CN101284779B - 一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法 - Google Patents
一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物中间体、高分子材料单体合成技术领域，具体涉及一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法。向烧瓶中分别加入溶剂苯、(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、羧酸、对-二甲氨基吡啶，在室温下磁力搅拌5-20分钟，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺，室温下反应2-24小时反应即完成。减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，溶剂苯与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为50-200∶1，羧酸(RCO2H)与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为1-1.5∶1，对-二甲氨基吡啶(DMAP)与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为0.1-1.5∶1，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为1-1.2∶1。本方法合成的(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯以酯结构和溴乙烯单元为反应活性基团，可用于医药、农药、有生理活性的天然产物、高分子及功能材料的研制。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体、高分子材料单体合成技术领域，具体涉及一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法。
背景技术
β-卤代烯烃及其衍生物是一类非常有用的合成中间体，它可以通过Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira、Buchwald等过度金属催化偶联反应形成碳-碳、碳-杂键，从而立体选择性地合成烯烃化合物，因而在医药、农药、天然产物、高分子及功能材料等合成中有着广泛的应用。近些年来，随着金属有机化学的快速发展以及药物研发步伐的加快，β-卤代烯烃特别是β-溴苯乙烯衍生物的用途日益广泛。
立体专一的(E)-β-溴苯乙烯及其衍生物是立体选择性的合成具有取代烯烃的重要的有机合成中间体[1]，也是重要的合成炔烃的前体[2]。通过各种有机金属偶联反应，它们还被广泛应用于天然产物和抗菌药物的合成。
经典的(E)-β-溴苯乙烯主要合成方法包括：
(1)以1，1二溴化物为原料
Abbas[3]等发现，以DMF为溶剂，用Hirao的O，O’-二甲基膦酸酯/三乙胺体系选择性地还原1，1-二溴-2-苯乙烯，在70℃下得到立体专一的(E)-溴苯乙烯，如下式所示：
R＝alkyl，aryl，alkenyl，heterocylic
Abbas合成E-β-溴苯乙烯的方法存在反应时间较长、磷酸酯过量、产率较低等局限性。本发明人[4]使用微波诱导的方法取得了满意的结果。从1，1-二溴-1-烯出发，使用(C2H5O)2P(O)H/EtONa/EtOH体系，微波照射仅1min，即可获得高产率(90-99％)和选择性(E：94-99.5％)的E-β-溴苯乙烯系列物，如下式所示：
(2)金属-卤素置换反应
Petasis等[5]以NBS为溴化试剂，在乙氰中将烯基硼酸转化为相应的β-溴苯乙烯。反应在室温下进行，条件更温和，操作也便捷，而且不需要外加碱来完成消除过程，如下图所示：
此方法需要昂贵的金属试剂，因而限制了它的应用。
(3)以芳香醛为原料
该方法以芳香醛及CHX3(X＝Cl，Br，I)为原料，用有机铬(II)试剂来完成反应。以THF为溶剂，苯甲醛、CrCl2和CHBr3在25℃反应1.5h，收率为32％-43％。若用CrCl2和LiAlH4的混合物(1.05eq)代替CrCl2(6eq)在50℃下反应1h，即可得到(E)-β-溴苯乙烯(70％，95/5)，如下式所示：
X＝Cl，Br
此方法要用到重金属，对环境不友好且收率不高。
(4)以取代肉桂酸二溴化物为原料
本发明人[6]首次将微波反应用于该合成途径中，使用三乙胺/N，N-二甲基甲酰胺体系，快速便捷的完成α，β-不饱和羧酸二溴化物的脱羧脱溴，立体选性地生成1-溴-1-烯。微波不仅可以加快反应速度，获得高的立体选择性和收率，更为重要的是，该方法还适用于含邻、对位硝基官能团的芳香族α，β-不饱和芳香羧酸以及脂肪族α，β-不饱和芳香羧酸，如下式所示：
随后的研究中还发现[7]，改变溶剂和添加物，在AgOAc/AcOH体系中，反式-3-芳基-2，3-二溴丙酸用微波照射，则可以立体选择性的合成E-β-溴苯乙烯系列化合物。产率最高可达96％(E：＞97％)，如下式所示：
(5)Hunsdiecker反应
Jorgensen等[8]首先报道了肉桂酸系列物在PhIO或PhI(OAc)2作用下，由NBS提供Br+的氧化脱羧卤代反应。该反应以CH3CN/H2O为溶剂，在60℃下0.5h即可得到双键构型保留的β-溴苯乙烯系列物。根据苯环上对位取代基的电子效应差异，产率从中等到较高。而Z-肉硅酸的产率和立体选择性比相应的E-异构体要低一些，如下式所示：
本发明人[9]用微波法合成β-溴苯乙烯系列物。使用催化量的乙酸锂，等量的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和(E)-α，β-不饱和芳香羧酸在乙腈-水(92-8)混合溶剂中用微波照射1分钟，即可完成脱羧溴代而高立体选择性地生成(E)-β-溴苯乙烯系列物，产率均高于Sujit Roy等的报道，如下式所示：
Ar＝C6H5，4-CH3C6H4，4-CH3OC6H4 et al.
参考文献：
1 Dehli J R，Legros J，Bolm C.Chem Commun，2005，8，973。
2 Matveeva E D，Erin A S，Kurts A L.Russ.J.Org.Chem，1997，33，1065。
3 Abbas S，Hayes C J，Worden S.Tetrahedron Lett，2000，41，3215。
4 Kuang C X，Senboku H，Tokuda M.Tetrahedron，2002，58，1491。
5 Petasis N A，Zavialov I A.Tetrahedron Lett，1996，37，567。
6 Kuang C X，Senboku H，Tokuda M.Tetrahedron Lett，2001，42，3893。
7 Kuang C X，Senboku H，Tokuda M.Tetrahedron，2005，61，637。
8 Graven A，Jorgensen K A，Dahl S，et al.J.Org.Chem，1994，59，3543。
9 Kuang C X，Senboku H，Tokuda M.Synlett，2000，10，1439。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法。
本发明提出的(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法，(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯结构式如下：
其中，R为烷基或芳基，具体合成路线如下：
具体制备步骤如下：
向烧瓶中分别加入溶剂苯、(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、羧酸(RCO2H)、对-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下磁力搅拌5-20分钟，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下反应2-24小时反应即完成。减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，溶剂苯与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为50-200∶1，羧酸(RCO2H)与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为1-1.5∶1，对-二甲氨基吡啶(DMAP)与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为0.1-1.5∶1，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为1-1.2∶1。
本发明中，所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶4-1∶20。
本发明中，(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚的制备方法已申请中国专利，申请号为200710040775.1。
本发明以(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚为合成砌块，通过酯化反应获得一系列(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯功能化合物。与现有方法相比，本发明方法具有经济、快速、收率高、选择性好等优点。本方法合成的(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯以酯结构和溴乙烯单元为反应活性基团，可用于医药、农药、有生理活性的天然产物、高分子及功能材料的研制。
具体实施方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚的制备
合成路线如下：
第一步：4-羟基本丙烯酸的制备
在装有回流冷凝管、温度计的50mL三颈瓶中，加入0.611g(5mmol)4-羟基苯甲醛、1.040g(10mmol)丙二酸、10mL吡啶、3滴哌啶，升温至80℃，磁力搅拌反应6至8小时，TLC跟踪检测(乙酸乙酯/正己烷/乙酸＝10/20/1做展开剂)。反应结束后冷却至室温，以6M冷盐酸在中和至pH＝2，经过滤、冰水及乙酸乙酯洗涤、P2O5真空干燥得淡黄色粉末0.700g，即(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚，收率92％。
第二步：(E)-3-(4-乙酰苯基)丙烯酸的制备
在装有氯化钙干燥管的25mL蛋形瓶中，加入0.761g(5mmol)(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、5mL乙酐、0.5mL三乙胺，于70℃反应2小时，TLC跟踪检测。反应结束后加水15mL，于室温下剧烈搅拌0.5小时，使乙肝分解完全，体系呈混浊状。过滤，滤饼以20mL水洗涤3次，经P2O5真空干燥即得淡黄色粉末(E)-3-(4-乙酰苯基)丙烯酸0.907g，收率88％。
第三步：(E)-4-(β-溴乙烯基)乙酸苯酯的制备
在10mL反应介质(9.5mL乙腈+0.5mL水)中加入1.031g(5mmol)(E)-3-(4-乙酰苯基)丙烯酸、0.934g(5.25mmol)N-溴代丁二酰亚胺、0.05g(0.5mmol)醋酸锂，在250瓦下进行微波反映1分钟。TLC跟踪检测，待反应完全后用200mL乙酸乙酸酯分三次萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后减压蒸去乙酸乙酸酯得白色粉末1.186g，即(E)-4-(β-溴乙烯基)乙酸苯酯，收率96％。
第四步：(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚的制备
将20mL含1.235g(5mmol)(E)-4-(β-溴乙烯基)乙酸苯酯的氯仿溶液和10mL含0.68g(10mmol)乙醇钠的乙醇溶液混合，磁力搅拌反应3分钟。反应结束后以100mL氯仿稀释反应体系，再加入100mL2％的盐酸并剧烈搅拌。静置后分出有机层，水层以50mL氯仿分两次萃取，有机层合并，依次经水洗至中性、无水硫酸钠干燥、减压蒸去氯仿即得淡棕色固体0.876g，即(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚，收率88％。
实施例2：
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入10mL(110mmol)苯、199mg(1mmol)(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、156mg(1.05mmol)肉桂酸、12mg(0.1mmol)对-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下磁力搅拌8分钟后加入206mg(1mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下进行24小时反应即完成。减压蒸去溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5-1∶9为淋洗液进行柱层析分离提纯即得(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚肉桂酸酯323mg，收率为98％。反应及产物表征数据如下：
White solid；m.p.151.7-151.8℃.
IR(KBr)：1714，1276，1103，935，746cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.63(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09-7.16(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.45(3H，m)，7.58-7.60(2H，m)，7.88(1H，d，J＝13.8Hz).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝106.59，117.03，122.02，127.10，128.31，128.99，130.78，133.61，134.07，136.23，134.07，136.23，146.84，150.64，165.15.
实施例3：
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入12mL(130mmol)苯、199mg(1mmol)(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、165mg(1.1mmol)对醛基苯酚、61mg(0.5mmol)对-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下磁力搅拌10分钟后加入227mg(1.1mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下进行22小时反应即完成。减压蒸去溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6-1∶10为淋洗液进行柱层析分离提纯即得(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚对醛基苯酚酯305mg，收率为92％。反应及产物表征数据如下：
White solid；m.p.127.4-131.0℃.
IR(KBr)：1734，1266，1067，935，756cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.79(1H，d，J＝13.7Hz)，7.13(1H，d，J＝13.7Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(2H，d，J＝8.3Hz)，10.16(1H，s).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝106.96，121.32，121.92，127.23，129.61，130.75，134.08，136.08，139.65，150.47，191.38.
实施例4：
向25mL的干燥的圆底烧瓶中加入15mL(160mmol)苯、199mg(1mmol)(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、148mg(1.2mmol)烟酸、128mg(1.05mmol)对-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室温下磁力搅拌12分钟后加入206mg(1mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下进行15小时反应即完成。减压蒸去溶剂，残留物以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4-1∶6为淋洗液进行柱层析分离提纯即得(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚烟酸酯295mg，收率为97％。反应及产物表征数据如下：
Light yellow solid；m.p.126.2-126.9℃.
IR(KBr)：1734，935，777cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.79(1H，d，J＝14.3Hz)，7.13(1H，d，J＝14.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46-7.50(1H，t)，8.45(1H，d，J＝8.1Hz)，8.87(1H，d，J＝5.1Hz)，9.40(1H，s).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝107.02，121.95，123.50，125.40，127.23，134.07，136.06，137.63，150.26，151.29，154.02，163.65。
Claims (2)
1.一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法，其特征在于(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯结构式如下：
具体步骤如下：
向烧瓶中分别加入溶剂苯、(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚、羧酸RCO2H、对-二甲氨基吡啶，在室温下磁力搅拌5-20分钟，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺，室温下反应2-24小时反应即完成；减压蒸去溶剂苯，残留物以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，溶剂苯与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为50-200∶1，羧酸RCO2H与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为1-1.5∶1，对-二甲氨基吡啶与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为0.1-1.5∶1，N，N’-二环己基碳二亚胺与(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚摩尔比为1-1.2∶1；R为烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法，其特征在于所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶4-1∶20。
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