CN101259100B - 一种依托泊苷制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域。依托泊苷具有广谱抗癌活性和相当高的治疗指数，但由于依托泊苷几乎不溶于水，脂溶性也较差，所以目前临床使用的片剂、软胶囊等口服制剂均不同程度地存在生物利用度低的缺点。本发明目的是改善依托泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其生物利用度，提供制备工艺简单、服用方便的依托泊苷制剂，本发明制剂的主药是依托泊苷的磷脂复合物。本发明还提供了依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，及其制备方法。动物实验初步表明，本发明的依托泊苷磷脂复合物自乳化制剂AUC是市售软胶囊AUC的1.3～1.7倍。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种依托泊苷制剂及其制备方法。
背景技术
癌症是人类最难以治愈而又常见的病症之一，攻克癌症这个顽固的堡垒，造福人类，是当前世界上的一个极其迫切的重大课题。目前，癌症患者逐年增加，而且癌症的死亡率在不断上升，我国近年来统计，每年大约有80万人死于癌症，全国平均每分钟有1.5人死于癌症。大量事实证明癌症治疗的进展甚微，癌症越来越严重的威胁人类的生命。所以寻找抗癌的新药，改变剂型提高其抗癌的疗效，降低其毒副作用，已成当务之急。
依托泊苷(etoposide，4-去甲基表鬼臼毒素-β-D-乙吡喃葡萄糖苷，简称VP16-213)为鬼臼毒素的糖代谢产物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有广谱抗癌活性和相当高的治疗指数，尤其对早期扩散、预后恶劣的小细胞癌症效果良好，是治疗小细胞癌和睾丸癌的最强活性单体。依托泊普通过抑制哺乳类动物DNA拓扑异构酶II的活性发挥抗肿瘤效应，是拓扑异构酶的嵌入型抑制剂，它作用于DNA拓扑酶，使单链或双链DNA断裂，双链DNA断裂数是单链断裂数的2-3倍，这表明细胞毒性机制是该药的作用机制，这使该药的毒副作用也很大，其主要毒性为骨髓抑制嗜中性白细胞的减少，且该药在水中溶解度极小，有待于改进剂型。
依托泊苷临床上常用的剂型为注射液和口服软胶囊。注射液剂量为每支50～100mg。血管给药的剂量3-5天300～600mg/kg(相当于体重为70kg的成人450～900mg)。目前，临床上使用的注射剂型属于非水溶液***，静脉给药时，一般先用生理盐水稀释，而若在5％葡萄糖液中则不稳定，可形成微细沉淀；此外，静脉注射时，注射血管处引起较强的局部刺激。口服制剂的应用虽限于非急症患者，其绝对生物利用度不高，但实验研究发现，口服给药一定程度上可提高疗效。如总剂量相同，分5次给药疗效明显优于一次给药(石远凯等，鬼臼乙叉甙药理学研究的新进展口，中国新药杂志，1994，3(5)：7-12)。药物动力学数据表明，这两种治疗方法的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)虽然相同，但是较长时间低剂量口服给药，使血药浓度持续地保持在有效血药浓度以上，有利于提高疗效，降低毒性(郭胤仕等，低剂量口服依托泊苷治疗非小细胞肺癌的临床及药代动力学研究，中国临床药理学杂志，2001，17(6)：444-447)。目前市场上的依托泊苷口服制剂主要是软胶囊，剂量是每粒25～100mg。因依托泊苷几乎不溶于水，其脂溶性也较差，所以现有的片剂、软胶囊等口服制剂均不同程度地存在生物利用度低的缺点，这已经成为制约该类药物发挥药效的主要因素。改善依托泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其生物利用度，这对临床应用有着重要的意义。
近年来许多国外文献报道，将天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到天然活性成分磷脂复合物，其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，具有较强的亲脂性，通过与磷脂复合而形成载体***，能改善一些药物在胃肠道中或经皮吸收，可有效地提高天然活性成分的体内吸收，可获得较高的血药浓度且体内消除较慢，使生物利用度显著提高。关于天然活性成分磷脂复合物生物利用度的研究，有水溶性及脂溶性均不佳的水飞蓟素、银杏、奥沙普秦、葛根素、淫羊霍黄酮、黄芩苷磷脂复合物等(凌沛学等，药物与磷脂复合物研究近况，中国药学杂志，2005，40(6)：401-402)。这为改善依托泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其生物利用度，提供了思路。
另外，为使依托泊苷更好地发挥临床疗效，提高依托泊苷的稳定性，研究和开发新剂型，以新剂型的高效、低毒的优势充分发挥依托泊普抗肿瘤活性并降低毒副作用，这无疑将对进一步促进和推广依托泊苷在临床中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种生物利用度高、制备工艺简单、服用方便的依托泊苷制剂，该制剂的主药是依托泊苷的磷脂复合物。本发明的另一目的是提供上述依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，及其制备方法。
一种依托泊苷制剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物1～100、油相0～97、乳化剂0～50、助乳化剂0～50，其中的依托泊苷磷脂复合物由依托泊苷和磷脂复合而成，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1∶1～3。
优选地，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1∶1。
优选地，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1∶1.2。
优选地，依托泊苷和磷脂摩尔比为1∶1.4。
优选地，依托泊苷和磷脂摩尔比为1∶1.6。
本发明的依托泊苷制剂组方中，所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括但不限于蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。
优选地，本发明的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物5～100、油相20～30、乳化剂30～50、助乳化剂20～40。
进一步优选地，本发明的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物100。
进一步优选地，本发明的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物10、油相25、乳化剂40、助乳化剂25。
进一步优选地，本发明的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物15、油相25、乳化剂35、助乳化剂25。
进一步优选地，本发明的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物15、油相20、乳化剂35、助乳化剂30。
进一步优选地，本发明的依托泊苷磷脂复合物的自乳化剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物20、油相20、乳化剂30、助乳化剂30。
所述的油相选自中链脂肪酸酯和/或植物油，所述的中链脂肪酸酯是脂肪酸碳链长度在C8～C12范围的脂肪酸酯。优选地，所述油相选自辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯，单独或混合使用。进一步优选地，所述油相选自辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯。
所述的油相选自中链脂肪酸酯和/或植物油，所述的植物油选自大豆油、菜籽油、麻籽油、玉米油、花生油、红花油、可可油、橄榄油、棕榈油、葵花油，单独或混合使用。
所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚山梨醇酯、磷脂等，单独或混合使用。
所述聚氧乙烯蓖麻油缩合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的缩合物，如：聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油等。所述聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物为每分子中含有不同数量聚氧乙烯键的缩合物，如：聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等。所述聚山梨醇酯优选但不局限于聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。优选地，聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚山梨醇酯80。
所述的助乳化剂选自聚乙二醇(200～600)、丙二醇、乙醇、甘油、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糖醛、二甲基异山梨酯。优选地，助乳化剂选自聚乙二醇400、丙二醇。
本发明的依托泊苷制剂可以以磷脂复合物制剂或以磷脂复合物的自乳化制剂的常规制备方法制备，本发明还提供了这种依托泊苷制剂的优选制备方法，具体包括以下步骤：
①依托泊苷磷脂复合物的制备
按照处方量称取依托泊苷和磷脂，将其加到有机溶剂中，加热回流或恒温水浴温度为30～60℃，反应30～180分钟，至溶液澄清，即得。
所加入的有机溶剂中选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮。优选地，加入有机溶剂为四氢呋喃、丙酮。
上述加热回流或恒温水浴温度，优选为30℃或40℃。
上述反应时间，优选为60分钟、90分钟或120分钟。
②依托泊苷制剂的制备
按照处方量称取油相、乳化剂、助乳化剂，将三者加入依托泊苷磷脂复合物中，以旋转薄膜挥发溶剂法将有机溶剂挥发除去，与常规药用辅料制备成制剂。
本发明的依托泊苷制剂的制备方法可以是步骤①，也可以是步骤①+②。
本发明的依托泊苷制剂可以是胶囊剂、冲剂、片剂、混悬剂、固体分散剂或微丸。
所述的胶囊剂是硬胶囊制剂或软胶囊制剂。
由于磷脂中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向，而磷脂酰胆碱基团中氮原子有较强的失电子的倾向，因此在一定条件下，可与一定结构的药物生成复合物。本发明的依托泊苷制剂利用这一原理首先将依托泊苷制备成磷脂复合物，然后制备成制剂，特别是自乳化剂，具有以下有益效果：
1.提高了依托泊苷的溶解度。以本发明制备方法所得依托泊苷磷脂复合物和依托泊苷原料药在常见的几种油相、乳化剂、助乳化剂中溶解度的比较。结果显示，依托泊苷在本发明制剂中的溶解度提高20％以上，有的甚至达到9倍，大大减少制剂的服用量。具体结果详见附表1。
2.延长药物作用时间，增强药物在胃肠道中的吸收，增加了药理作用及疗效，降低药物不良反应。
3.本发明的依托泊苷制剂口服后表现为自乳化制剂，在胃肠道乳化后药物通过粘膜下毛细血管和粘膜下***两部位吸收，再次提高了依托泊苷的生物利用度。我们对本发明的自乳化制剂和市售软胶囊进行大鼠生物利用度的比较，结果，自制自乳化制剂AUC是市售软胶囊AUC的1.3～1.7倍(如图1所示)。
附图说明
图1是本发明的自乳化制剂和市售软胶囊进行大鼠生物利用度的比较，大鼠平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面通过附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施并不仅限于此。
本发明所述的依托泊苷和磷脂的摩尔质量比为概数，为便于计算，上述实施例中的依托泊苷分子量以590计，磷脂(蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)分子量以大豆磷脂分子量750计，这种做法仅仅是为了利于实践，不以任何方式构成对本发明的限制。
实施例1
称取依托泊苷5.9g，大豆卵磷脂12.0g，加入四氢呋喃中，在35℃下，恒温水浴磁力搅拌反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色的磷脂复合物，备用。
实施例2
称取依托泊苷5.9g，大豆卵磷脂7.5g，加入四氢呋喃中，在30℃下，加热回流反应30分钟，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油三酯16.8g、聚氧乙烯(35)蓖麻油29.0g，聚乙二醇(400)20.8g以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例3
称取依托泊苷36.0g，蛋黄卵磷脂54.0g，加入丙酮中，在45℃下，加热回流反应60分钟，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油三酯120.0g、聚山梨醇酯80为180.0g、聚乙二醇(400)120.0g，以旋转薄膜挥发溶剂法将丙酮挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例4
称取依托泊苷17.7g，蛋黄卵磷脂30.0g，加入丙酮中，在40℃下，加热回流反应90分钟，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油三酯80.0g、聚乙二醇(400)80.0g，以旋转薄膜挥发溶剂法将丙酮挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例5
称取依托泊苷2.6g，蛋黄卵磷脂4.0g，加入丙酮中，在45℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油三酯100.0g，以旋转薄膜挥发溶剂法将丙酮挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例6
称取依托泊苷3.0g，蛋黄卵磷脂9.0g，加入丙酮中，在50℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油二酯10.0g、聚山梨醇酯80为30.0g、聚乙二醇(400)10.0g，以旋转薄膜挥发溶剂法将丙酮挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例7
称取依托泊苷5.0g，蛋黄卵磷脂10.0g，加入丙酮中，在35℃下，加热回流反应100分钟，至溶液澄清，加入辛癸酸甘油单酯15.0g、聚山梨醇酯80为20.0g、聚乙二醇(400)15.0g，以旋转薄膜挥发溶剂法将丙酮挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊
实施例8
称取依托泊苷12.0g，二棕榈酰磷脂酰胆碱30.0g，加入三氯甲烷中，在40℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，加入大豆油70.0g、聚山梨醇酯80为60.0g、聚氧乙烯(60)蓖麻油60.0g，丙二醇68.0g以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例9
称取依托泊苷6.0g，二棕榈酰磷脂酰胆碱15.0g，加入三氯甲烷中，在45℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，加入红花油35.0g、聚山梨醇酯80为30.0g、聚氧乙烯(60)蓖麻油30.0g，丙二醇34.0g以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例10
称取依托泊苷59.0g，二硬脂酰磷脂酰胆碱100.0g，加入四氢呋喃中，在60℃下，加热回流反应60分钟，至溶液澄清，加入油酸乙酯250.0g、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油100.0g、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油100.0g、聚乙二醇(400)400.0g，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例11
称取依托泊苷2.9g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱8.1g，加入四氢呋喃中，在35℃下，加热回流反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，加入癸酸甘油三酯25.0g、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油40.0g、聚乙二醇(400)22.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例12
称取依托泊苷590.0g，蛋黄卵磷脂750.0g，加入四氢呋喃中，在45℃下，恒温水浴磁力搅拌反应100分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，加入癸酸甘油二酯500.0g、聚山梨醇酯80为600.0g、聚乙二醇(400)766.0g，在35℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例13
称取依托泊苷3.5g，大豆卵磷脂7.5g，加入四氢呋喃中，在35℃下，恒温水浴磁力搅拌反应80分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，加入癸酸甘油单酯25.0g、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油为30.0g、聚乙二醇(400)30.6g、甘油1.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例14
称取依托泊苷9.0g，大豆卵磷脂15.0g，加入四氢呋喃中，在45℃下，恒温水浴磁力搅拌反应80分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，加入辛酸甘油单酯40.0g、聚山梨醇酯80为50.0g、聚乙二醇(400)35.1g、丙二醇10.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例15
称取依托泊苷2.9g，大豆卵磷脂9.0g，加入四氢呋喃中，在30℃下，恒温水浴磁力搅拌反应120分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物5.0g，加入辛酸甘油二酯25.0g、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油为45.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例16
称取依托泊苷5.9g，大豆卵磷脂15.0g，加入四氢呋喃中，在55℃下，恒温水浴磁力搅拌反应180分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物5.0g，加入辛酸甘油三酯50.0g、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油为15.0g、甘油糖醛30.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例17
称取依托泊苷8.5g，大豆卵磷脂11.5g，加入四氢呋喃中，在40℃下，恒温水浴磁力搅拌反应30分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物10.0g，加入辛癸酸甘油双酯80.0g、聚山梨醇酯80为5.0g、聚乙二醇(400)5.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例18
称取依托泊苷5.9g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱9.0g，加入四氢呋喃中，在60℃下，恒温水浴磁力搅拌反应60分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物10.0g，加入辛癸酸甘油单酯25.0g、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油为45.0g、聚乙二醇(400)30.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例19
称取依托泊苷11.8g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱18.0g，加入四氢呋喃中，在40℃下，恒温水浴磁力搅拌反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物20.0g，加入辛癸酸甘油三酯30.0g、聚山梨醇酯80为40.0g、聚乙二醇(400)30.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例20
称取依托泊苷10.0g，蛋黄卵磷脂15.0g，加入四氢呋喃中，在35℃下，恒温水浴磁力搅拌反应100分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物15.0g，加入辛癸酸甘油单酯20.0g、聚山梨醇酯80为40.0g、聚乙二醇(400)25.0g，在40℃下，恒温水浴，搅拌，至溶液澄清，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备软胶囊。
实施例21
称取依托泊苷5.9g，大豆卵磷脂15.0g，加入四氢呋喃中，在45℃下，恒温水浴磁力搅拌反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例22
称取依托泊苷23.6g，大豆卵磷脂90.0g，加入四氢呋喃中，在50℃下，恒温水浴磁力搅拌反应60分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物，与淀粉、硬脂酸钠等赋形剂混合均匀，压片。
实施例23
称取依托泊苷29.5g，大豆卵磷脂37.5g，加入四氢呋喃中，在40℃下，恒温水浴磁力搅拌反应120分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得淡黄色结晶状依托泊苷磷脂复合物。取依托泊苷磷脂复合物10.0g和PVPK3020.0g溶于500mL氯仿，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，得白色结晶状物，粉碎过80目筛，灌装，封口制备成硬胶囊。
实施例24
用实施例1配制的依托泊苷磷脂复合物和依托泊苷原料药在不同溶剂中溶解度的比较。方法是将两者药物粉末过量地加到含有5毫升油或混合液的试管中，于37℃下连续振摇24～48小时，然后离心，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，在20℃下，用HPLC法进行含量测定。结果显示，依托泊苷磷脂复合物在本发明制剂中的溶解度比依托泊苷原料药提高20％以上，有的甚至达到9倍，大大减少制剂的服用量。具体结果详见附表1。
表1.依托泊苷及其依托泊苷磷脂复合物在不同溶剂中溶解度的比较
| 溶剂 | 依托泊苷溶解度(mg/mL) | 依托泊苷磷脂复合物溶解度(mg/mL)(％) | 增加百分比 |
| 辛酸甘油酯辛癸酸甘油酯辛癸酸甘油单酯油酸乙酯蓖麻油大豆油亚麻籽油菜籽油聚山梨醇酯80聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油丙二醇乙醇二氯甲烷 | 0.600.304.530.020.880.050.070.1315.1527.558.261.298.34 | 1.231.347.551.831.381.811.200.5635.2233.5511.212.5555.24 | 105305679050573520161477132223498562 |
备注：依托泊苷磷脂复合物中依托泊苷与磷脂摩尔比为1∶1.6。
实施例25
对照组为市售软胶囊(规格50mg/粒)。
药物组为按实施例17配制的托泊苷磷脂复合物自乳化剂(浓度约30mg/mL)对本发明的自乳化制剂和市售软胶囊进行大鼠生物利用度的比较，方法是，取16只雌雄各半大鼠禁食12h后，随机均分成2组，对照组为市售软胶囊组，药物组为托泊苷磷脂复合物自乳化剂组，分别用市售软胶囊和自制自乳化剂原液，以140mg/kg(以依托泊苷计)灌胃，给药后于0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24h眼眶取血约0.5mL，离心，取血浆0.20mL，用2.0mL氯仿萃取，取有机相1.0mL，挥发掉有机相，用流动相0.10mL复溶，依《中国药典》(2005版)HPLC法测定依托泊苷含量，进样量20μL，测得依托泊苷含量，代入标准曲线计算依托泊苷的血药浓度，作血药浓度-时间曲线，用梯形法计算AUC。结果，自制自乳化制剂AUC是市售软胶囊AUC的1.3～1.7倍(如图1所示)。
Claims (25)
1.一种依托泊苷制剂，包括下述重量份配比的组分：主药依托泊苷磷脂复合物5～100、油相20～30、乳化剂30～50、助乳化剂20～40，其中的依托泊苷磷脂复合物由依托泊苷和磷脂复合而成，依托泊苷和磷脂的摩尔比为1∶1～3。
2.根据权利要求1所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于依托泊苷和磷脂的摩尔比为1∶1、1∶1.2、1∶1.4或1∶1.6。
3.根据权利要求1或2所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于是由下述重量份配比的组分组成的：主药依托泊苷磷脂复合物10、油相25、乳化剂40、助乳化剂25。
4.根据权利要求1或2所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于是由下述重量份配比的组分组成的：主药依托泊苷磷脂复合物15、油相25、乳化剂35、助乳化剂25。
5.根据权利要求1或2所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于是由下述重量份配比的组分组成的：主药依托泊苷磷脂复合物15、油相20、乳化剂35、助乳化剂30。
6.根据权利要求1或2所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于是由下述重量份配比的组分组成的：主药依托泊苷磷脂复合物20、油相20、乳化剂30、助乳化剂30。
7.根据权利要求1或2任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的磷脂是天然磷脂或合成磷脂。
8.根据权利要求7所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的天然磷脂是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
9.根据权利要求7所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
10.根据权利要求1或2任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的油相是中链脂肪酸酯和/或植物油。
11.根据权利要求10所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的中链脂肪酸酯是脂肪酸碳链长度在C8～C12范围的脂肪酸酯。
12.根据权利要求11所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的中链脂肪酸酯是辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油三酯，单独或混合使用。
13.根据权利要求10所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的植物油是大豆油、菜籽油、麻籽油、玉米油、花生油、红花油、可可油、橄榄油、棕榈油、葵花油，单独或混合使用。
14.根据权利要求1或2任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的乳化剂是聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚山梨醇酯、磷脂，单独或混合使用。
15.根据权利要求14所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油缩合物是聚氧乙烯35蓖麻油或聚氧乙烯60蓖麻油。
16.根据权利要求14所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物是聚氧乙烯35氢化蓖麻油或聚氧乙烯60氢化蓖麻油。
17.根据权利要求14所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
18.根据权利要求1或2任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的助乳化剂是聚乙二醇200～600、丙二醇、乙醇、甘油、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糖醛或二甲基异山梨酯。
19.根据权利要求18所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于其中的助乳化剂是聚乙二醇400。
20.一种如权利要求1所述的依托泊苷制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①依托泊苷磷脂复合物的制备
按照处方量称取依托泊苷和磷脂，将其加到有机溶剂中，加热回流或恒温水浴温度为30～60℃，反应时间为30～180分钟，至溶液澄清；
②依托泊苷制剂的制备
按照处方量称取油相、乳化剂、助乳化剂，将三者加入依托泊苷磷脂复合物中，以旋转薄膜挥发溶剂法将有机溶剂挥发除去，与常规药用辅料制备成制剂。
21.根据权利要求20所述的依托泊苷制剂的制备方法，其特征在于其中的有机溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮。
22.根据权利要求20所述的依托泊苷制剂的制备方法，其特征在于加热回流或恒温水浴温度为30℃或40℃。
23.根据权利要求20所述的依托泊苷制剂的制备方法，其特征在于反应时间为60分钟、90分钟或120分钟。
24.根据权利要求1或2任一所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于该制剂是胶囊剂、冲剂、片剂、混悬剂、固体分散剂或微丸。
25.根据权利要求24所述的一种依托泊苷制剂，其特征在于胶囊剂是硬胶囊制剂或软胶囊制剂。
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