CN101270102A - 小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用 - Google Patents
小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101270102A CN101270102A CNA2007101177422A CN200710117742A CN101270102A CN 101270102 A CN101270102 A CN 101270102A CN A2007101177422 A CNA2007101177422 A CN A2007101177422A CN 200710117742 A CN200710117742 A CN 200710117742A CN 101270102 A CN101270102 A CN 101270102A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parithenolide
- parthenolide
- parthenolide derivative
- freeze
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及小白菊内酯衍生物的合成方法。以小白菊内酯和含氮化合物为反应原料,乙醇钠为催化剂,在一定的溶剂和温度下反应,即可得到本发明小白菊内酯衍生物,衍生物经酸化后可得到其盐,大大提高了其水溶性。经修饰后的小白菊内酯衍生物盐可用于制成注射用制剂,更好的发挥其对肿瘤的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于化学药合成领域,具体涉及由小白菊内酯合成氮代小白菊内酯衍生物,经化学修饰后的小白菊内酯极性增加,更适宜制成注射用制剂。
背景技术
小白菊内酯为一倍半萜内酯类化合物,分子中含有一α-亚甲基-γ-内酯基团。对小白菊内酯的研究颇多,欧美用小白菊治疗偏头疼和关节疼痛,其主要成分为小白菊内酯,近年来对小白菊内酯的研究发现,小白菊内酯还具有抗肿瘤活性,如可抑制结肠癌、***癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病癌细胞的生长。
小白菊内酯为一类低极性成分,具有很强的脂溶性,在水中溶解度很小,这大大的限制了小白菊在制药上的广泛应用。近年来也有研究修饰小白菊内酯的结构以增强其水溶性。美国专利US2005272716A1公开了一种修饰小白菊内酯的方法。在修饰结构中所使用的催化剂为三乙胺,但三乙胺为一类极危险的溶剂,一级易燃液体,在空气中的***极限为1.2%~8.0%,溶剂有毒,蒸气或液体能刺激皮肤和粘膜,吸入蒸气后能使呼吸器官、血液循环***、中枢神经***、肝脏及其它粘膜组织等机体失常,生产现场最高容许浓度为25ppm,大大的限制了在工业上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的小白菊内酯修饰路线。
本发明中在用含氮化合物修饰小白菊内酯的结构过程中,采用的是乙醇钠为催化剂,乙醇钠无毒,安全性高,能适合工业化生产。
本发明在用乙醇钠作为催化剂来修饰小白菊内酯结构时,对最终产品的得率与美国专利US2005272716A1做了对比,发现其最终产品得率也在85%以上,和对比文献所公开的得率相当,但却解决了工业实用性的问题,而且反应条件只需在室温搅拌下即可进行,操作简便,对合成仪器、场地设施要求不高,普通条件下即可进行,这大大降低了生产成本。
本发明中所用的原料为从广玉兰叶中提取分离得到的小白菊内酯,提取方法在中国专利申请200710099763.6中已经公开。
本发明中所用的原料还有选自二甲基氨、哌啶或吡啶中的任一种。
本发明中所用的催化剂为乙醇钠。
本发明中经修饰得到的小白菊内酯衍生物为其氮代衍生物,结构式如下
氮代小白菊内酯衍生物结构
其中R(N源供体)可以为二甲基氨基、二乙基氨基、哌啶基、吡啶基中的任一种,优选二甲基氨基、哌啶基、吡啶基,更优选哌啶基。
本发明N源供体摩尔数的量至少为小白菊内酯的两倍,优选4~6倍。
实现本发明的工艺为:
R1、R2同为甲基时即为11,13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯,同为乙基时即为11,13-二氢-13-二乙基氨基小白菊内酯。
11,13-二氢-13-哌啶基-小白菊内酯的合成工艺路线:
反应产物中因存在未反应完全的原料,因此要得到纯品小白菊内酯衍生物,必须经过进一步精制过程,可将反应结束后的溶剂蒸干,残留物采用硅胶柱层析精制,用氯仿-甲醇溶剂***梯度洗脱,TLC或HPLC检测,收集含小白菊内酯衍生物的流份,既得得到纯品小白菊内酯衍生物,含量为98%以上。
经修饰后的小白菊内酯衍生物,因与N原子相连,成一定程度的碱性,当与酸反应后可制成衍生物盐,大大提高了其在水中的溶解度,能制成供注射用的药物,提高了药物在机体内的生物利用度。
本发明的小白菊衍生物的盐,主要是指无机盐,优选其盐酸盐。
其盐酸盐可以通过如下反应式得到:
反应过程中,小白菊内酯衍生物盐酸盐慢慢析出白色结晶,分离白色结晶,既得水溶性小白菊内酯衍生物盐酸盐。
经修饰后的小白菊内酯衍生物盐酸盐,因其水溶性大大增加,可用于制成注射用制剂,如注射液,冻干粉针剂,极大的提高了生物利用度,能更好的起到治疗或辅助***、抗白血病的作用。
具体实施例
本发明中所用的小白菊内酯原料均为星昊医药股份有限公司自制,纯度为98%以上。所列举的实施例不是为了限制本发明,而是为了更好的说明本发明,其它工艺类此但原料或用量不同,不会引起实质性差异的,也在本发明之内。
实施例1
11,13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯的制备
小白菊内酯200mg(0.8mmol),二甲基氨180mg(4mmol),乙醇钠476mg(7mmol),加入到80mL乙醇中,室温搅拌24小时,使其充分反应完全,减压蒸发溶剂,残留物经硅胶柱层析,氯仿-甲醇50∶1-1∶1梯度洗脱,TLC或HPLC检测,收集含11,13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯的流份,最终得216mg产物(得率92%),化合物纯度98.51%。化合物熔点:142.8-1143.7℃;1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.24(1H,d),3.82(1H,t),2.76(2H,m),2.64(1H,dd),2.53-2.29(3H,m),2.27(6H,s),2.20-1.95(5H,m),1.68(3H,s),1.35(3H,s),1.30-1.16(1H,m);
13C-NMR(500MHz,CDCl3):δ175.9,134.8,124.2,82.1,66.8,61.9,58.1,47.9,46.5,46.1,40.8,36.2,30.3,24.5,17.8,16.8;EI-MS:M/Z293(M+);UV(MeOH)λmax(logε):210nm末端吸收峰(4.03);IR v max:1776,1462,1377,1136,982cm-1.
实施例2
11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯的制备
小白菊内酯200mg(0.8mmol),哌啶272mg(3.2mmol),乙醇钠476mg(7mmol),加入到80mL乙醇中,室温搅拌24小时,使其充分反应完全,减压蒸发溶剂,残留物经硅胶柱层析,氯仿-甲醇50∶1-1∶1梯度洗脱,TLC或HPLC检测,收集含11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯的流份,最终得233mg产物(得率87%),化合物纯度99.26%。
实施例3
11,13-二氢-13-吡啶基小白菊内酯的制备
小白菊内酯200mg(0.8mmol),吡啶0.53mL(4.8mmol),乙醇钠476mg(7mmol),加入到80mL乙醇中,室温搅拌24小时,使其充分反应完全,减压蒸发溶剂,残留物经硅胶柱层析,氯仿-甲醇50∶1-1∶1梯度洗脱,TLC或HPLC检测,收集含11,13-二氢-13-吡啶基小白菊内酯的流份,最终得213mg产物(得率81%),化合物纯度98.37%。
实施例4
11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐的制备
11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯(10mg)溶于4mL***中,浓盐酸***液(1M),缓慢加入到上述***溶液中,至溶液中充满盐酸蒸气,补充加入***溶剂6mL,搅拌,使溶液变为澄清,将澄清溶液至4℃冰箱中放置24小时,析出白色结晶,过滤,滤取结晶,得11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐2.3mg(得率21%)。
实施例5
11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐冻干粉针剂的制备
11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐 2.0g
甘露醇 16g
活性炭 0.15g
注射用水适量
将11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐、甘露醇用蒸馏水溶解,盐酸或NaOH调pH为5.0~7.0,加入活性炭,50℃搅拌30min,过0.22um的微孔滤膜,再通过截留分子量为8000的超滤膜,以注射用水补充溶剂至300mL,分装,3mL/支,冻干,既得。本品每支含11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐20mg。
实施例6
11,13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯盐酸盐冻干粉针剂的制备
11,13-二氢-13-二甲基氨基小白菊内酯盐酸盐 1.5g
甘露醇 16.5g
活性炭 0.15g
注射用水适量
将11,13-二氢-13二甲基氨基-小白菊内酯盐酸盐、甘露醇用蒸馏水溶解,盐酸或NaOH调pH为5.0~7.0,加入活性炭,50℃搅拌30min,过0.22um的微孔滤膜,再通过截留分子量为8000的超滤膜,以注射用水补充溶剂至300mL,分装,3mL/支,冻干,既得。本品每支含11,13-二氢-13二甲基氨基-小白菊内酯盐酸盐15mg。
实施例7
11,13-二氢-13-吡啶基小白菊内酯盐酸盐冻干粉针剂的制备
11,13-二氢-13-吡啶基小白菊内酯盐酸盐 1.0g
甘露醇 17g
活性炭 0.15g
注射用水适量
将11,13-二氢-13-吡啶基小白菊内酯盐酸盐、甘露醇用蒸馏水溶解,盐酸或NaOH调pH为5.0~7.0,加入活性炭,50℃搅拌30min,过0.22um的微孔滤膜,再通过截留分子量为8000的超滤膜,以注射用水补充溶剂至300mL,分装,3mL/支,冻干,既得。本品每支含11,13-二氢-13吡啶基-小白菊内酯盐酸盐10mg。
实施例8
药理实施例
(1)、体外药理作用
细胞株:白血病细胞株K562、鼻咽癌细胞KB、卵巢癌细胞SKOV3、肝癌细胞BEL-7402、结肠癌细胞(HT-29)、***细胞Hela、***癌细胞PC-3。
将处于对数生长期的的白血病细胞珠K562、鼻咽癌细胞、卵巢癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、***癌细胞株和LAK细胞(对照组)用CM-1640培养基配成2×105/ml细胞悬液,加入96孔圆底细胞培养板内,每孔0.2ml,再分别加入11,13-二氢-13-哌啶基小白菊内酯盐酸盐(先以PBS溶解),使其浓度为:0.25、0.5、1.0、2.0、4.0μg/ml,每一测试浓度5孔,置37℃、5%CO2饱和湿度条件下培养72小时,用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光(A)值。计算出本发明提取物对各细胞株的抑制率。结果见表1
表1不同浓度本发明提取物对肿瘤细胞和LAK细胞的增值抑制率(%)
与LAK细胞相比:*P<0.01
从上表结果可知,本发明提取物在0.5~10μg/ml时,除鼠骨髓细胞瘤、人***细胞不产生抑制作用外,其余均有一定的抑制作用,其中以2μg/ml浓度时最为适宜,再往上梯增浓度对癌细胞的抑制作用贡献不明显,无显著意义。对LAK细胞毒性实验表明,在0.5~4μg/ml时对LAK细胞不产生抑制作用,在0.5.0~2.0μg/ml时还有一定的增值作用。
(2)体内抗肿瘤实验
癌细胞株:结肠癌细胞株(HT-29)
试液:PBS标准液
取BALB/C小鼠40只,随机分成4组,分别为对照组,荷HT29癌细胞组三组(分别注射本发明提取物高、中、低剂量组)、对照组接种HT29结肠癌细胞株同时腹腔每天注射0.4mlPBS标准液,第给药治疗组于接种HT29细胞悬液后即分别腹腔注射本发明提取物5、10、15mg/kg.d-1,于接种后第14天解剖存活小鼠,并摘取肿瘤,计算肿瘤体积 (a最大长径,b为最大短径),并计算抑瘤率,抑瘤率计算公式为结果见表2
表2本发明提取物对小鼠体内移植HT29细胞株的抑瘤作用
与对照组相比:*P<0.01
从表2可知,在荷瘤裸鼠体内,本发明提取物对结肠癌具有抑制肿瘤生长的作用,给药2周后,治疗组小鼠的肿瘤体积明显小于对照组(P<0.01),对肿瘤的抑制成剂量依赖关系,本发明高剂量组对荷结肠癌细胞瘤的抑制率别为77.60%。
Claims (6)
1. 一种小白菊内酯衍生物的合成方法,结构式为(I),
其中R可以为二甲基氨基(式II)、哌啶基(式III)或吡啶基(式IV)中的任何一种,
其特征在于包括如下步骤:
(1)、称取原料小白菊内酯和R,其中R的摩尔数至少为小白菊内酯的2倍,另称取催化剂乙醇钠适量,三者混合,将其溶解于适量的无水乙醇中,室温搅拌反应24小时;
(2)反应后的溶剂***蒸干乙醇,残留物采用硅胶柱层析分离,以氯仿-甲醇***梯度洗脱,TLC、HPLC检测洗脱液,收集含小白菊内酯衍生物的流份,即得。
2. 如权利要求1所述的方法,其中所述的原料R可以是二甲基氨、哌啶、吡啶中的任何一种。
3. 如权利要求1所述的方法,其中R的摩尔数与小白菊内酯的摩尔数之比优选为4~6∶1。
4. 一种含有治疗有效量的如权利要求1所述方法制备得到的小白菊内酯衍生物的盐的冻干粉针注射制剂。
5. 如权利要求4所述的冻干注射制剂,其中所述的小白菊内酯衍生物的盐主要是指其盐酸盐。
6. 一种制备如权利要求4所述的冻干粉针制剂工艺,其特征在于:小白菊内酯衍生物盐酸盐10~20份,甘露醇100~200份,以注射用水溶解,盐酸或氢氧化钠调pH为5~7,加入0.05%~0.1%的活性炭,40~60℃搅拌30min,过0.22um的微孔滤膜,再通过截留分子量为8000的滤膜超滤,分装,冻干即得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007101177422A CN101270102A (zh) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | 小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2007101177422A CN101270102A (zh) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | 小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101270102A true CN101270102A (zh) | 2008-09-24 |
Family
ID=40004354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007101177422A Pending CN101270102A (zh) | 2007-06-22 | 2007-06-22 | 小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101270102A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013170694A1 (zh) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103641841A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-03-19 | 上海市第六人民医院 | 倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用 |
WO2014067379A1 (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-08 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途 |
CN105906615A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-31 | 常州大学 | 小白菊内酯类似物的制备方法及应用 |
CN110003228A (zh) * | 2018-01-05 | 2019-07-12 | 洛阳尚德药缘科技有限公司 | 小白菊内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方法 |
WO2020253743A1 (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | 上海澄穆生物科技有限公司 | 8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐及其制备方法与应用 |
-
2007
- 2007-06-22 CN CNA2007101177422A patent/CN101270102A/zh active Pending
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013170694A1 (zh) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103420963A (zh) * | 2012-05-16 | 2013-12-04 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103420963B (zh) * | 2012-05-16 | 2015-06-03 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2014067379A1 (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-08 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途 |
CN103788103A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 天津尚德药缘科技有限公司 | 氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途 |
CN103788103B (zh) * | 2012-10-30 | 2016-08-03 | 天津尚德药缘科技股份有限公司 | 氘代二甲基胺小白菊内酯,其制备方法和在制备药物中的用途 |
CN103641841A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-03-19 | 上海市第六人民医院 | 倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用 |
CN105906615A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-08-31 | 常州大学 | 小白菊内酯类似物的制备方法及应用 |
CN105906615B (zh) * | 2016-04-29 | 2019-06-04 | 常州大学 | 小白菊内酯类似物的制备方法及应用 |
CN110003228A (zh) * | 2018-01-05 | 2019-07-12 | 洛阳尚德药缘科技有限公司 | 小白菊内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方法 |
WO2020253743A1 (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | 上海澄穆生物科技有限公司 | 8-乙烯亚胺-小白菊内酯盐酸盐及其制备方法与应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101270102A (zh) | 小白菊内酯衍生物的合成方法及其应用 | |
CN111333686B (zh) | 黄芩苷衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111205332A (zh) | 奥沙利铂-黄酮药物共晶及其制备方法和应用 | |
CN104163823B (zh) | 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用 | |
CN106008502B (zh) | 马齿苋中骨架生物碱化合物及其提取分离方法 | |
CN105037483A (zh) | 一种细梗香草皂苷a的制备方法及其用途 | |
CN112409307A (zh) | 马齿苋中化合物Olerafuran A及其提取分离方法和用途 | |
CN108727329B (zh) | N-羟乙基甲酰胺基取代二苯并呫吨及其应用 | |
CN103113218A (zh) | 一种对映贝壳杉型二萜化合物及其制备方法和应用 | |
CN109675053A (zh) | 鬼臼毒素及其衍生物的靶向制剂及其制备方法 | |
CN102731442B (zh) | 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途 | |
WO2011131102A1 (zh) | 含笑内酯的制备方法及其用途 | |
CN101691384B (zh) | 含磷的二苯乙烯类化合物及其制备方法和用途 | |
CN104610212B (zh) | 淫羊藿素衍生物及其制备方法和用途 | |
CN103864638B (zh) | 一种苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 | |
CN105367575B (zh) | 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途 | |
CN113024557B (zh) | 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用 | |
EP3275859B1 (en) | Glaucocalyxin a derivative and preparation method and application thereof | |
CN102988356A (zh) | 以黄皮属植物中的咔唑生物碱为抗肿瘤活性成分的药物组合物及其制备方法与应用 | |
CN109776575B (zh) | 川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用 | |
CN108358879B (zh) | 灯盏乙素苷元醚类衍生物及其制备方法与应用 | |
CN111303178B (zh) | Ovatodiolide衍生物及其盐,制备方法及其在制备抗癌药物中的用途 | |
CN107011352A (zh) | 白坚木碱二聚体与其药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN114644643A (zh) | 一类孪药及其合成方法和应用 | |
CN106366088A (zh) | 小白菊内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080924 |