CN101278913B - 一种peg衍生化磷脂包载***素e1的胶束制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种静脉注射用具有高的包封率和低的初始释放度的***素E1胶束制剂，其含有治疗有效量的***素E1、PEG衍生化磷脂、氢化磷脂、以及药学上可接受的辅剂，其中所述PEG衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成，PEG衍生化磷脂和氢化磷脂之和的总磷脂与***素E1的摩尔比在80∶1～500∶1的范围内。本发明的纳米微粒给药***是冻干制剂，加入生理上可接受的溶剂复溶后，形成具有高的包封率和低的初始释放度的纳米载药胶束，静脉注射给药后，可明显提高***素E1的生物利用度，对微循环障碍血管具有更强、更持久的药理作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种静脉注射用的***素E1(PGE1)胶束制剂。
背景技术
关于***素E1(PGE1)纳米微粒给药***的相关背景技术，在本申请人之前的专利(ZL 200410057147)中有详细的论述，涉及***素E1的药理性质以及脂质体、微乳、聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂胶束的载药性质，基于PEG衍生化磷脂胶束作为药物载体的诸多优点，特别是在包裹***素E1制备出的***素E1纳米胶束微粒给药***所表现出优良的药学性质和稳定性，专利(ZL 200410057147)阐述了一种静脉注射用的***素E1胶束，它是一种动力学稳定体系，具有良好的稳定性，并且在体内有靶向作用，增加药物在病变部位的分布，提高药物疗效并降低副作用。
通过进一步试验研究，结果表明处方中药脂比、磷脂比与载药胶束的包封率和释放度密切相关，载药胶束的包封率和释放度是胶束药物发挥生物学特性的基础，因此在进一步研究处方中药脂比、磷脂比与载药胶束包封率和释放度关系的基础上，我们进一步优化和限定了处方中药脂比、磷脂比，制备了具有高的包封率和低的初始释放度的***素E1胶束制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种优良的***素E1胶束制剂，它是一种动力学稳定的体系，具有良好的稳定性，并且在体内有靶向作用，增加药物在病变部位的分布，提高药物疗效并降低副作用。
本发明是在专利(ZL 200410057147)的基础上进一步优化和限定处方中药脂比、磷脂比等，提供一种具有更优包封率和释放度的***素E1胶束制剂。
本发明提供一种静脉注射用***素E1胶束制剂，其含有治疗有效量的***素E1、PEG衍生化磷脂、氢化磷脂、以及药学上可接受的辅剂，其中所述PEG衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成，PEG衍生化磷脂和氢化磷脂之和的总磷脂与***素E1的摩尔比在80∶1～500∶1的范围内。
在本发明的优选实施方案中，PEG衍生化磷脂是聚乙二醇2000衍生化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
在本发明的优选实施方案中，氢化磷脂占总磷脂的摩尔比例范围为50％～90％。
在本发明的优选实施方案中，总磷脂与***素E1的摩尔比在160∶1～240∶1的范围内。
在本发明中，所述的药学上可接受的辅剂包括抗氧剂、pH值调节剂、渗透压调节剂。
在本发明的优选实施方案中，所述胶束制剂是冻干形式，临用前加入生理上可接受的溶剂复溶。胶束制剂复溶后，形成含有0.5μg/ml～10μg/ml的***素E1和0.01mM～50mM的总磷脂的溶液，用于静脉注射给药途径。
在本发明的优选实施方案中，胶束制剂复溶后，形成载药胶束溶液的pH值在4.5-5.5范围内，优选在4.8-5.2范围内。
为了更好的理解本发明的内容，下面对一些专业术语解释如下。
“胶束”是指双亲性分子在水溶液中浓度超过临界胶团浓度时(CMC)，能够自发聚合形成胶束，胶束不同于脂质体，不具有双分子层，其结构为疏水部分向内，形成疏水核，亲水部分向外形成亲水表面。胶束粒径小(小于200nm)，平均粒径在20-30nm左右，因此其不但是热力学稳定体系，而且是动力学稳定体系，另外胶束颗粒不易聚集分层，包载容量高，在低浓度时，即可包载较高的药量。
“磷脂”，磷脂的分子结构和脂肪相似，不同的是在甘油分子上只连有两个脂肪酸，而磷脂的第三个羟基与磷酸结合成脂，并有一个含氮碱基与磷酸相结合。磷脂的这一结构使它成为一种双性分子。它的磷酸和含氮碱基一端是极性的，易与水相吸，构成磷脂分子的亲水性头部，而它的脂肪酸一端是非极性的，不与水相吸，构成磷脂分子的疏水性尾部，本发明所涉及的磷脂往往是包括PEG衍生化磷脂在内的几种磷脂的配合使用。
“治疗有效量”是指***素E1产生治疗效果的用量。根据本发明，***素E1的单位剂量为1～1000ug，优选单位剂量5～100ug，最优单位剂量为10ug，剂量将根据每个特殊个体的需要而调整。
“释放度”是指在规定的条件下，药物从胶束制剂中释放的速率和程度，一般认为药物只有保留在胶束中才能够延缓其在血液循环中的代谢，不断地在病变部位聚集，才能更好地发挥药效，因此胶束制剂在模拟体液中释放越慢则越有利于其药效的发挥。
“包封率”指在***素E1胶束制剂中，被胶束包裹的药物占总的药物量的分子比例。药物只有包裹于胶束中，才能发挥胶束药物的生物学特性，因此理论上讲，包封率越高，越有利于胶束药物生物学特性的发挥。
“药脂比”指处方中总磷脂与药物(***素E1)的摩尔比例。
药脂比＝总磷脂摩尔数/***素E1摩尔数
“磷脂比”指处方中总磷脂中不同磷脂成分之间的比例，在本发明中总磷脂中除了含有PEG衍生化磷脂，还含有氢化磷脂酰胆碱(HSPC)，它们之间的比例对胶束的药物包封率、释放度具有显著影响。
本发明所述的***素E1胶束制剂，是采用PEG衍生化磷脂衍生化磷脂作为载体，同时为了控制药物从胶束制剂的释放，与其他磷脂材料配合使用，通过一定的制剂学手段，将治疗量的***素E1包裹于所形成的纳米胶束中，根据需要添加一定量的抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂。
在本发明中，所述PEG衍生化磷脂为PEG衍生化磷脂2000衍生化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
本发明所述的***素E1胶束制剂，是采用PEG衍生化磷脂衍生化磷脂作为载体，同时处方中加入氢化磷脂酰胆碱(HSPC)，利用氢化磷脂酰胆碱疏水性强的性质，可以调节胶束的药物包封率和释放度。
本发明所述的***素E1胶束制剂，包封率在80％以上，更优的药物包封率应在90％以上；在模拟体液中，0.5小时的释放度不超过50％。
本发明所述的***素E1胶束制剂，其包封率与处方中药脂比、磷脂比有关，随着处方中磷脂用量的提高，药物的包封率提高，为了保证胶束制剂的药物包封率80％以上，处方中药脂比应在80∶1～500∶1的范围内，优选范围为160∶1～240∶1。
本发明所述的***素E1胶束制剂，胶束的药物释放度与处方中药脂比、磷脂有关，药物的释放速度越慢，药物在胶束中滞留时间越长，越有利于其药效的发挥。在模拟体液条件下，本发明所述的***素E1胶束制剂，0.5小时的释放度不超过50％。
在模拟体液的释放度测定方法：取注射用***素E1胶束制剂适量，加入生理盐水配制成50μg/mL溶液，取2mL置于透析袋中(截留分子量为1.4万)，将两端封好，以Krebs-Henseleit缓冲液(pH7.4)40mL为溶出介质，置于摇床中，37℃，100转/分，分别于规定的时间取样，照HPLC方法测定含量，测定透析袋内***素E1的浓度，计算***素E1胶束在规定时间点的释放度。
胶束药物的释放速度与药脂比有关，为了保证胶束制剂的药物释放足够缓慢，处方中总磷脂与药物的分子比例应在80∶1～500∶1的范围内，优选范围为160∶1～240∶1。
胶束药物的释放速度与磷脂比有关，在保持药脂比相同的情况下，随着HSPC在总磷脂中的比例增加，药物的释放速度降低，为了保证药物从胶束中的释放速度，本发明所述的***素E1胶束制剂，HSPC占总磷脂的摩尔比例为50％～90％，优选范围为70％～90％。
本发明所涉及的***素E1的胶束制剂是冻干形式，临用前加入生理上可接受的溶剂复溶后，形成载药胶束，使用的溶剂可以是注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液等。
本发明所涉及的***素E1的胶束制剂复溶后，药液的pH值，与药物的包封率、释放速度、稳定性密切相关，***素E1分子中有羧基，pH的提高可以增加药物的成盐比例(药物亲水性增加)，导致药物的包封率降低，因此在处方中其他因素相同的情况下，降低药物的pH值，有利于包封率的提高，有利于控制药物的释放速度。另外根据稳定性研究结果，药物的pH值过低，则不利于制剂的储存，根据需要，本发明的给药***可以加入pH调节剂(各类缓冲***如柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、磷酸盐等)，调节pH值范围是4.5-5.5，最佳pH值范围是4.8-5.2。
本发明所涉及的***素E1的胶束制剂复溶后，***素E1的浓度为0.5μg/ml～10μg/ml，微粒的粒径范围为200nm以下，平均体积粒径小于100nm，用于静脉注射给药途径。
具体地，该发明所述的胶束给药***是采用了以下制备方法制成的：将***素E1、磷脂、脂溶性添加剂溶于有机溶剂中，置于茄形瓶中，利用旋转蒸发仪。挥干有机溶剂，在茄形瓶表面形成薄而均匀的磷脂膜，将水溶性添加剂(水溶性抗氧剂、渗透压调节剂、pH值调节剂)溶于水中，将该水溶液加入到茄形瓶中，振荡水化，超声分散，过膜整粒，最后过0.22um的微孔滤膜过滤除菌，按照需要分装冻干。
附图说明
附图1是Wistar大鼠iv给药***素E1胶束(试验品T)和注射用***素E1(参比品R)后不同时间的平均全血药物浓度-时间曲线(logC-t)比较。
附图2是Wistard大鼠iv给药试验品和参比品后5分钟后药物在各组织的含量比较。
附图3是Wistardd大鼠iv给药试验品和参比品后20分钟后药物在各组织的含量比较。
以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1：不同药脂比和磷脂比***素E1胶束制剂处方与其释放度的测定
处方见表1
表1不同药脂比和磷脂比***素E1胶束制剂处方表
| 药脂比 | 1∶160 | 1∶240 | 1∶240 | 1∶240 |
| PEG 2000-DSPE∶HSPC | 1∶4 | 1∶2 | 1∶4 | 1∶3 |
| 包封率％ | 大于90％ | 大于90％ | 大于90％ | 大于90％ |
| 0.5小时的释放度％ | 20.86 | 7.15 | 20.73 | 23.49 |
| 加水复溶后pH值 | 4.97 | 4.92 | 4.85 | 4.97 |
制备工艺：按上述处方比例称取***素E1、聚乙二醇2000衍生化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG 2000-DSPE)、氢化磷脂(HSPC)溶于适量的氯仿中，置于茄形瓶中，利用旋转蒸发仪，挥干有机溶剂，在茄形瓶表面形成薄而均匀的磷脂膜；将水溶性添加剂(VC、VE、EDTA)溶于水中，5.0％的氢氧化钠调节pH值至规定的范围，将该水溶液加入到茄形瓶中，60℃振荡水化，超声分散，(制备过程中注意氮气保护)，分装冻干。
冻干后样品外观为白色疏松块状物，加水复溶后，形成载药胶束，形成药液pH值4.8～5.2，包封率大于90％，平均粒度50nm左右，在模拟血浆中的0.5小时释放度小于50％，可供静脉注射。
实施例2***素E1胶束制剂的释放度、包封率与药脂比、磷脂比例关系的研究
PEG衍生化磷脂2000-DSPE与HSPC是形成胶束的主要材料，其比例决定了胶束的载药性质和药物释放性质，载药胶束应具有较高的包封率和尽量缓慢的药物释放速度，才能保证其优良药物药代动力学性质。药脂比、磷脂比对载药胶束的包封率、释放度具有决定性的影响。
表2不同药脂比的***素E1胶束包封率比较研究
| 处方编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 药脂比 | 1∶10 | 1∶30 | 1∶40 | 1∶80 | 1∶160 |
| PEG 2000-DSPE∶HSPC | 2∶1 | 2∶1 | 2∶1 | 1∶4 | 1∶4 |
| 包封率％ | 56.78 | 69.05 | 85.85 | 大于90％ | 大于90％ |
结果表明，处方中总磷脂比例提高，药物的包封率提高，当处方中药脂比超过80∶1时，总磷脂中HSPC的比例超过50％时，药物的包封率大于90％。
表3不同药脂比、磷脂比***素E1胶束释放度比较研究
比的***素E1胶束释放度研究比较
结果表明，胶束的药物释放度与处方中药脂比、磷脂比有关，处方中总磷脂比例越高药物释放越慢，总磷脂中HSPC占的比例越高，药物的释放越慢，通过研究药脂比超过80∶1，总磷脂中HSPC的比例超过50％时，胶束在0.5小时的释放度小于50％。
实施例3***素E1胶束制剂的制备及其稳定性研究
处方见表3：
表3***素E1胶束制剂处方
| 浓度(uM) | 重量(ug) | |
| ***素E1 | 112.8 | 200 |
| PEG2000-DSPE | 6000 | 84000 |
| HSPC | 18000 | 69000 |
| VE | 423 | 1000 |
| VC | 11354 | 10000 |
| EDTA-Ca | 538 | 1000 |
| 柠檬酸酸 | 10417 | 10000 |
| 5.0％NaOH | 调节pH至4.5±0.2 | |
| 水 | 5.0ml |
制备工艺：按上述处方比例称取***素E1、聚乙二醇2000衍生化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG 2000-DSPE)、氢化磷脂(HSPC)溶于适量的氯仿中，置于100ml茄形瓶中，利用旋转蒸发仪，挥干有机溶剂，在茄形瓶表面形成薄而均匀的磷脂膜；将水溶性添加剂(VC、VE、EDTA)溶于水中，5.0％的氢氧化钠调节pH值至规定的范围，将该水溶液加入到茄形瓶中，60℃振荡水化，超声分散，(制备过程中注意氮气保护)，分装冻干。
冻干后样品外观为白色疏松块状物，加水复溶后，测定平均粒径为52.4nm。
将冻干后样品置于2～8℃条件下，分别于0月、3月、6月、9月、12月取样，观察样品的各项指标的变化情况，结果见表4。
酸碱度取本品，加水制成每1ml中含2μg的溶液，依法测定pH值(中国药典2005年版二部附录VI H)。
粒度取本品，加生理盐水制成每1ml中含***素E11μg的溶液，静置10分钟，作为供试品溶液，用动态激光散射粒径测定法测定胶束的平均粒径和粒径范围。
表4稳定性研究结果
实施例4***素E1胶束体内药代动力学研究
采用液相-质谱联用(LC/MS)法对注射用***素E1胶束(试验品T)与国内已上市普通制剂注射用***素E1(参比品R)进行大鼠单剂量给药的药代动力学研究，考察试验品与参比品的药物代谢异同及组织分布的异同。Wistar大鼠分别静脉注射给药试验品和对照品，给药后不同时间眼眶采血，测定试验品和参比品的血药浓度，计算药代参数。Wistar大鼠iv给药***素E1试验品和参比品的主要药代动力学参数见表5。两种制剂的AUC有差别，消除相半衰期基本相同，试验品生物利用度高于参比品，药时曲线见附图1。
另外取Wistar大鼠iv给药后5min和20min处死，测定各主要脏器的组织分布，比较试验品和参比品的异同，试验表明，给药后5min试验品与参比品在各组织中的分布基本相当，到给药后20min心、肝、脾、肌肉和脂肪的组织含量试验品高于参比品，组织含量图见附图2、附图3。
表5药代参数比较
药代参数 单位 试验品 参比品
A ng/ml 2717 2216
A l/min 3.34 3.59
B ng/ml 7.92 2.67
B l/min 0.15 0.14
V(d) L/kg 0.07 0.09
T1/2α min 0.21 0.19
T1/2β min 4.39 4.76
K21 l/min 0.17 0.15
K10 l/min 3.16 3.49
K12 l/min 0.18 0.10
AUC (ng/ml)*min 863.9 635.2
CL(s) L/kg/min 0.23 0.31
实施例5***素E1胶束对动物微循环血管的影响
目的：观察注射用***素E1胶束对正常生理条件下微循环的药理效应，同时与***素E1脂微球注射液、注射用***素E1对比。
方法：制备金黄地鼠颊囊三级～四级微动脉观察模型，静脉注射不同剂量(0.5μg、1.0μg、2.0μg/动物·0.4ml)注射用***素E1胶束和注射用***素E1，在注射前、注射后0、5、10、15、20、25、30分时监测并分析血压、管径、流速和自律运动变化。
结果：注射用***素E1胶束不仅具有较强的扩血管、降压效果，还有激活自律运动，维持管径和微血流灌注的作用，同等剂量下，作用强度强于***素E1脂微球注射液和注射用***素E1。其原因可能与胶束药物剂型、作用特点有关。同时，这种作用均有一定的剂量依赖性，但在低剂量即可发挥较好的作用。
Claims (7)
1.一种静脉注射用***素E1胶束制剂，其含有治疗有效量的***素E1、PEG衍生化磷脂、氢化磷脂、以及药学上可接受的辅剂，其中所述PEG衍生化磷脂为聚乙二醇2000衍生化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，PEG衍生化磷脂和氢化磷脂之和的总磷脂与***素E1的摩尔比在80∶1～500∶1的范围内，氢化磷脂占总磷脂的摩尔比例范围为50％～90％。
2.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中总磷脂与***素E1的摩尔比在160∶1～240∶1的范围内。
3.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中所述的药学上可接受的辅剂包括抗氧剂、pH值调节剂和渗透压调节剂。
4.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中所述胶束制剂是冻干形式，临用前加入生理上可接受的溶剂复溶。
5.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中将权利要求1中所述的胶束制剂进行复溶后，形成含有0.5μg/ml～10μg/ml的***素E1和0.01mM～50mM的总磷脂的溶液，用于静脉注射给药途径。
6.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中胶束制剂复溶后，形成载药胶束溶液的pH值在4.5-5.5范围内。
7.根据权利要求1所述的胶束制剂，其中胶束制剂复溶后，形成载药胶束溶液的pH值在4.8-5.2范围内。
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