CN101265331B - Peg改性phpma材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了PEG改性PHPMA材料及其制备方法。本发明所提供的PEG改性PHPMA材料，是N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与聚乙二醇(PEG)的共聚物。本发明PEG改性PHPMA材料是由聚乙二醇(PEG)、聚N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)以及PHPMA的衍生物共聚而成的高分子，该共聚物可采用可逆加成断裂转移(RAFT)聚合方法聚合得到，其组成和分子量可控、分子量分布窄(分子量分布d<1.4)。此类聚合物可以应用于药物的靶向运输，不仅具有高的靶向性和良好的生物相容性，PEG改性后使该类聚合物还具有防止蛋白非特异性吸附的功能，是一种性能优良的靶向药物载体，特别是抗肿瘤药物的靶向给药载体。
Description
技术领域
本发明涉及改性高分子材料，特别是涉及PEG改性PHPMA材料及其制备方法。
背景技术
肿瘤是目前威胁人类健康的第二大疾病，死亡率高，存在治愈率低和愈后不佳等特点。目前对于肿瘤的治疗，主要有手术、化疗和放疗三大类治疗方法。一般来说，化疗和放疗配合手术一起进行，用于杀死手术后残余和转移的肿瘤细胞。
化疗和放疗虽然在肿瘤治疗中具有显著的疗效，但是也存在很多问题。对于化疗来说，药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会非选择性的杀死正常细胞，造成患者相当大的全身性的副反应，严重影响了患者身体的恢复以及患者配合治疗的积极性。对于放疗来说，由于放射线本身的穿透力有限，往往只能用来治疗浅表性的肿瘤，而对于深层组织的肿瘤无能为力。
利用具有靶向功能的载体将药物直接送达病灶部位杀死肿瘤细胞，可以达到提高疗效、减少副作用的目的。关于靶向药物载体的研究，目前主要是采用聚N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)作为靶向药物载体(见文献(1)J.Kopecek et al.HPMAcopolymer-anticancer drug conjugates：design，activity，and mechanism of action，EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2000，50，61-81；(2)R.Duncan，TheDawning Era of Polymer Therapeutics，Nature Reviews Drug Discovery，2003，2，347-360)。PHPMA作为药物载体具有明显的优点，首先，它是一种水溶性聚合物；其次，它具有非常好的生物相容性，不会与人体发生免疫反应；最后，它具有EPR(增强的渗透和停留)效应，有利于其在肿瘤部位的聚集。但是，PHPMA载体也有明显的不足，如功能单一、不具有防止蛋白非特异性吸附等，导致PHPMA药物载体在血液循环过程中会在非病灶部位吸附和富积。更重要的是，由于目前PHPMA载体的制备均采用普通的自由基聚合方法，所得到的载体分子量不可控，分子量分布很宽，严重影响了聚合物载体的EPR效应以及药物代谢动力学，从而进一步影响到药物的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种PEG改性PHPMA材料及其制备方法。
本发明所提供的PEG改性PHPMA材料，是N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与聚乙二醇(PEG)的共聚物。
其中，共聚物的数均分子量为2,000～100,000，分子量分布在1.05—1.4；聚乙二醇组分的摩尔含量为5～90％，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺及其衍生物组分的摩尔含量为10～95％。
本发明PEG改性PHPMA材料的制备方法，包括如下步骤：
1)制备PEG大分子链转移剂
以N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，由末端基团为羟基或氨基的PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸进行反应，得到PEG大分子链转移剂；
2)制备PEG改性PHPMA材料
在水相体系中，以4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)为引发剂，将N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与所得PEG大分子链转移剂进行共聚合反应，得到所述PEG改性PHPMA材料。
步骤1)所述PEG数均分子量为1,000～10,000，PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸的摩尔比为0.5～1:1，所述反应温度为室温，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃和氯仿。
步骤2)所述水相体系选自水、醋酸—醋酸盐缓冲体系、磷酸—磷酸盐缓冲体系、或者水与甲醇的混合体系。在上述制备过程中，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与PEG大分子链转移剂的摩尔比例大于10；1。步骤2)共聚合反应在氩气或氮气气氛下进行，共聚合反应温度为60～100℃。
在本发明中，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物的结构式如式I：
(式I)
其中R1为由天然氨基酸组成的十肽以下的多肽残基，如果组成该多肽的氨基酸含有多个羧基或氨基，包括在该类氨基酸上进行的酰胺化或酯化修饰。
常用衍生物有酪氨酸酰胺甲基丙烯酰胺或甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺等。
本发明PEG改性PHPMA材料是由聚乙二醇(PEG)、聚N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)以及PHPMA的衍生物共聚而成的高分子，该共聚物可采用可逆加成断裂转移(RAFT)聚合方法聚合得到，其组成和分子量可控，数均分子量在2,000～100,000之间，分子量分布窄(分子量分布d<1.4)。此类聚合物由于具有PHPMA链段，可以利用PHPMA或其衍生物的化学结构特点，通过结合多肽、抗体等生物活性分子，或者依赖PHPMA及其衍生物本身的EPR效应，来实现抗肿瘤药物的靶向释放，具有高的靶向性和良好的生物相容性；同时，共聚物中包括PEG嵌段，这使该共聚物具有防止蛋白非特异性吸附的功能，是一种性能优良的靶向药物载体，特别是抗肿瘤药物的靶向给药载体。
具体实施方式
本发明PEG改性PHPMA材料，是N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物(X)与聚乙二醇(PEG)的共聚物。
本发明共聚物可以通过可逆加成断裂转移(RAFT)聚合方法来制备得到：
1)制备PEG大分子链转移剂
以N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，由末端基团为羟基或氨基的PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸进行反应，得到PEG大分子链转移剂；
2)制备PEG改性PHPMA材料
在水相体系中，以4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)为引发剂，将N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与所得PEG大分子链转移剂进行共聚合反应，得到所述PEG改性PHPMA材料。
通过调节共聚合反应时间、单体与链转移剂的摩尔比以及各组分的相对摩尔比，可以得到不同组成含量、分子量可控以及分子量分布窄的嵌段或无规共聚物。反应完成后迅速放入液氮中终止反应，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。本发明的制备方法在水相体系中进行，使用的溶剂包括纯水、水相缓冲溶液(醋酸-醋酸盐缓冲体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系等)以及水与甲醇的混合体系等。
本发明共聚物的数均分子量可以在2,000至100,000的范围内精确调控，其中PEG组分的分子量在1,000～10,000之间，PHPMA及其衍生物的分子量在1,000～100,000之间，数均分子量可以用水相凝胶渗透色谱(GPC)和1H核磁共振光谱(1H NMR)来测量。分子量分布比较窄，在1.05～1.40之间。本发明共聚物的组分可以通过改变各组分在加料时的摩尔比来精确调控，其中PEG组分的摩尔含量为5～90％，PHPMA及其衍生物的组分的摩尔含量为10～95％。共聚物的摩尔组成可以通过1H NMR来定量确定。
通过本发明方法制备得到的共聚物可以是两嵌段、多嵌段或无规共聚物，可分别记作PEG-b-PHPMA(A)、PHPMA-b-PEG-b-PHPMA(B)、PEG-PHPMA-PX(C)以及PX-PHPMA-PEG-PHPMA-PX(D)。其中，A和B为嵌段共聚物，C和D可以为嵌段共聚物，也可以为在PHPMA-PX链段间的无规共聚物。在共聚合反应时先加入单体HPMA，待反应完成后再加入单体X，可以得到C或D的嵌段共聚物；在共聚合反应时，同时加入单体HPMA和X，可以得到在PHPMA-PX链段的无规共聚物(C或D)。当使用单端羟基或单端氨基的PEG作为反应原料时，将得到共聚物A或C；而当使用双端羟基或双端氨基的PEG作为反应原料时，将得到共聚物B或D。该类载体的PX部分可以同时含有几种不同的衍生物。
上述四种共聚物的结构式分别如式II(A)、式III(B)、式IV(C)和式V(D)所示：
其中，R表示任意一种遇水不易分解的取代基，包括各种烷基和芳基等，该基团可由PEG原料带入聚合链中；R1表示HPMA上的取代基团，为由天然氨基酸组成的十肽以下的多肽残基，如果组成该多肽的氨基酸含有多个羧基或氨基，还包括在该类氨基酸上进行的酰胺化或酯化修饰产物等；Z表示一种一端以酯基或酰胺基与PEG部分相连、另一端与PHPMA部分相连的链段，包括各种烷基、芳基和含杂原子的取代基等；Y表示一种具有RAFT聚合活性的基团，该基团可以是含有一个或一个以上的二硫代酯基(Dithioester)或三硫代碳酸盐(Trithiocarbonate)或黄酸盐(Xanthate)或二硫代氨基甲酸盐(Dithiocarbamate)的各种基团；下标m、n表示该链段为嵌段，下标x、y表示该链段既可能是嵌段，也可能为无规。基团Y通过PEG大分子链转移剂引入，共聚反应结束后，保留在聚合物链末端。
下面通过实例对本发明作进一步的阐述，其目的是更好的理解本发明的内容，所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1、PEG-b-PHPMA的制备
将数均分子量为2000的单端羟基PEG2.4g溶于40mL甲苯，加入4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸(CPAD)0.68g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.041g，待完全溶解后加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)0.74g，室温搅拌下反应90小时。抽滤，将滤液倾入过量***中，抽滤，所得沉淀溶于少量甲苯，再用***沉淀，如此重复三次。将沉淀物在40℃真空干燥24小时，所得产物即为PEG的大分子链转移剂。
取此链转移剂0.13g，HPMA0.716g，4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)5mg，纯水6mL，于真空反应管内，在冷冻下抽真空，然后恢复至室温，充入氩气，将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次，最后在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的分子量和组成可以通过水相GPC和1H NMR来共同确认。
不同的反应时间可以得到分子量和嵌段长度不同的产物。反应时间为2h时，得到共聚物数均分子量为3000，分子量分布为1.36，PEG组分的摩尔含量为86％，PHPMA组分的摩尔含量为14％；反应时间为5h时，得到共聚物数均分子量为7100，分子量分布为1.20，PEG组分的摩尔含量为57％，PHPMA组分的摩尔含量为43％；反应时间为8h时，得到共聚物数均分子量为11000，分子量分布为1.13，PEG组分的摩尔含量为46％，PHPMA组分的摩尔含量为54％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为14000，分子量分布为1.10，PEG组分的摩尔含量为35％，PHPMA组分的摩尔含量为65％；反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为16500，分子量分布为1.11，PEG组分的摩尔含量为31％，PHPMA组分的摩尔含量为69％。
实施例2、PHPMA-b-PEG-b-PHPMA的制备
该三嵌段共聚物的制备方法与实施例1基本一样，只是将原来所用的数均分子量为2000的单端羟基或氨基PEG改用为数均分子量为2000的双端羟基或氨基PEG，由于其双端羟基或氨基，其用量在本实施例中改为1.2g，大分子链转移剂的用量改为0.065g。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的组成和分子量可以通过水相GPC和1H NMR来共同确认。
不同的反应时间可以得到组成和分子量不同的产物。反应时间为2h时，得到共聚物数均分子量为4000，分子量分布为1.40，PEG组分的摩尔含量为77％，PHPMA组分的摩尔含量为23％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为25000，分子量分布为1.15，PEG组分的摩尔含量为22％，PHPMA组分的摩尔含量为78％，反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为30000，分子量分布为1.12，PEG组分的摩尔含量为19％，PHPMA组分的摩尔含量为81％。
实施例3、三嵌段PEG-b-PHPMA-b-PX的制备1
此实施例中，PX为聚甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺。取用实施例1中合成的数均分子量为10,000的PEG-b-PHPMA0.10g，甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺0.20g，4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)2mg，醋酸-醋酸钠缓冲溶液3mL于真空反应管内(该醋酸-醋酸钠缓冲溶液中醋酸浓度0.27moL/L，醋酸钠浓度0.73moL/L，pH＝5.2)，在冷冻下抽真空，然后恢复至室温，充入氩气，将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次。在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的结构和组成可以通过水相GPC和1H NMR来共同确认。
不同的反应时间可以得到各嵌段长度和分子量不同的产物。反应时间为5h时，得到共聚物数均分子量为15000，分子量分布为1.16，PEG组分的摩尔含量为36％，PHPMA组分的摩尔含量为44％，PX组分的摩尔含量为20％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为23000，分子量分布为1.12，PEG组分的摩尔含量为28％，PHPMA组分的摩尔含量为33％，PX组分的摩尔含量为39％，反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为30000，分子量分布为1.10，PEG组分的摩尔含量为23％，PHPMA组分的摩尔含量为27％，PX组分的摩尔含量为50％。
实施例4、无规PEG-PHPMA-PX的制备
在此实施例中，PX为聚甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺。按照实施例1中的方法制备PEG的大分子链转移剂。取此链转移剂0.13g，HPMA0.358g，甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺0.50g，4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)5mg，纯水6mL，于真空反应管内，在冷冻下抽真空，然后恢复至室温，充入氩气，将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次。在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的结构和组成可以通过水相GPC和1HNMR来共同确认。
不同反应时间可以得到组成和分子量不同的产物。反应时间为5h时，得到共聚物数均分子量为7000，分子量分布为1.21，PEG组分的摩尔含量为61％，PHPMA组分的摩尔含量为20％，PX组分的摩尔含量为19％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为21000，分子量分布为1.13，PEG组分的摩尔含量为30％，PHPMA组分的摩尔含量为31％，PX组分的摩尔含量为39％，反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为32000，分子量分布为1.11，PEG组分的摩尔含量为21％，PHPMA组分的摩尔含量为26％，PX组分的摩尔含量为53％。
实施例5、五嵌段PX-b-PHPMA-b-PEG-b-PHPMA-b-PX的制备
在此实施例中，PX为聚甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺。取用实施例2中合成的数均分子量为10,000的PHPMA-b-PEG-b-PHPMA0.05g，甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺0.20g，4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)2mg，醋酸-醋酸钠缓冲溶液3mL于真空反应管内(该醋酸-醋酸钠缓冲溶液中醋酸浓度0.27moL/L，醋酸钠浓度0.73moL/L，pH＝5.2)，在冷冻下抽真空，然后恢复至室温，充入氩气，将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次。在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的组成和结构可以通过水相GPC和1H NMR来共同确认。
不同反应时间可以得到各嵌段长度和分子量不同的产物。反应时间为5h时，得到共聚物数均分子量为20000，分子量分布为1.27，PEG组分的摩尔含量为30％，PHPMA组分的摩尔含量为36％，PX组分的摩尔含量为34％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为34000，分子量分布为1.18，PEG组分的摩尔含量为22％，PHPMA组分的摩尔含量为27％，PX组分的摩尔含量为51％，反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为47000，分子量分布为1.15，PEG组分的摩尔含量为16％，PHPMA组分的摩尔含量为20％，PX组分的摩尔含量为64％。
实施例6、无规PX-PHPMA-PEG-PHPMA-PX的制备
在此实施例中，PX为聚甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺。按照实施例2中的方法制备PEG的大分子链转移剂。取此链转移剂0.05g，HPMA0.358g，甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺0.50g，4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)5mg，纯水6mL，于真空反应管内，在冷冻下抽真空，然后恢复至室温，充入氩气，将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次。在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的结构和组成可以通过水相GPC和1HNMR来共同确认。
不同反应时间可以得到组成和分子量不同的产物。反应时间为5h时，得到共聚物数均分子量为10000，分子量分布为1.25，PEG组分的摩尔含量为49％，PHPMA组分的摩尔含量为26％，PX组分的摩尔含量为25％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为41000，分子量分布为1.18，PEG组分的摩尔含量为17％，PHPMA组分的摩尔含量为34％，PX组分的摩尔含量为49％，反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为60000，分子量分布为1.13，PEG组分的摩尔含量为12％，PHPMA组分的摩尔含量为28％，PX组分的摩尔含量为60％。
实施例7、三嵌段PEG-PHPMA-PX的制备
此实施例中，PX为聚酪氨酸酰胺甲基丙烯酰胺。取用实施例1中合成的数均分子量为10,000的PEG-b-PHPMA0.10g，酪氨酸酰胺甲基丙烯酰胺0.25g，4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)2mg，醋酸-醋酸钠缓冲溶液3mL于真空反应管内(该醋酸-醋酸钠缓冲溶液中醋酸浓度0.27moL/L，醋酸钠浓度0.73moL/L，pH＝5.2)，在冷冻下抽真空，然后恢复至室温，充入氩气，将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次。在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应。终止反应时将反应管迅速放入液氮中，然后通过透析除去其中的小分子，最后蒸干溶剂得到所要的产物。该产物的结构和组成可以通过水相GPC和1HNMR来共同确认。
不同的反应时间可以得到各嵌段长度和分子量不同的产物。反应时间为5h时，得到共聚物数均分子量为18000，分子量分布为1.18，PEG组分的摩尔含量为34％，PHPMA组分的摩尔含量为41％，PX组分的摩尔含量为25％；反应时间为10h时，得到共聚物数均分子量为26000，分子量分布为1.12，PEG组分的摩尔含量为27％，PHPMA组分的摩尔含量为34％，PX组分的摩尔含量为39％，反应时间为24h时，得到共聚物数均分子量为33000，分子量分布为1.13，PEG组分的摩尔含量为22％，PHPMA组分的摩尔含量为29％，PX组分的摩尔含量为49％。
Claims (6)
1.PEG改性PHPMA材料，是N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与聚乙二醇(PEG)的共聚物；
所述共聚物的数均分子量为2,000～100,000，分子量分布在1.05-1.4；聚乙二醇组分的摩尔含量为5～90％，N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺及其衍生物组分的摩尔含量为10～95％；
所述N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物的结构式为：
其中R1为10肽以下的多肽残基或者多肽残基的衍生物。
2.权利要求1所述PEG改性PHPMA材料的制备方法，包括如下步骤：
1)制备PEG大分子链转移剂
以N，N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，由末端基团为羟基或氨基的PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸进行反应，得到PEG大分子链转移剂；
2)制备PEG改性PHPMA材料
在水相体系中，以4，4’-偶氮二(4-腈基戊酸)为引发剂，将N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与所得PEG大分子链转移剂进行共聚合反应，得到所述PEG改性PHPMA材料；
N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺和/或N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物与PEG大分子链转移剂的摩尔比例大于10∶1；
所述N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物的结构式为：
其中R1为10肽以下的多肽残基或者多肽残基的衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述PEG数均分子量为1,000～10,000，PEG与4-二硫代苯甲酸酯基-4-腈基戊酸的摩尔比为0.5～1∶1；反应温度为室温，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃和氯仿。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述水相体系选自水、醋酸-醋酸盐缓冲体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系或者水与甲醇的混合体系。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述N-(2’-羟基)丙基甲基丙烯酰胺的衍生物为酪氨酸酰胺甲基丙烯酰胺或甘氨酸二肽甲基丙烯酰胺。
6.根据权利要求2-5任一所述的制备方法，其特征在于：步骤2)共聚合反应在氩气或氮气气氛下进行；共聚合反应温度为60～100℃。
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