并再悬浮在1毫升染色溶液(5μg/ml Nile Red在PBS中)中。在室温下培养至少5分钟后，通过流式细胞计在FACS Calibur设备(Ex 488nm，Em.在530nm/FL-1和＞630nm/FL-3)上分析细胞。从各自的直方图中，计算在650纳米(磷脂)和在530纳米+650纳米(磷脂(phospho-)和中性脂)具有荧光的细胞的百分比。对于显微分析，在两孔腔室玻片上培养MDA-MB468细胞，用试验化合物处理24小时，用1.5体积％戊二醛/PBS固定并最后用染色溶液处理。在用PBS洗涤后，通过荧光显微术分析细胞。

用实例物3、9、10和24在各自的IC₅₀和2x IC₅₀浓度下处理MDA-MB468(在细胞毒性试验中测定)24小时，然后通过Nile Red染色和流式细胞计分析磷脂/中性脂质含量。含中性和磷脂的分化细胞以及仅含磷脂的未分化细胞的百分比概括在表5中。

表5：MDA-MB468乳腺癌细胞分化的诱导

化合物	浓度(μM)	中性&磷脂(％)	磷脂(％)
化合物	浓度(μM)	中性&磷脂(％)	磷脂(％)	对照物	4,5	92,6
10	2	55,5	41,6	对照物	4,5	92,6
10	2	55,5	41,6	5	70,2	25,2
9	3	71,2	25,3	5	70,2	25,2
9	3	71,2	25,3	6	64,6	27,9
3	0,6	34,6	62,6	6	64,6	27,9
3	0,6	34,6	62,6	1,2	51,2	45,7
24	0,8	67,3	27,9	1,2	51,2	45,7
24	0,8	67,3	27,9	1,6	63,6	30,7

细胞凋亡诱导

使用细胞死亡检测ELISA(Art.号1774425，Roche Biochemicals，Mannheim，Germany)测量细胞凋亡诱导。将A549NSCLC细胞在200μl/孔的总体积中以3×10³个细胞/孔的密度接种到96孔平底板中。接种后24小时，将1μl每个化合物在DMEM中的稀释液以200μl总体积加入每个孔。测试每个化合物稀释液至少3次。在含有未经处理的对照细胞的孔中填入200μl含0.5vol％DMSO的DMEM。在37℃下，在包含5％二氧化碳的潮湿气氛下，将细胞与试验化合物一起培养48小时。作为细胞凋亡诱导的阳性对照，用50μM 顺铂(Gry Pharmaceutical，Kirchzarten，Germany)处理细胞。然后除去培养基，将细胞在200μl溶解缓冲液中裂解。如制造商所述离心后，将10μl细胞溶解产物如该规程中所述进行处理。如下计算细胞凋亡度：将在405nm处用细胞溶解产物(由用50μM顺铂处理过的细胞获得)获得的吸光度设为100cpu(顺铂单位)，而在405nm处0.0的吸光度设定为0.0cpu。细胞凋亡度表示为相对于由用50μM顺铂处理过的细胞获得的溶解产物达到的100cpu值的cpu值。

本发明的化合物的代表性细胞凋亡诱导效力值(以cpu值表示)列在下表6中，其中化合物的序号对应于实例物的序号。

表6：细胞凋亡诱导

化合物	cpu@10μM
化合物	cpu@10μM	3，9，10和24	这些列出的化合物的cpu值在248至380的范围内

Claims

1.选自(E)-N-羟基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺、

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺和

(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺的化合物与盐酸的盐、它们的水合物，或这种盐或水合物的结晶形式。

2.(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺与盐酸的盐或其水合物。

3.根据权利要求1或2的化合物，其为结晶形式并具有相对于游离碱的大约0.1至大约0.9当量的盐酸。

4.(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的结晶盐酸盐、其水合物或多晶型物。

5.根据权利要求4的A形多晶型物，当使用Cu Kα辐射获得其X-射线衍射图时，该图包含在2θ中在大约5.8，11.5，15.0，17.1，17.4，17.5，18.2，19.9，20.1，20.6，21.3，21.5，23.2，24.1，25.0，25.4，25.8，26.9，27.5，28.5，29.1，30.1，30.2，30.8和32.3的峰。

6.根据权利要求4的B形多晶型物，当使用Cu Kα辐射获得其X-射线衍射图时，该图包含在2θ中在大约10.1，17.0，17.7，17.9，20.3，20.8，21.1，22.7，23.1，24.1，26.2，26.8，27.9，28.9和34.5的峰。

7.(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺与盐酸的盐或其水合物。

8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其具有相对于游离碱大约0.8至大约1.2当量的盐酸。

9.根据权利要求1至7任一项的化合物，其具有相对于游离碱大约1当量的盐酸。

10.根据前述权利要求任一项的化合物，其为基本纯的形式。

11.根据前述权利要求任一项的化合物，其基本不含非晶形式。

12.根据权利要求1至11任一项的化合物，其为固体剂型。

13.根据权利要求1至11任一项的化合物，其为可药用形式。

14.制备权利要求4的化合物的方法，包括(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺的任何形式或其任何形式的混合物与盐酸在包含有机溶剂或有机溶剂混合物或有机溶剂与水的混合物或水的溶液中结晶或重结晶的步骤。

15.根据权利要求1至13任一项的化合物，用于治疗疾病。

16.包含根据权利要求1至13任一项的化合物以及常规药物稀释剂、赋形剂和/或载体的药物组合物。

17.根据权利要求1至13任一项的化合物用于制造治疗、预防或改善良性或恶性瘤形成，例如癌症的药物组合物的用途。

18.用于治疗、预防或改善患者体内的良性或恶性过度增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症的方法，包括对所述患者施用治疗有效且可耐受量的根据权利要求1至13任一项的化合物。

19.用于治疗患者体内的对组蛋白脱乙酰基酶活性的抑制有响应或敏感的疾病的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至13任一项的化合物。

20.一种组合，包括

第一活性成分，其是至少一种根据权利要求1至13任一项的化合物，和

第二活性成分，其是至少一种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的抗癌剂，

该组合独立、连续、同时、并行或按时间交错用在治疗中，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症的治疗中。

21.用于治疗、预防或改善患者体内的过度增殖疾病和/或响应细胞凋亡诱导的失调症，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症的方法，包括对有需要的所述患者独立、同时、并行、连续或按时间交错施用：

一定量的第一活性化合物，其是根据权利要求1至13任一项的化合物，和

一定量的至少一种第二活性化合物，所述第二活性化合物是选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的抗癌剂，

其中第一活性化合物和所述第二活性化合物的量产生治疗效果。

22.根据权利要求20或21的组合或方法，其中所述化疗抗癌剂选自(i)烷基化/氨基甲酰化试剂，包括环磷酰铵、异环磷酰胺、噻替派、苯丙氨酸氮芥和氯乙基亚硝基脲；(ii)铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂、赛特铂和卡铂；(iii)抗有丝***剂/微管蛋白抑制剂，包括长春花碱类，如长春新碱、长春花碱或长春花，紫杉烷类例如紫杉醇、多烯紫杉醇和类似物以及其制剂和其共轭物，埃博霉素，例如埃博霉素B、氮杂埃坡霉素或ZK-EPO；(iv)局部异构酶抑制剂，包括蒽环类药，如阿霉素、表鬼臼脂素，如依托泊苷，和喜树碱和喜树碱类似物，如伊立替康或盐酸拓扑替康；(v)嘧啶拮抗剂，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨、***糖胞嘧啶/阿糖胞苷和吉西他滨；(vi)嘌呤拮抗剂，包括6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤和氟阿糖腺苷；和(vii)叶酸拮抗剂，包括氨甲蝶呤和premetrexed。

23.根据权利要求20、21或22的组合或方法，其中所述靶特异性抗癌剂选自(i)激酶抑制剂，包括伊马替尼、ZD-1839/吉非替尼、BAY43-9006/索拉非尼、SU11248/舒尼替尼、OSI-774/埃罗替尼、达沙替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、凡德他尼或Pazopanib；(ii)蛋白酶体抑制剂，包括PS-341/Bortezumib；(iii)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，包括SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、LAQ824、丙戊酸(VPA)和丁酸盐；(iv)热休克蛋白90抑制剂，例如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)；(v)血管靶向试剂(VAT)，包括康布瑞塔卡汀A4磷酸酯和AVE8062/AC7700，和抗血管增生药物，包括VEGF抗体，例如贝伐单抗，和KDR酪氨酸激酶抑制剂，如PTK787/ZK222584(瓦他拉尼)、凡德他尼或Pazopanib；(vi)单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、阿来组单抗、托西莫单抗、C225/西妥昔单抗、贝伐单抗和帕尼单抗、以及单克隆抗体的突变株和共轭物，例如，吉妥单抗或替伊莫单抗，和抗体片段；(vii)低聚核苷酸基治疗，包括G-3139/Oblimersen；(viii)Toll样受体/TLR 9激动剂，包括Promune

TLR 7激动剂，如咪喹莫特和艾托立宾及其类似物，或TLR 7/8激动剂，包括雷西莫特以及免疫激励RNA，如TLR7/8激动剂；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素治疗，包括抗***，例如他莫昔芬或雷洛昔芬，抗雄激素，例如氟他胺或康士得，LHRH类似物，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或达菲林，和芳香酶抑制剂；

争光霉素；类视黄醇，包括全反式视黄酸(ATRA)；DNA甲基转移酶抑制剂，包括2-脱氧胞苷衍生物地西他滨和5-氮杂胞苷；亚硝基羟基丙氨酸；细胞活素，包括干扰白细胞素-2；干扰素，包括干扰素α2或干扰素-γ；和死亡受体激动剂，包括TRAIL、DR4/5竞争抗体、FasL和TNF-R激动剂，如TRAIL受体激动剂，例如mapatumumab或来沙木单抗。

24.根据权利要求20、21或22的组合或方法，其中所述靶特异性抗癌剂选自死亡受体激动剂，包括TRAIL、DR4/5竞争抗体、FasL和TNF-R激动剂，例如TRAIL受体激动剂，如mapatumumab或来沙木单抗。

25.根据权利要求17、18、20和21的用途、方法或组合，其中所述癌症选自***、膀胱、骨骼、大脑、中心和末梢神经***、结肠、内分泌腺、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝脏、肺、喉和下烟部、间皮瘤、肉瘤、卵巢、胰腺、***、直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、***和外阴的癌症；

遗传的癌症、视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤；

白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性和急性的骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和T-细胞淋巴瘤；

脊髓发育异常综合征、浆细胞瘤形成、瘤外综合征、不知初发位置的癌症和艾滋病相关性恶性肿瘤。