CN101252927A - 作为抗菌剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

化合物用于制造治疗细菌感染的药物的应用，条件是所述细菌感染不是分枝杆菌感染，所述化合物为式(Ia)或者(Ib)化合物、其N－氧化物/其互变异构形式或者立体化学异构形式。还涉及了化合物自身以及它们与其它抗菌剂的组合物。

Description

作为抗菌剂的喹啉衍生物
本发明涉及喹啉衍生物用于制造治疗细菌感染的药物的应用。
对一线抗生素试剂的抗性是逐渐浮现出的问题。一些重要的实例包括盘尼西林-抗性肺炎链球菌、万古霉素-抗性肠道球菌、甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌、多-抗性沙门氏菌。
对抗生素试剂抵抗的后果是严重的。由抵抗微生物引起的感染不能响应治疗，导致延长的疾病期和更大的死亡危险。治疗失败还会导致更长的传染期，这会升高流动人群中受感染的人数和由此使一般人群暴露于患抗性株感染的危险。医院是全世界抗菌抵抗难题的关键部分。高度敏感的患者、密集和长期使用抗菌剂和交叉感染的组合已经导致了高度抗性的细菌性病原体感染。
用抗菌剂进行自我治疗是促进抵抗性的另一主要因素。自我治疗的抗菌剂可能是不必要的、通常是不适当剂量的用药或者可能未含有充分量的活性药物。
进行建议治疗的患者的配合是另一种主要问题。患者忘记服药、当他们开始感觉变好时中断他们的治疗或者可能不能支付全程治疗，由此会创造细菌改造而不是将它们杀死的理想环境。
因为对多种抗生素出现的抗性，医师会面临不存在有效疗法的感染。所述感染的病状、致死率和费用成本对全世界健康管理***施加了升高的负担。
由此，存在需要治疗细菌感染的新颖化合物的高度需求，特别是用于治疗由抗性株引起的感染的新颖化合物。
WO 2004/011436公开了对分枝杆菌，特别是对结核分枝杆菌具有活性的取代喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一种具体化合物描述在Science(2005)，307，223-227中。
现已发现，描述在WO 2004/011436中的喹啉衍生物还对分枝杆菌之外的其它细菌表现出了活性。
由此，本发明涉及化合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途，所述化合物为式(Ia)或者(Ib)化合物
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中
A-是药学上可接受的抗衡离子；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；
p是等于1、2、3或者4的整数；
R2为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二(烷基)氨基或者下式的基团
Figure S2006800313029D00022
其中Y为CH2、O、S、NH或者N-烷基；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或者Het-烷基；
q是等于0、1、2、3或者4的整数；
R4和R5各自独立地为氢、烷基或者苄基；
R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者嘧啶基取代；
R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R6基团可以合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1、2、3、4或者5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或者Het；
R8为氢或者烷基；
R9为氧代；或者
R8和R9合起来形成基团-CH＝CH-N＝；
R10为烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het1-烷基或者Het1-羰基；
烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基(acenaphthyl)或者四氢萘基的碳环，各个碳环任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或者二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或者二烷基氨基羰基；
Het为选自以下的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧环己烯基和苯并[1，3]二氧环戊烯基；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和Ar-羰基；
Het1为选自呋喃基或者噻吩基的单环杂环；或者选自苯并呋喃基或者苯并噻吩基的二环杂环；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基和Ar；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；和
卤代烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，或者具有3～6个碳原子的环状饱和烃基，或者连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或者多个碳原子被一个或者多个卤素原子取代；
条件是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。
本发明还涉及在哺乳动物，特别是温血哺乳动物，更特别是人类中治疗细菌感染的方法，包含将有效量的本发明化合物给药至哺乳动物。
本发明还涉及式(Ia)或者(Ib)化合物
Figure S2006800313029D00041
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中
A-是药学上可接受的抗衡离子；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；
p是等于1、2、3或者4的整数；
R2为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二(烷基)氨基或者下式的基团
Figure S2006800313029D00051
其中Y为CH2、O、S、NH或者N-烷基；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或者Het-烷基；
q是等于0、1、2、3或者4的整数；
R4和R5各自独立地为氢、烷基或者苄基；
R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者嘧啶基取代；
R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R6基团可以合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1、2、3、4或者5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或者Het；
R8为氢或者烷基；
R9为氧代；或者
R8和R9合起来形成基团-CH＝CH-N＝；
R10为烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het1-烷基或者Het1-羰基；
烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基或者四氢萘基的碳环，各个碳环任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或者二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或者二烷基氨基羰基；
Het为选自以下的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、引哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧环己烯基和苯并[1，3]二氧环戊烯基；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和Ar-羰基；
Het1为选自呋喃基或者噻吩基的单环杂环；或者选自苯并呋喃基或者苯并噻吩基的二环杂环；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基和Ar；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；和
卤代烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，或者具有3～6个碳原子的环状饱和烃基，或者连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或者多个碳原子被一个或者多个卤素原子取代；
条件是当R10为烷基或者苄基时，那么R4和R5不是氢；和条件是所述化合物不是
Figure S2006800313029D00061
                                                         ；
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
根据式(Ia)和(Ib)的化合物的关联在于，例如，R9等于氧代的根据式(Ib)的化合物是R2等于羟基的根据式(Ia)的化合物的互变等价物(酮-烯醇互变异构)。
在本申请的骨架中，烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代。优选烷基为甲基、乙基或者环己基甲基，更优选甲基或者乙基。在上下文使用的所有定义中，烷基的优选定义实例为C1-6烷基，其表示具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，比如，例如为甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基和己基等等。C1-6烷基的优选亚组为C1-4烷基，其表示具有1～4个碳原子的直链或者支链饱和烃基，比如，例如为甲基、乙基、丙基和2-甲基-乙基等等
在本申请的骨架中，Ar为选自苯基、萘基、苊基或者四氢萘基的碳环，它们各自任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或者二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或者二烷基氨基羰基。优选Ar为萘基或者苯基，各自任选被1或者2个卤素取代基取代。
在本申请的骨架中，Het为选自以下的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧环己烯基和苯并[1，3]二氧环戊烯基；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和Ar-羰基。优选Het为噻吩基。
在本申请的骨架中，卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基，和卤代烷基是具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，或者具有3～6个碳原子的环状饱和烃基，或者连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或者多个碳原子被一个或者多个卤素原子取代。优选卤素为溴、氟或者氯，和优选卤代烷基为多卤代C1-6烷基，其定义为单或者多卤素取代的C1-6烷基，例如，被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或者三氟甲基，1，1-二氟-乙基等等。在一个以上的卤素原子连接在卤代烷基或者多卤代C1-6烷基定义中的烷基上的情形中，它们可以相同或者不同。
在Het的定义中，意图包括杂环的所有可能异构形式，例如，吡咯基包含1H-吡咯基和2H-吡咯基。
除非另有说明，在上下文记载的式(I)化合物的取代基的定义中列举的Ar、Het或者Het1(参见，例如R3)可以经任何适当的环碳原子或者杂原子连接在式(Ia)或者(Ib)分子的剩余部分上。由此，例如，当Het为咪唑基时，它可能是1-咪唑基、2-咪唑基和4-咪唑基等等。
从取代基拉入环***中的线表示所示键可以连接在任何适宜的环原子上。
当两个相邻的R6基团合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团时，这是指两个相邻的R6基团与它们连接的苯基环合起来形成萘基。
药学上可接受的抗衡离子(A-)包括氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。选择的抗衡离子可以通过使用离子交换树脂得到引入。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或者几个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(Ia)或者(Ib)化合物。
根据本领域熟知的将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的方法，还可以将式(Ia)和(Ib)化合物转化为其N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应而得以进行。
适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或者碱土金属过氧化物(例如，过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，比如，例如为过氧苯甲酸或者卤素取代过氧苯甲酸(例如，3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(例如，过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(例如，叔丁基过氧化氢)。适宜的溶剂为，例如水、低级醇(例如，乙醇等等)、烃类(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卤代烃(例如，二氯甲烷)以及所述溶剂的混合物。应当理解，一些式(I)化合物和它们的N-氧化物或者互变异构形式可以含有一个或者多个手性中心并且以立体化学异构形式存在。
式(Ia)和(Ib)化合物以及一些中间体化合物在它们的结构中固定具有至少两个立构中心，这会导致至少4种不同的结构。
在上下文中应用的术语“立体化学异构形式”定义为式(Ia)和(Ib)化合物和它们的N-氧化物、加成盐或者生理学官能衍生物可以具有的所有可能的立体异构形式。除非另作说明或者表明，化合物的化学命名表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更特别而言，立体异构中心可以具有R-或者S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或者反式-构型。包含双键的化合物在所述双键上可以具有E(entgegen)或者Z(zusammen)-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z对本领域熟练技术人员是熟知的。
式(Ia)和(Ib)化合物的立体化学异构形式明显包括在本发明的范围内。
根据CAS-命名规则，当分子中存在两个已知绝对构型的立体异构中心时，将R或者S描述词分配(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)给编号最低的手性中心，参考中心。第二个立体异构中心的构型使用相对描述词[R*，R*]或者[R*，S*]表示，其中R*总是被规定为参考中心，和[R*，R*]表示具有相同手性的中心，和[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最低编号的手性中心具有S构型和第二中心为R，那么立体描述词将规定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：那么具有最低环数的环***中的不对称碳原子上的最优先取代基的位置通常被指定为通过环***确定的平均平面的“α”位。环***中另一不对称碳原子上的最优先取代基的位置，相对于参比原子上最优先取代基的位置，如果在环***确定的平均水平面的相同侧，则命名为“α”，如果在环***确定的平均水平面的另一侧，则命名为“β”。
如果一种具体立体异构形式被表明时，这是指所述形式是基本上游离的，即，与之相关的另一种异构体少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，进一步更优选少于5％，进一步优选少于2％和最优选少于1％。由此，例如，当将式(I)化合物指明为(αS，βR)时，这是指所述化合物基本上不含(αR，βS)异构体。
式(Ia)和(Ib)化合物可以被合成为对映异构体的外消旋混合物形式，它们可以根据本领域已知的拆分方法进行相互分离。外消旋的式(Ia)和(Ib)化合物可以通过与适宜的手性酸反应转化成相应的非对映体盐形式。随后，通过例如选择结晶或者分级结晶对所述非对映体盐形式进行分离，并且通过碱使对映异构体从中分离出来。另一种分离式(Ia)和(Ib)化合物的光学异构形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以由相应纯立体化学异构形式的适当原料衍生得到，条件是所述反应存在立体特异性。如果期望得到具体的立体异构体，那么优选所述化合物通过立体特异性的制备方法进行合成。这些方法中将有利地应用光学异构纯原料。
式(Ia)或者(Ib)化合物的互变异构形式意指包括其中例如烯醇基团被转化为酮基团的式(Ia)或者(Ib)化合物(酮-烯醇互变异构)。
本发明还包括在体内降解得到根据本发明化合物的根据本发明的药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)。相对于它们降解得到的化合物，前药通常(并不总是)在靶体受体上具有较低的效能。当期望化合物具有使得它们给药困难或者低效的化学或者物理性能时，前药是特别有用的。例如，如果期望的化合物可能仅仅具有非常差的可溶性，那么它可能不良地被运送穿过粘膜上皮，或者它可能具有不期望的短暂血浆半衰期。关于前药的进一步论述可以发现于Stella，V.J.等人的“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176和Drugs，1985，29，pp.455-473中。
根据本发明的药理学活性化合物的前药形式通常将是具有被酯化或者酰胺化的酸根的根据式(Ia)或者(Ib)的化合物、其药学上可接受的酸或者碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式和其N-氧化物形式。所述酯化的酸根包括式-COORx的基团，其中Rx为C1-6烷基、苯基、苄基或者一种以下基团：
Figure S2006800313029D00101
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry为H、C1-6烷基、苯基或者苄基，和Rz为-OH、H、C1-6烷基、苯基或者苄基。
具有氨基的根据本发明的化合物可以用酮或者醛(比如甲醛)进行衍生化，从而形成Mannich碱。该碱在水溶液中将以一级动力学水解。
无论在本文何处使用时，术语“式(Ia)或者(Ib)化合物”还意指包括它们的N-氧化物形式、它们的互变异构形式或者它们的立体化学异构形式。优选那些立体化学纯的式(Ia)或者(Ib)化合物。
本发明的第一优选实施方案涉及式(Ia-1)或者(Ib-1)化合物
Figure S2006800313029D00111
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
本发明的第二优选实施方案涉及式(Ia-2)或者(Ib-2)化合物
Figure S2006800313029D00112
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
本发明的第三优选实施方案涉及式(Ia-3)或者(Ib-3)化合物
Figure S2006800313029D00121
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
第四优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中化合物具有下式
Figure S2006800313029D00122
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中
A-是药学上可接受的抗衡离子；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；
p是等于1、2、3或者4的整数；
R2为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二(烷基)氨基或者下式的基团
Figure S2006800313029D00131
其中Y为CH2、O、S、NH或者N-烷基；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或者Het-烷基；
q是等于0、1、2、3或者4的整数；
R4和R5各自独立地为氢、烷基或者苄基；
R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者嘧啶基取代；
R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R6基团可以合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1、2、3、4或者5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或者Het；
R8为氢或者烷基；
R9为氧代；
R10为烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het1-烷基或者Het1-羰基；
烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基或者四氢萘基的碳环，各个碳环任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或者二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或者二烷基氨基羰基；
Het为选自以下的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧环己烯基和苯并[1，3]二氧环戊烯基；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和Ar-羰基；
Het1为选自呋喃基或者噻吩基的单环杂环；或者选自苯并呋喃基或者苯并噻吩基的二环杂环；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基和Ar；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；和
卤代烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，或者具有3～6个碳原子的环状饱和烃基，或者连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或者多个碳原子被一个或者多个卤素原子取代；
任选地，条件是当R10为烷基或者苄基时，那么R4和R5不是氢；和
任选地，条件是所述化合物不是
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
第五优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中
A-为碘；
R1为氢、卤素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；
p为等于1、2、3或者4的整数；特别是1或者2；
R2为氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或者下式所示基团
Figure S2006800313029D00151
，其中Y为O；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基或者Het；
q是等于0、1、2或者3的整数；
R4和R5各自独立地为氢、烷基或者苄基；
R6为氢、卤素或者烷基；或者两个相邻的R6基团可以合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1的整数；
R7为氢；
R8为氢或者烷基；
R9为氧代；或者
R8和R9合起来形成基团-CH＝CH-N＝；
R10为烷基，特别是C1-4烷基；
烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基和四氢萘基的碳环，各个碳环任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基和吗啉基；
Het为选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基的单环杂环；或者选自苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧环己烯基和苯并[1，3]二氧环戊烯基的二环杂环；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个烷基或者Ar-羰基取代基取代；和
卤素为选自氟、氯和溴的取代基。
第六优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R1为氢、卤素、Ar、烷基或者烷氧基；优选R1为卤素；更优选R1为溴。
第七优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中p等于1；优选其中p等于1和R1不是氢。优选R1取代基位于喹啉环的5、6或者7位，更优选位于6位。
第八优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R2为氢、烷氧基或者烷硫基；优选R2为烷氧基，特别是C1-4烷氧基，更特别是甲氧基；或者烷硫基，特别是C1-4烷硫基，更特别是甲硫基；更优选R2为烷氧基，特别是C1-4烷氧基，更特别是甲氧基。
第九优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R3为Het、Ar或者Ar-烷基，各自任选被1或者2个取代基取代，所述取代基优选为卤素或者卤代烷基，最优选为卤素；优选R3为Ar或者Ar-烷基，各自任选被1或者2个取代基取代，所述取代基为卤素或者卤代烷基，最优选为卤素；更优选R3为萘基、苯基、萘基C1-4烷基或者苯基C1-4烷基，各自任选被卤素取代，优选3-氟；更优选R3为萘基、苯基或者苯基C1-4烷基；优选R3为萘基、苯基或者苯乙基。
第十优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中q等于1、2或者3；优选q等于3。
第十一优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R4和R5各自独立地为氢或者烷基，特别是氢或者C1-4烷基；优选C1-4烷基；最优选甲基或者乙基。
第十二优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者嘧啶基取代；优选R4和R5一起并且包括它们连接的N一起形成选自哌啶基、吗啉基或者哌嗪基的基团，各个所述环可以任选被烷基或者Ar-烷基取代；或者R4和R5一起并且包括它们连接的N一起形成选自咪唑基或者哌啶基的基团。
第十三优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R6为氢、烷基或者卤素；优选R6为氢或者卤素；更优选R6为氢。
第十四优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中r为1或者2；优选r为1。
第十五优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R7为氢或者甲基；优选R7为氢。
第十六优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，仅仅对于根据式(Ib)的化合物，R8为烷基，优选甲基，和R9为氧。
第十七优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中R10为烷基；优选C1-6烷基；更优选C1-4烷基。
第十八优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中A-为氯、溴、碘、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根；优选氯、溴或者碘，更优选碘。
第十九优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中化合物为根据式(Ia)的化合物。
第二十优选实施方案涉及式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组，其中应用一个或者多个以下定义，优选所有以下定义：R1为卤素，特别是溴；
p＝1；
R2为烷氧基，特别是C1-4烷氧基，更特别是甲氧基；或者烷硫基，特别是C1-4烷硫基，更特别是甲硫基；
R3为萘基、苯基、苯乙基或者Het，特别是噻吩基；
q＝1、2或者3；
R4和R5各自独立地为烷基，特别是C1-4烷基；或者R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自咪唑基或者哌啶基的基团；
R6为氢或者卤素；r等于1；
R7为氢；
R10为烷基，特别是C1-6烷基，更特别是C1-4烷基。
第二十一优选实施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组的化合物用于制造治疗格兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌感染的药物的用途。
第二十二优选实施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文中记载为优选实施方案的其任何亚组用于制造治疗***感染的药物的用途。
第二十三优选实施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者在上文记载为优选实施方案的其任何亚组用于制造治疗革兰氏阴性细菌感染的药物的用途。
第二十四优选实施方案是式(Ia)或者(Ib)化合物或者以上被记载为优选实施方案的其任何亚组用于制造治疗细菌感染感染的药物的用途，其中式(Ia)或者(Ib)化合物对至少一种细菌，特别是对***的IC90＜15μl/ml；优选IC90＜10μl/ml；更优选IC90＜5μl/ml；IC90值如下文所述进行确定。
优选在式(Ia)和(Ib)化合物和以上被记载为优选实施方案的其任何亚组中，术语“烷基”表示C1-6烷基，更优选C1-4烷基。
优选的化合物选自以下：
Figure S2006800313029D00181
Figure S2006800313029D00191
其N-氧化物或者其立体化学异构形式。
特别优选的化合物选自化合物121、102、103、10、A、E、K和R(参见下文表格)、其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
本发明还涉及化合物A～C和E～U、其N-氧化物或者其立体化学异构形式，特别是化合物A、E、K和R或者其立体化学异构形式。
式(I)化合物可以根据WO 2004/011436中所述的方法进行制备，其在此引入作为参考。通常，根据本发明的化合物可以通过一系列步骤进行制备，各个所述步骤都是本领域熟练技术人员熟知的。
特别是，式(Ia)或者(Ib)化合物可以通过分别使式(II-a)或者(II-b)中间体与式(III)中间体在适宜的溶剂(比如，例如为丙酮)存在下反应进行制备。
Figure S2006800313029D00201
根据式(II-a)的中间体可以通过使式(IV)的中间体化合物与式(V)的中间体化合物根据以下反应方案(1)反应进行制备：
方案1
Figure S2006800313029D00202
使用在二异丙基胺和四氢呋喃混合物中的nBuLi，其中所有变量如式(Ia)中所定义。搅拌可以加快反应的速率。反应可以方便地在-20～-70℃的温度范围内进行。
相同的反应方法可用于合成式(II-b)中间体。
式(IV)和(V)的原料和中间体化合物是市售化合物或者可以根据本领域通常已知的常规反应方法进行制备。例如，式(IV-a)或者(IV-b)的中间体化合物可以根据以下反应方案(2)进行制备：
方案2
Figure S2006800313029D00211
其中所有变量如式(Ia)中所定义。反应方案(2)包括步骤(a)，其中使适当取代的苯胺与适当的酰氯(比如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或者p-氯苯丙酰氯)在适宜的碱(比如三乙胺)和适宜的反应惰性溶剂(比如二氯甲烷或者二氯乙烷)存在下反应。该反应可以合意地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下一步骤(b)中，使步骤(a)中获得的加合物与磷酰氯(POCl3)在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行反应(Vilsmeier-Haack甲酰化，随后进行环化)。该反应可以合意地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下一步骤(c-1)中，将具体的R2-基团，其中R2例如为C1-6烷氧基，引入其中，通过使步骤(b)中获得的中间体化合物与-O-C1-6烷基在适宜的溶剂(比如，例如为HO-C1-6烷基)存在下反应。在步骤(b)中获得的中间体化合物还可以通过以下方式转化为其中R2例如为C1-6烷硫基的中间体化合物，即与S＝C(NH2)2在适宜的溶剂存在下反应，所述溶剂比如，例如为醇，例如乙醇(步骤(c-2))，随后与C1-6烷基-I在适宜的碱(比如，例如为K2CO3)和适宜的溶剂(比如，例如为2-丙酮)存在下反应。
根据式(IV-c)的中间体化合物可以根据以下反应方案(3)进行制备，其中在第一步骤(a)中，任选取代的吲哚-2，3-二酮与任选取代的3-苯基丙醛在适宜的碱(比如，氢氧化钠)存在下反应(Pfitzinger反应)，在此之后，在下一步骤(b)中，使羧酸化合物在高温下在适宜的反应惰性溶剂(比如，二苯基醚)存在下进行脱羧。
方案3
显然，在上述和下文反应中，反应产品可以从反应介质中分离，和如果必要，进一步根据本领域通常已知的方法进行纯化，比如提取、结晶和色谱法。另外，显然以多于一种光学异构形式存在的反应产品可以通过已知的工艺从混合物中分离它们，特别是制备色谱法，比如制备HPLC。一般地，可以将式(Ia)或者(Ib)化合物分离成它们的异构形式。
式(V)的中间体化合物是市售化合物或者可以根据本领域通常已知的常规反应方法进行制备。例如，式(V)的中间体化合物可以根据以下反应方案(4)进行制备：
方案4
Figure S2006800313029D00222
反应方案(4)包含步骤(a)，其中使R3，特别是适当取代的Ar，更特别是适当取代的苯基，通过Friedel-Craft反应与适当的酰氯(比如，3-氯丙酰氯或者4-氯丁酰氯)在适宜的路易斯酸(比如，例如为AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或者ZnCl2)和适宜的反应惰性溶剂(比如二氯甲烷或者二氯乙烷)存在下反应。该反应可以合意地在室温至回流温度的温度范围内进行。在下一步骤(b)中，通过使步骤(a)中获得的中间体化合物与伯或者仲胺(HNR4R5)反应，将氨基(-NR4R5)引入。
通常，可以将细菌性病原体分类为格兰氏阳性或者革兰氏阴性病原体。通常将对格兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都具有活性的抗生素认为是具有广谱活性的化合物。本发明化合物被认为是对格兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌性病原体具有活性。特别是，本发明化合物对至少一种***具有活性，优选对几种***具有活性，更优选对一种或者多种***和/或一种或者多种革兰氏阴性细菌具有活性。
本发明化合物具有杀菌或者抑菌活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧及厌氧细菌的实例包括葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌；肠球菌属，例如链状肠球菌；链球菌属，例如肺炎链球菌、突变型链球菌、化脓性链球菌；芽胞杆菌属，例如枯草芽胞杆菌；利斯特菌属，例如单核细胞增生利斯特氏菌；嗜血杆菌属，例如流感嗜血杆菌；摩拉克氏菌属，例如卡他布连氏菌；假单胞菌属，例如绿脓杆菌；和埃希氏杆菌属，例如大肠杆菌。格兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌属、肠道球菌和链球菌是特别重要的，因为抵抗株的发展一旦得到确立，就难于处理和难于从例如医院环境中根除。所述株的实例为甲氧西林抵抗金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林抵抗凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、盘尼西林抵抗肺炎链球菌及多重抵抗粪肠球菌。
本发明化合物还对抵抗菌株显示出活性。
本发明化合物特别是对金黄色葡萄球菌具有活性，包括抗性金黄色葡萄球菌，比如例如为甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)，和对肺炎链球菌具有活性，特别是对金黄色葡萄球菌具有活性。
特别是，本发明化合物对生存能力取决于FIFO ATP合成酶的本征函数的那些细菌具有活性。不受任何理论的限制，在此教导本发明化合物的活性在于对FIFO ATP合成酶的抑制作用，特别是对FIFO ATP合成酶的FO配合物的抑制作用，更特别是对FIFO ATP合成酶的FO配合物的亚单位c的抑制作用，由此通过减少细菌的细胞ATP水平导致细菌被杀死。
无论在上下文中何时使用时，化合物可以治疗细菌感染是指化合物可以治疗一种或者多种菌株的感染。
无论在上下文中何时使用时，细菌感染不是分枝杆菌感染是指细菌感染不是一种或者多种分枝杆菌株的感染。
本发明化合物的准确剂量和给药频率取决于使用的具体式(Ia)或者(Ib)化合物、进行治疗的具体状况、进行治疗的状况的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药模式以及个体可以服用的其它药物，如本领域熟练技术人员所熟知。此外，很显然，取决于治疗对象的响应和/或取决于开本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日用量可以降低或者升高。
本发明化合物可以以任选在药学上可接受的载体中的药学上可接受的形式进行给药。化合物和包含化合物的组合物可以通过比如局部、部分地或者***途径的途径进行给药。***应用包括将化合物引入到体内组织中的任何方法，例如，鞘内、硬膜外、肌内、经皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。意欲给药的抗菌剂的具体剂量以及治疗的持续时间可以根据需要进行调节。
可以通过本发明化合物治疗的细菌感染包括，例如中枢神经***感染、外耳感染、中耳感染(比如急性中耳炎)、颅侧窦道的感染、眼睛感染、口腔感染(比如牙齿、齿龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、肠胃感染、妇科感染、败血病、骨骼和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、灼烧、手术的抗菌预防和免疫低下的患者中的抗菌预防(比如接受癌症化学治疗的患者或者器官移植的患者)。
基于式(Ia)或者(Ib)化合物对细菌感染具有活性的事实，为了有效对抗细菌感染，本发明化合物可以与其它抗菌剂联用。
由此，本发明还涉及(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其他抗菌剂的结合物，条件是所述一种或者多种其他抗菌剂不是抗分支杆菌试剂。
由此，本发明还涉及用作药品的(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其他抗菌剂的组合物，条件是所述一种或者多种其他抗菌剂不是抗分支杆菌试剂。
本发明还包括一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的作为活性成分的(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其它抗菌剂，条件是所述一种或者多种其它抗菌剂不是抗分支杆菌试剂。
本发明还涉及如上所定义的结合物或者药物组合物用于治疗细菌感染或者用于制造治疗细菌感染的药物的用途。
本发明药物组合物可以具有用于给药目的的多种药物形式。视情况而定，组合物可以指通常用于***给药药物的所有组分。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的具体化合物，任选为加成盐形式，与药学上可接受的载体合并成充分混合，药学上可接受的载体可以为多种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些药物组合物合宜地为单位剂型，特别是适于口服给药或者经肠胃外注射的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和液剂)的情况下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可使用固体载体，例如淀粉、蔗糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂和崩解剂等等。因为便于给药，片剂和胶囊表示最有利的口服单位剂型，在此情况下明显需要使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常包括无菌水，至少大部分为无菌水，不过也可以包含其它成分，例如，溶解辅助剂。例如，可以制成可注射液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以将其制成可注射混悬剂，在这种情况下可以使用适当的液体载体和助悬剂等等。还包括在使用前不久欲转化为液态制剂的固体形式制剂。
取决于给药的模式，所述药物组合物将优选含有按重量计0.05～99％的活性成分，更优选按重量计0.1～70％，和按重量计1～99.95％的药学上可接受的载体，更优选按重量计30～99.9％，所有百分比都基于全部组合物。
当给定为组合物时，式(Ia)或者(Ib)化合物和(b)其他抗菌剂的重量比例如可以由本领域熟练技术人员确定。如本领熟练技术人员所熟知，所述比例和给药的精确剂量和频率取决于使用的具体式(Ia)或者(Ib)化合物和其它抗菌剂、进行治疗的具体状况、进行治疗的状况的严重程度、具体患者的年龄、重量、性别、饮食、给药次数和一般身体状况、给药模式以及个体可以服用的其它药物。此外，很显然，取决于治疗对象的响应和/或取决于开本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日用量可以降低或者升高。
可以将式(Ia)或者(Ib)化合物和一种或者多种其它抗菌剂合并成单一制剂或者可以将它们配制成分离的制剂，从而使得它们可以同时、分离或者顺序给药。由此，本发明还涉及含有(a)式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其它抗菌剂的产品，条件是所述一种或者多种其它抗菌剂不是抗分支杆菌试剂，所述产品是用于同时、分离或者顺序用于细菌感染治疗中的联合制剂。
所述药物组合物另外可以含有多种其它本领域已知的成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度-调节剂、表面活性剂、防腐剂、食用香料或者着色剂。
为了便于给药和剂量的一致性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。在本文中使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理分离单位，每个单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性成分以及所需要的药物载体。上述单位剂型的实施例是片剂(包含刻痕片剂或者糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、板片、栓剂、可注射液剂或者混悬剂等等，及其隔离的多重形式。根据本发明的化合物的每日剂量当然将随着使用的化合物、给药模式、期望治疗和所述的细菌疾病的变化而变化。
可以与式(I)化合物联用的其它抗菌剂是本领域已知的抗菌剂。其它抗菌剂包括具β-内酰胺基团的抗生素，比如天然盘尼西林、半合成盘尼西林、天然头孢菌素、半合成头孢菌素、头霉素、1-氧头孢烯类(1-oxacephems)、克拉维酸、青霉烯类(penems)、碳青霉烯类(carbapenems)、诺卡杀菌素、单菌胺类(monobactams)；四环霉素、脱水四环霉素、蒽环霉素(anthracyclines)；氨基糖苷；核苷，比如N-核苷、C-核苷、碳环核苷、杀稻瘟菌素S；大环内酯，例如12-员环大环内酯、14-员环大环内酯、16-员环大环内酯；安莎霉素(ansamycins)；肽，例如博来霉素、短杆菌肽、多黏菌素、杆菌肽、含有内酯键结的大环肽类抗生素、放线菌素、双霉素、缠霉素、偏端霉素、持久杀菌素、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝胺酸；拟青霉素；抗癌霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素；烟曲霉素；莫能霉素；吡咯尼林；磷霉素；梭链孢酸；D-(对羟基苯基)甘胺酸；D-苯基甘胺酸；烯二炔类。
可以与本发明式(Ia)或(Ib)化合物联用的具体抗生素为，例如苄基青霉素(钾、普鲁卡因、本乍生)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素钾、苯丙西林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、二甲氧苯青霉素钠、苯唑西林钠、氯苯唑青霉素钠、双氯西林、氟氯西林、氨必西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林、舒巴坦钠、盐酸酞安西林、盐酸巴安西林、匹美西林、头孢胺苄、头孢克罗、头孢来星、头孢羟胺苄、塞发莱定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢金素钠、塞发先令钠、头孢磺啶钠、头孢利定、头孢三嗪、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸维福提、头孢唑啉钠、头孢肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋新、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、胺曲南、四环素、盐酸氯四环霉素、去甲基氯四环霉素、氧四环素、美他环素、强力霉素、罗利四环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B(bekanamycin)、妥布霉素、链霉素硫酸盐、地贝卡星、氨丁卡霉素、小诺霉素、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素、越霉素A、潮霉素、安普霉素、西梭霉素、硫酸奈替米星、盐酸奇放线菌素、硫酸阿司米星、维利霉素、春日霉素、多氧菌素、杀稻瘟菌素S、红霉素、无味红霉素、磷酸竹桃霉素、三乙酰基竹桃霉素、北里霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰霉素、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌素S、多黏菌素B、枯草菌素、硫酸可利斯汀(colistin sulfate)、甲磺酸钠可利斯汀、恩拉霉素(enramycm)、蜜柑霉素、维吉霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、贝他定、潘司他汀、莫能霉素、拉沙里菌素、沙利霉素(salinomycin)、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素(natamycm)、曲古霉素(trichomycin)、普卡霉素(mithramycin)、林可霉素、克林霉素、盐酸棕榈酸克林霉素、黄霉素、环丝胺酸、拟青霉素、灰黄霉素、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丝裂霉素C、吡咯尼林、磷霉素、梭链孢酸、二环霉素(bicozamycin)、硫粘菌素、西卡宁(siccanin)。
试验部分
对于一些化合物，其中立体化学碳原子的绝对立体化学构型没有进行试验确定。在那些情形中，将首先分离的立体化学异构形式指定为“A”，和第二种指定为“B”，并不另外涉及实际的立体化学构型。然而，所述“A”和“B”异构形式可以由本领域熟练技术人员利用本领域已知的方法，比如，例如为X射线衍射清楚表征。
在“A”和“B”为立体异构混合物的情形中，可以对它们进行进一步分离，由此将相应的首先分离的组分分别表示为“A1”、“B1”和随后分离的组分分别表示为“A2”、“B2”，并不进一步涉及实际的立体化学构型。然而，所述“A1”、“A2”和“B1”、“B2”异构形式可以由本领域熟练技术人员利用本领域已知的方法进行清楚表征，比如，例如X射线衍射。对于一些化合物，立体化学构型在结构中进行表明。所述构型是表示所涉及的基团位于分子相同或者相反平面的相对构型
Figure S2006800313029D00281
还在WO 2004/011436中描述的本发明化合物带有与WO2004/011436相同的化合物编号。以下表格和以下合成方案中的Ex.Nr.是指表明化合物进行制备所依据的方案的WO 2004/011436的实施例编号。
其它化合物由字母表示。
化合物A、B和C的合成
在60℃下，将WO 2004/011436中化合物15(根据B7制备)(0.1g，0.18mmol)和乙基碘(0.02ml，0.19mmol)的丙酮(2ml)溶液搅拌12小时。将溶剂蒸发，在二异丙基醚和丙酮中对所得残余物进行结晶。产量：0.02g化合物A(非对映异构体B)(16％，mp＝244℃)。
化合物B(非对映异构体A)根据上述方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物14(根据B7制备)开始。产量：71％，mp＝204℃。
化合物C(非对映异构体B)根据上述方案进行制备，由WO2004/011436的化合物15(根据B7制备)开始和使该化合物15与碘代丁烷反应。产量：50％，mp＝182℃。
化合物E和F的合成
在室温下，将WO 2004/011436的化合物95(0.1g，0.187mmol)(根据B1制备)和碘代甲烷(0.02ml，0.281mmol)的丙酮(2ml)溶液搅拌3小时。将溶剂蒸发，并且在二异丙基醚中对所得残余物进行结晶。产量：0.115g化合物E(非对映异构体A)(91％，mp＞250℃)。
化合物F(非对映异构体B)根据上述方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物96(根据B1制备)开始。产量：87％，mp＞250℃。
化合物G的合成
化合物G根据以下方案进行制备：
Figure S2006800313029D00291
中间体化合物1的合成
中间体化合物1按照与WO 2004/011436的中间体化合物12(根据A8)相同的方式用4-氯丁酰氯进行制备。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液：环己烷/AcOEt；70：30；20-45μm)对所得残余物(70.7g)进行纯化。收集两种馏份(F1和F2)并且将溶剂蒸发。F1：45.5g中间体化合物1(产量＝63％)。
中间体化合物2的合成
在80℃下，将中间体化合物1(2g，0.0086mol)、盐酸二甲胺(1.4g，0.0172mol)和碳酸钾(2.4g，0.0174mol)的乙腈(30ml)溶液搅拌12小时。将溶剂蒸发，并且在硅胶上通过柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；93/7/0.5；20-45μm)对所得残余物(2.8g)进行纯化，从而得到1g为油的中间体化合物2(产率＝49％)。
中间体化合物3的合成
在-20℃下，在N2流中，将1.6M nBuLi(3.3ml，0.0024mol)缓缓加入到二异丙胺(0.33ml，0.0024mol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。在-20℃下将混合物搅拌20分钟，然后将其冷却至-70℃。将WO2004/011436中中间体化合物3(根据A3制备)(0.6g，0.0018mol)的四氢呋喃(5ml)溶液缓缓加入其中。在-70℃下将混合物搅拌1小时30分钟。将本发明中间体化合物2(0.54g，0.0022mol)的四氢呋喃(5ml)溶液缓缓加入其中。在-70℃下将所得混合物搅拌3小时，在-30℃下用冰水水解并且用EtOAc提取。将有机层分离、用MgSO4干燥、进行过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99/1/01；20-45μm)对所得残余物(5.3g)进行纯化。对两个馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在二异丙基醚和二***中对上述馏分进行单独结晶，得到0.04g非对映异构体A(4％)和0.04g本发明中间体化合物3(非对映异构体B)(4％)。
化合物G的合成
在室温下，将中间体化合物3(0.04g，0.07mmol)和碘代甲烷(0.01ml，0.14mmol)的丙酮(2ml)溶液搅拌2小时。将溶剂蒸发，并且在二异丙基醚和丙酮中对所得残余物进行结晶，得到0.047g化合物G(非对映异构体B)(93％)。
化合物H和I的合成
在室温下，将WO 2004/01146中化合物197(0.15g，0.257mmol)(根据B7制备)和碘代甲烷(0.02ml，0.257mmol)的丙酮(3ml)溶液搅拌18小时。将溶剂蒸发并且在二***中对所得残余物进行结晶，从而得到0.154g化合物I(非对映异构体A)(83％，mp＝188℃)。
化合物H(非对映异构体B)根据上述方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物191(根据B7制备)开始。产量：0.154g化合物H(75％，mp＝172℃)。
化合物K和J的合成
在室温下，将WO 2004/011436中化合物66(0.10g，0.187mmol)(根据B1制备)和碘代甲烷(0.018ml，0.281mmol)的丙酮(3ml)溶液搅拌18小时。将沉淀滤出，用丙酮洗涤并且在70℃下进行干燥，得到0.08g化合物J(非对映异构体B)(53％，mp＝175℃)。
化合物K(非对映异构体A)根据上述方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物65(根据B1制备)开始。产率：64％化合物K(245℃)。
化合物L的合成
化合物L根据以下方案进行合成
Figure S2006800313029D00311
中间体化合物4的合成
a)中间体化合物4a的制备
Figure S2006800313029D00312
在室温下，将苯丙酰氯(0.488mol)滴加加入到4-溴苯胺(0.407mol)的Et3N(70ml)和CH2Cl2(700ml)溶液中，并且在室温下将混合物搅拌过夜。将上述混合物倾倒入水和浓NH4OH中，并且用CH2Cl2提取。对所得有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在***中对所得残余物进行结晶。将所得残余物(119.67g)吸收在CH2Cl2中并且用1N HCl洗涤。对所得有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。产量：107.67g中间体化合物4a。
b)中间体化合物4b的制备
Figure S2006800313029D00321
该反应进行两次。在10℃下，将POCl3(1.225mol)滴加加入到N，N-二甲基甲酰胺(0.525mol)中。然后，在室温下将中间体化合物4a(0.175mol)加入其中。在80℃下将混合物搅拌过夜，倾倒在冰上并且用CH2Cl2提取。对所得有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。产品不经进一步纯化即可使用。产量：77.62g中间体化合物4b(67％)。
c)中间体化合物4c的制备
Figure S2006800313029D00322
将中间体化合物4b(0.045mol)和硫脲(0.05mol)的乙醇(150ml)混合物搅拌和回流8小时，然后使其降至室温。将KOH(0.068mol)的水(15mL)溶液加入其中。将上述混合物搅拌和回流1小时，然后将其倾倒在冰上。将沉淀滤出、用H2O洗涤并且进行干燥。产量：11g中间体化合物4c(74％)。
d)中间体化合物4的制备
Figure S2006800313029D00323
在室温下，将CH3I(0.037mol)缓缓加入到中间体化合物4c(0.033mol)和K2CO3(0.037mol)的2-丙酮(150ml)混合物中。在室温下将上述混合物搅拌8小时，将其倾倒入H2O中并且用CH2Cl2进行提取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。产量：11.2g。部分该馏分(2g)在***中进行结晶。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。产量：1.45g中间体化合物4(70％)。
中间体化合物5的合成
中间体化合物5的制备
Figure S2006800313029D00331
在-20℃下，在N2流中，将1.6M nBuLi的溶液(0.0035mol)滴加加入到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0035mol)的四氢呋喃(7ml)溶液中。在-20℃下将混合物搅拌20分钟，然后将其在-70℃冷却。将中间体化合物4(0.003mol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入其中。在-70℃下将混合物搅拌1小时。将5-(二甲基氨基)-1-苯基-1-戊酮(JAm.Chem.Soc.1972，94(11)，3877-3883)(0.0035mol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入其中。在-70℃下将混合物搅拌3小时。将H2O加入其中。所得混合物用EtOAc提取。所得有机层用饱和NaCl洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.3；15-40μm)对所得残余物(2g)进行纯化。对两个馏份进行收集并且将溶剂蒸发。残余物1在二异丙基醚中进行结晶。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。产量：(2％)中间体化合物5(非对映异构体A)。
化合物L的合成
在室温下，将中间体化合物5(0.27g，0.49mmol)和碘代甲烷(0.046ml，0.74mmol)的丙酮(5ml)溶液搅拌24小时。将溶剂蒸发，将所得残余物吸收在二异丙基醚/CH2Cl2中，将沉淀滤出，用二异丙基醚洗涤并且在70℃下干燥，得到0.17g化合物L(非对映异构体A)(51％，mp＝233℃)。
化合物U的合成
Figure S2006800313029D00341
中间体化合物6的合成
在-20℃下，在N2流中，将1.6M nBuLi的溶液(1.15ml，1.83mmol)缓缓加入到二异丙胺(0.256ml，1.83mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中。在-20℃下将混合物搅拌20分钟，然后将其在-70℃冷却。将WO2004/011436中中间体化合物3(0.5g，1.52mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液缓缓加入其中。在-70℃下将混合物搅拌1小时。将1-苯基-5-(1-哌啶基)-1-戊酮(0.45g，1.83mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液缓缓加入其中。在-70℃下将所得混合物搅拌1.5小时，在-70℃下用水水解并且用EtOAc提取。将有机层分离，用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤和将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；97/3/0.1；kromasil 10μm)对所得残余物(0.9g)进行纯化。对两个馏份进行收集并且将溶剂蒸发。第一产品组分得到中间体化合物6(A)。产量：0.085g中间体化合物6(非对映异构体A)(10％，mp＝129℃)。第二产品组分在二异丙基醚中进行结晶，从而给出非对映异构体B(产量＝6％，mp＝166℃)。
化合物U的合成
在室温下，将中间体化合物6(A)(0.020g，0.035mmol)和碘代甲烷(0.0032ml，0.052mmol)的丙酮(2ml)溶液搅拌24小时。将沉淀滤出、用二***洗涤并且在60℃下对其进行干燥。产量：0.014g中间体化合物U(非对映异构体A)(55％，mp＝170℃)。
化合物R和S的合成
在室温下，将WO 2004/011436的化合物126(0.2g，0.3mmol)和碘代甲烷(0.0558g 0.3mmol)的丙酮(5ml)溶液搅拌24小时。将混合物蒸发至干燥，然后在二异丙基醚和丙酮中进行结晶。产量：0.147g化合物R(B)(95％，mp＝224℃)。
化合物S(非对映异构体A)根据上述方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物125开始。产量：0.069g化合物S(65％，mp＝214℃)。
化合物M、N、O、P、Q和T的合成
化合物M(A)根据化合物R的方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物24开始。产量：0.025g化合物M(A)(43％)。
化合物N(B)根据化合物R的方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物37开始。产量：0.048g化合物N(B)(85％)。
化合物O(B)根据化合物R的方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物39开始。产量：0.043g化合物O(B)(75％)。
化合物P(B)根据化合物R的方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物50开始。产量：0.032g化合物P(B)(56％)。
化合物Q(A)根据化合物R的方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物45开始。产量：0.149g化合物Q(A)(91％)。
化合物T(A)根据化合物R的方案进行制备，但是由WO2004/011436的化合物32开始。产量：0.038g化合物T(A)(66％)。
表1和2列举了根据本发明的式(Ia)或者(Ib)化合物。
表1：
Figure S2006800313029D00361
Figure S2006800313029D00362
Figure S2006800313029D00371
Figure S2006800313029D00381
表2：
Figure S2006800313029D00391
Figure S2006800313029D00392
分析方法
一般方法
HPLC梯度由Alliance HT 2795(Waters)***提供，由具有脱气装置的四极泵、自动进样器和DAD检测器组成。从柱流出的流分开进入MS检测器。MS检测器装配有电喷射离子化源。毛细管刺穿电压为3kV并且源温度保持在100℃。将氮气用作雾化器气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***进行数据获取。
LCMS-方法1
除了一般方法之外：LCMS分析在Sunfire C18柱(Waters，Milford，MA；3.5μm，4.6×100mm)上进行(在正和负(脉冲)模式进行电喷射离子化，从100扫描到1000amu)，流速为0.8ml/分钟。使用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/1)；流动相B：100％乙腈)运行以下梯度条件，100％A保持1分钟，在4分钟内至100％B，100％B以1.2ml/分钟的流速保持4分钟，在3分钟内至0.8ml/分钟的100％A，和再用100％A平衡1.5分钟。化合物G(无抗衡离子)的质量利用LCMS-方法1(液相色谱法质谱)进行记录。母体峰(MH+)为583。
LCMS-方法2
除了一般程序之外：反相HPLC在Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上进行，流速为1.0ml/min。使用三种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)运行以下梯度条件，在4分钟内从30％A，40％B和30％C(保持1分钟)至100％B，100％B保持5分钟，和再用初始条件平衡3分钟。使用5μl的注射体积。对于阳性离子化模式，锥形电压为20V。质谱通过在0.8秒内从100扫描到900获得，使用0.08秒的扫描间延迟。
化合物Q(无抗衡离子)的质谱利用LCMS-方法2(液相色谱法质谱)进行记录。母体峰(MH+)为569。保留时间(Rt)为6.20。
药理学实施例
用于感病性试验的细菌悬浮液的制备：
在该研究中使用的细菌在37℃下，在振摇的烧瓶中使其生长过夜，所述烧瓶在无菌去离子水中含有100ml Mueller-Hinton肉汤(BectonDickinson-cat.no.275730)。将原料(0.5ml/管)贮存在-70℃下，直至使用为止。细菌滴定在微孔板中进行并且对集落形成单位(CFUs)进行确定。通常，将大约100CFUs的接种体水平用于感病性试验。
抗细菌感病性试验：IC90测定
微滴定板测定
平底的、无菌96-孔塑料微孔板充满180μl无菌无离子水，其中补充有0.25％BSA。随后，将化合物的母液(7.8x最后试验浓度)以45μl体积加入到第2列中。从第2列到第11列，在微孔板中直接制备系列5倍稀释物(将45μl稀释在180μl中)。将具有接种体(列1)和不具有接种体(列12)的未处理对照样品归入到各个微孔板中。取决于细菌类型，将在2.8x Mueller-Hinton肉汤介质中的100μl体积的细菌接种体(100TCID50)以大约10～60CFU/空加入到行A～H，除列12之外。将相同体积的无接种体的肉汤介质加入到行A～H的列12中。在标准气氛(开放空气阀和连续通风的细菌培养器)中，在37℃下将培养物培养24小时。在培养结束时，接种之后一天时，对细菌生长进行荧光计量定量。由此，在接种之后3小时时，将刃天青(resazurin)(0.6mg/ml)以20μl的体积加入到所有孔中，并且再将板培养过夜。颜色从蓝色变成淡红色表明了细菌的生长。在530nm的激发波长和590nm的发射波长下，在计算机控制的荧光计(Cytofluor Biosearch)上进行荧光读数。由化合物获得的％生长抑制作用根据标准方法进行计算。IC90(以μg/ml表示)的定义为抑制细菌生长90％的浓度。所得结果示于表3中。
琼脂稀释法。
MIC99值(获得对细菌生长产生99％抑制作用的最低浓度)可以通过进行标准琼脂稀释法，根据NCCLS标准样品*进行确定，其中使用的介质包括Mueller-Hinton琼脂。
*临床实验室标准协会。2005。Methods for dilution Antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grows Aerobically：approved standard-第六版
时间杀死测定
化合物的灭菌或者抑菌活性可以在时间杀死测定中使用肉汤微稀释方法进行确定。在对金黄色葡萄球菌和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)的时间杀死测定中，金黄色葡萄球菌和MRSA的启动接种体在Muller Hinton肉汤中为106CFU/ml。抗菌化合物以MIC(即，在微滴定板测定中确定的IC90)的0.1～10倍的浓度使用。没有接受抗菌剂的孔构成培养物生长对照。含有微生物和测试化合物的板在37℃下培养。在培养0、4、24和48小时之后，为了测定活菌数，通过在无菌PBS中连续稀释(10-1～10-6)将样品除去并且将其(200μl)平板接种于MuellerHinton琼脂板上。在37℃下将板培养24小时，并且对集群的数目进行确定。通过相对于时间绘制log10CFU/ml的曲线，杀菌曲线可以得到构造。杀菌效果通常定义为同未处理的接种体相比，CFU数目/ml的3-log10降低。通过系列稀释将药物的可能残留效果除去并且在用于平板接种的最高稀释下对集群进行计数。在用于平板接种的10-2稀释下，没有观察到残留效果。这导致检测极限5×102CFU/ml或者＜2.7log CFU/ml。
*Zurenko，G.E.等人，In vitro activities of U-100592and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996).
结果
使用化合物102和对照药物环丙沙星进行时间杀死测定。
同抗生素环丙沙星一样，化合物102证实对金黄色葡萄球菌具有灭菌活性。在1和10倍MIC90下观察灭菌活性(对于化合物102，1和10X MIC等于2.3和23ug/ml)。在0.1倍MIC下，处理的样品在生长上与对照一致。
同样对于MRSA，同这些菌株已经产生抗性的环丙沙星相比，化合物12被证实具有显著的灭菌活性。MRSA不仅是甲氧西林的抵抗者，而且是氟代喹喔啉(比如环丙沙星)的抵抗者，使用该药物同样未能观察到杀菌效果。对于MRSA，在24小时时，化合物12主要显示抑菌活性，但是在48小时之后，表明活菌数显著减少。
细胞ATP水平的测定
为了分析总细胞ATP浓度的变化(使用ATP bio荧光试剂盒，Roche)，通过在100ml Mueller Hinton烧瓶中培养金黄色葡萄球菌(ATCC29213)原料和在37℃下在shaker-细菌培养器中培养24小时(300rpm)，进行测定。测量OD405nm和计算CFU/ml。将培养物稀释至1×106CFU/ml(ATP测量的最后浓度：1×105CFU/100μl/孔)和以0.1～10倍MIC(即，在微滴定板测定中确定的IC90)加入测试化合物。在300rpm和37℃下，将这些试管培养0、30和60分钟。从紧压盖管中使用0.6ml细菌悬浮液并且将其加入到新的2ml微量离心管中。加入0.6ml细胞溶解剂(Roche试剂盒)，以最大速度进行涡旋和在室温下培养5分钟。在冰上进行冷却。使光度计升温至30℃(带有注射器的Luminoskan Ascent Labsystems)。向一列(＝6孔)中填充100μl相同的样品。通过使用注射器***，向各个孔中加入100μl荧光素酶试剂。进行1秒钟荧光测量。
表3：根据微滴定板测定确定的IC90值(μg/ml)。
  IC90(μg/ml)
  化合物号   BSU   ECO   ECO   EFA   EFA   LMO   PAE   SMU   SPN   SPY   STA   STA   STA   STA
  43639   25922   35218   14506   29212   49594   27853   33402   6305   8668   43300   25923   29213   RMETH
  A   0.4
  B   0.4
  121   2.8   12.4   2.8   2.8   0.5   13.9   2.8   3.5   3.5   3.5   2.2   0.4   2.2
  C   0.4
  G   0.4
  H   0.5
  103   2.8   11.1   17.5   2.8   2.8   0.5   13.9   2.8   3.5   2.8   2.8   2.2   2.0   2.2
  E   2.1
  F   2.1
  K   2.1
  J   2.1
  102   2.8   13.9   2.8   2.8   2.2   13.9   2.5   3.1   2.5   3.5   2.2   2.8   2.8
  1   2.9
  57   2.6   12.9   12.9   2.6   12.9   16.3   12.9   12.9   12.9   12.9   12.9
  10   10.3   12.9   5.8   1.2   10.3   16.3   1.3   5.8   11.5   14.5   8.2
  L   2.2   11   2.2   2.2   2.2   0.4   2.2   0.4   2.2
  M   8.34   8.34   1.7
  N   17.55   1.75   9.87   1.75   1.75   1.8
  O   8.53   1.7   1.7   1.9
  P   10.84   10.84   2.16   2.16   2.2
  Q   1.8   4.53   1.8   1.8   1.8
  R   9.27   1.17   2.07   0.46   0.74   0.4
  S   1.85   1.85   0.47   1.85   0.4
  U   1.86   9.33   2.09   1.86   1.9
  T   3.8   8.5   1.7   1.7   1.7
BSU 43639是指枯草杆菌(ATCC43639)；ECO 25922是指大肠杆菌(ATCC25922)；ECO 35218是指大肠杆菌(ATCC35218)；EFA 14506是指粪肠球菌(ATCC14506)；EFA 29212是指粪肠球菌(ATCC29212)；LMO 49594是指单核细胞增生利斯特氏菌(ATCC49594)；PAE 27853是指绿脓杆菌(ATCC27853)；SMU 33402是指变异链球菌(ATCC33402)；SPN 6305是指肺炎链球菌(ATCC6305)；SPY 8668是自化脓性链球菌(ATCC8668)；STA 43300是指金黄色葡萄球菌(ATCC43300)；STA 25923是指金黄色葡萄球菌(ATCC25923)；STA 29213是指金黄色葡萄球菌(ATCC29213)；STA RMETH是指二甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)(来自University of Antwerp的临床分离株)。
ATCC是指美国菌种保存中心(American type tissue culture)。

Claims (31)

1、化合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途，所述化合物为式(Ia)或者(Ib)化合物
Figure S2006800313029C00011
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中
A-为药学上可接受的抗衡离子；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；
p是等于1、2、3或者4的整数；
R2为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二(烷基)氨基或者下式的基团
Figure S2006800313029C00012
其中Y为CH2、O、S、NH或者N-烷基；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或者Het-烷基；
q是等于0、1、2、3或者4的整数；
R4和R5各自独立地为氢、烷基或者苄基；
R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者嘧啶基取代；
R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R6基团可以合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；
r是等于1、2、3、4或者5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或者Het；
R8为氢或者烷基；
R9为氧代；或者
R8和R9合起来形成基团-CH＝CH-N＝；
R10为烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het1-烷基或者Het1-羰基；
烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基或者四氢萘基的碳环，各个碳环任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或者二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或者二烷基氨基羰基；
Het为选自以下的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或者选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧环己烯基和苯并[1，3]二氧环戊烯基；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和Ar-羰基；
Het1为选自呋喃基或者噻吩基的单环杂环；或者选自苯并呋喃基或者苯并噻吩基的二环杂环；各个单环和二环杂环可以任选被1、2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卤素、烷基和Ar；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；和
卤代烷基为具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，或者具有3～6个碳原子的环状饱和烃基，或者连接在具有1～6个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有3～6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或者多个碳原子被一个或者多个卤素原子取代；
条件是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。
2、根据权利要求1的用途，其中式(Ia)或者(Ib)化合物是具有下式的化合物
Figure S2006800313029C00031
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
3、根据权利要求1的用途，其中式(Ia)或者(Ib)化合物是具有下式的化合物
Figure S2006800313029C00041
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
4、根据权利要求1的用途，其中式(Ia)或者(Ib)化合物是具有下式的化合物
Figure S2006800313029C00042
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
5、根据先前任一项权利要求的用途，其中R1为卤素。
6、根据先前任一项权利要求的用途，其中p等于1。
7、根据先前任一项权利要求的用途，其中r2为烷氧基或者烷硫基。
8、根据权利要求7的用途，其中R2为C1-4烷氧基。
9、根据先前任一项权利要求的用途，其中R3为Het、Ar或者Ar-烷基。
10、根据权利要求9的用途，其中R3为Ar或者Ar-烷基。
11、根据权利要求9的用途，其中R3为噻吩基、萘基、苯基、萘基C1-4烷基或者苯基C1-4烷基。
12、根据权利要求11的用途，其中R3为萘基、苯基或者苯基C1-4烷基。
13、根据先前任一项权利要求的用途，其中R4和R5为C1-4烷基或者R4和R5一起并且包括它们连接的N可以合起来形成选自咪唑基或者哌啶基的基团。
14、根据权利要求13的用途，其中R4和R5为C1-4烷基。
15、根据先前任一项权利要求的用途，其中R6为氢或者卤素。
16、根据先前任一项权利要求的用途，其中r等于1。
17、根据先前任一项权利要求的用途，其中R7为氢。
18、根据先前任一项权利要求的用途，其中R10为烷基。
19、根据权利要求18的用途，其中R10为C1-6烷基。
20、根据先前任一项权利要求的用途，其中A-为碘。
21、根据先前任一项权利要求的用途，其中化合物为根据式(Ia)的化合物。
22、根据权利要求1的式(Ia)化合物的用途，其中
R1为卤素；
p＝1；
R2为烷氧基或者烷硫基；
R3为萘基、苯基、苯乙基或者噻吩基；
q＝1、2或者3；
R4和R5为C1-4烷基；或者R4和R5一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自咪唑基或者哌啶基的基团；
R6为氢或者卤素；
r等于1；
R7为氢；
R10为C1-6烷基；
A-为碘。
23、根据权利要求1的用途，其中化合物选自以下化合物
Figure S2006800313029C00061
其N-氧化物或者其立体化学异构形式。
24、根据先前任一项权利要求的用途，其中细菌感染为***的感染。
25、式(Ia)或者(Ib)的化合物
Figure S2006800313029C00071
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中
R1、p、R2、R3、q、R4、R5、R6、r、R7、R8、R9、R10和A-如权利要求1中所定义；
条件是当R10为烷基或者苄基时，那么R4和R5不是氢；和条件是所述化合物不是
Figure S2006800313029C00072
其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式。
26、根据权利要求25的化合物，其中所述化合物选自：
Figure S2006800313029C00081
其N-氧化物或者其立体化学异构形式。
27、根据权利要求26的化合物，其中所述化合物选自：
Figure S2006800313029C00082
或者其立体化学异构形式。
28、一种(a)如先前任一项权利要求定义的式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其他抗菌剂的结合物，条件是所述一种或者多种抗菌剂不是抗分支杆菌试剂。
29、一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的作为活性成分的(a)如权利要求1～27任一项定义的式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其它抗菌剂，条件是所述一种或者多种其它抗菌剂不是抗分支杆菌试剂。
30、如权利要求28所要求的结合物或者如权利要求29所要求的药物组合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途。
31、一种作为细菌感染治疗中同时、分离或者顺序使用的联合制剂的产品，其含有(a)如权利要求1～27任一项定义的式(Ia)或者(Ib)化合物，和(b)一种或者多种其它抗菌剂，条件是所述一种或者多种其它抗菌剂不是抗分支杆菌试剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110606825A (zh) * 2019-10-30 2019-12-24 成都海杰亚医药科技有限公司 一种制备吡啶-2-硫醇的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2752B1 (en) 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JP5397881B2 (ja) * 2008-09-04 2014-01-22 昇一 城武 グラム陽性細菌用抗菌剤及び抗菌活性増強剤
EA038350B1 (ru) 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
AU2018348796A1 (en) * 2017-10-13 2020-05-07 Griffith University Zinc ionophores and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
PL222801B1 (pl) * 2002-07-25 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
EP1753427B1 (en) * 2004-05-28 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
CA2528849C (en) * 2005-06-08 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives as antibacterial agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110606825A (zh) * 2019-10-30 2019-12-24 成都海杰亚医药科技有限公司 一种制备吡啶-2-硫醇的方法

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Publication number Publication date
AU2006263882B2 (en) 2012-12-13
ZA200711148B (en) 2013-03-27
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PL1898909T3 (pl) 2017-03-31
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EA014431B1 (ru) 2010-12-30
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AU2006263882A1 (en) 2007-01-04
MY173664A (en) 2020-02-14
JP2008546824A (ja) 2008-12-25
AR054804A1 (es) 2007-07-18
US20130030016A1 (en) 2013-01-31
AP2547A (en) 2012-12-26
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