CN101249281A

CN101249281A - 磷酸钙骨水泥/plga/头孢唑啉钠复合材料及其制备方法

Info

Publication number: CN101249281A
Application number: CNA2008100152028A
Authority: CN
Inventors: 李轩琦; 孙康宁; 李春胜; 王爱娟; 孙晓宁; 冷亮
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2008-04-08
Filing date: 2008-04-08
Publication date: 2008-08-27

Abstract

本发明公开了一种磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢唑啉钠复合材料及其制备方法，它利用干法球磨将磷酸钙骨水泥和聚乳酸－聚羟基乙酸均匀混合，然后将抗生素溶于去离子水中配制成调和液，按设定的固液比将其混合，即可自动固化形成高强度载持抗生素的、且可控制药物缓释的人工骨活性材料－磷酸钙骨水泥/聚乳酸－聚羟基乙酸(PLGA)/头孢唑啉钠复合材料；本发明有效解决了载持大量抗生素的骨水泥强度较低的问题，并很好的发挥了聚乳酸的生物相容性、可降解性和降解可调性，实现了控制药物释放，以及聚乳酸降解后诱导骨生长的目的。

Description

磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢唑啉钠复合材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸钙骨水泥复合材料及其制备，尤其涉及磷酸钙骨水泥(CPC)/聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)/头孢唑啉钠复合材料及其制备方法。

背景技术

在骨修复材料领域，可任意塑形并能够在体液条件下快速自固化的生物相容性磷酸钙骨水泥已成为生物医学工程研究的重要内容。磷酸钙骨水泥(CPC)自诞生以来以其良好的生物相容性、骨传导性及可降解性在骨缺损修复领域中占据着重要地位，但常规由于存在脆性大、力学性能不足、降解缓慢等缺点，使其应用受到一定限制。近年来，随着对CPC改性研究的不断进行，其性能不断完善，一些新型、改进的CPC材料不断出现，使CPC的临床使用变得更加便捷和可靠。尽管如此，目前制备的CPC的某些方面如强度等仍然难以满足临床上的需要，有待于进一步提高。目前，关于CPC的研究热点及重点主要集中在以下两方面：

1.提高力学性能。多年来，在磷酸钙生物骨水泥的研究与应用过程中，该类材料强度低、力学性能差的问题一直较为突出，限制了它的应用范围。为了解决这一难题，人们从不同的角度入手进行了研究，其中包括：在固体粉料方面，不同的磷酸钙之间相互搭配，向粉料中加入外加剂等；在调和液方面，选用柠檬酸(钠)、衣康酸、苹果酸、磷酸钠盐等有机及无机调和液等；借鉴传统的增强方法，与晶须、有机高分子材料、短纤维等形成复合材料等。这些方法对磷酸钙生物骨水泥的力学性能都起到了不同程度的改善。

2.CPC作为药物的缓释载体。药物控制释放作为一种有效的治疗疾病的方法已广泛的应用于医学领域。该方法是将药物负载到一定的载体之中置于人体内，通过控制药物在体内的释放速度，使药物按照设计的剂量，在要求的时间范围内按一定的速度缓慢释放，以达到有效治疗的目的。在骨疾治疗领域中，CPC材料以其优异的性能被认为是一种比较理想的药物释放载体。将药物载入其中植入人体骨缺损部位，不仅能够促进骨组织修复和重建，还能够通过药物的缓慢释放，达到治疗某些疾病如感染、癌症等的目的。

在进行骨植入手术后，植入材料界面引发的感染往往会引起植入体的过早松动和脱落，并引发邻近组织和器官的感染甚至坏死，导致手术的失败，同时也给患者带来二次手术的痛苦和经济上的重大负担，为避免此情况的发生，患者需要在术中和术后大量注射抗生素以起到预防感染和消炎的目的，但是，大量注射抗生素不仅麻烦，费时，而且会加重体内脏器的负担。采用载入抗生素磷酸钙骨水泥进行骨移植或骨填充手术，可以在术后数周内有效缓释抗生素，以取代静脉注射，不但可以减轻病人的痛苦，而且可以使局部区域达到较高的抗生素含量，增强了抗生素的使用效率。理论上，采用这种磷酸钙骨水泥可以达到有效抗菌，消炎的目的。但是，载入抗生素，尤其是载入较大含量的抗生素会导致磷酸钙骨水泥的强度明显下降。文献报道，Otsuka(Otsuka M，Sawada Y，Matsuda T，et al.Antibiotic delivery system using bioactive bone cement consisting ofbis-GMA-TEGDMA resin and bioactive glass ceramics[J].Biomaterials，1997，18(23)：1559-1564.)对载入CEX的骨水泥前后压缩强度的测定显示，载入前的CPC压缩强度为180MPa，载入1％、2％、5％CEX后的CPC压缩强度分别下降为142MPa、138MPa、127MPa，这说明药物载入磷酸钙骨水泥后可降低其压缩强度；黄粤等(黄粤，刘昌胜，邵慧芳，刘壮峻。妥布霉素对磷酸钙骨水泥性能的影响[J]。中国生物医学工程学报，2002，21(5)：417-429)将妥布霉素载入磷酸钙骨水泥，发现载入10％的妥布霉素使骨水泥的抗压强度由31.53MPa降低到10.64MPa。

综上可见，采用载入抗生素的骨水泥作为骨替代材料，可以真正达到骨缺损修复和药物治疗的双重目的。而提高载入抗生素的骨水泥的力学性能是实现抗生素骨水泥作为骨缺损，骨替代材料必须解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种既载持药物并控制药物缓释，又具有足够强度的骨替代和骨修复材料——磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)/头孢唑啉钠复合材料及其制备方法。

本发明的技术方案基于如下构思：

目前，无菌手术普遍存在着抗生素使用不合理和滥用现象，无论是感染、污染、或无菌手术，手术全过程使用抗生素静脉滴入，并形成常规用药。如果将抗生素载入骨水泥，就省去了术中、术后注射抗生素的麻烦，而且可以使其按一定速度释放，并能够长期发挥作用。同时，为了解决载持抗生素的骨水泥强度较低的问题，本发明选用聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)作为复合材料的组分，通过将CPC、PLGA与选定抗生素的集成与复合使其同时获得良好的力学性能与抗菌功能。

具体实施中本发明将磷酸钙骨水泥与PLGA通过干法球磨充分混合，将设定量的抗生素头孢唑啉钠充分溶解在去离子水中，制成调和液，将骨水泥的混合物与调和液以设定的固液比调和，即可自动固化形成高强度载持抗生素的、且可控制药物缓释的人工骨活性材料——磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料。

本发明所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料，其特征在于，所述复合材料由磷酸钙骨水泥、聚乳酸-聚羟基乙酸、头孢唑啉钠制成；其中磷酸钙骨水泥与聚乳酸-聚羟基乙酸的质量比为8∶0.5～2，头孢唑啉钠的质量分数为0.5％～10％。

上述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料中，所述聚乳酸-聚羟基乙酸中的聚乳酸与聚羟基乙酸的质量比为50～75∶25～50；所述聚乳酸-聚羟基乙酸的特性粘度为0.2～0.8。

本发明所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，步骤如下：

1)将磷酸钙骨水泥与聚乳酸-聚羟基乙酸按质量比为8∶0.5～2的比例混合，采用干法球磨混合均匀，球磨速度为200～300转/min，球磨时间为20～90min；其中所述聚乳酸-聚羟基乙酸中聚乳酸与聚羟基乙酸的质量比为50～75∶25～50，所述聚乳酸-聚羟基乙酸的特性粘度为0.2～0.8；

2)将抗生素头孢唑啉钠按照0.1～1g/4ml的比例溶于去离子水中制成调和液；

3)向步骤1)所述的混合粉中加入步骤2)所制得的调和液，加入量按照0.35ml～0.40ml/g的比例计，然后充分混均得骨水泥浆体；

4)将步骤4)混合均匀后的骨水泥浆体倒入设定的模具中，排气震平，做成平整的试样；

5)将试样置于温度为35～37℃，湿度为100％的恒温箱内，保温24～36小时，得设定的磷酸钙骨水泥生物复合材料。

上述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法中，所述的磷酸钙骨水泥可以按(刘昌胜，ZL98110645.5)公开的方法配制。其中：所说的磷酸钙骨水泥粉末是由几种磷酸钙盐按任意比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公开的方法配制，可以是磷酸三钙、磷酸四钙中的一种或两者任意比例的混合物；磷酸八钙、磷酸二氢钙、羟基磷灰石、氟磷灰石中的一种或它们任意比例的混合物。更进一步的，步骤1)所述磷酸钙骨水泥与聚乳酸-聚羟基乙酸按质量比优选8∶1～1.6。步骤1)所述聚乳酸-聚羟基乙酸中聚乳酸与聚羟基乙酸的质量比优选75∶25，所述聚乳酸-聚羟基乙酸的特性粘度优选0.4～0.6。步骤2)所述头孢唑啉钠优选按照0.5～1g/4ml的比例溶于去离子水中。步骤3)所述向步骤1)所述的混合粉中加入步骤2)所制得的调和液的加入量优选按照0.40ml/g的比例计。步骤5)所述将试样优选置于温度为37℃，湿度为100％的恒温箱内，保温24小时。

有机高分子聚合物聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)具有良好的生物相容性、可降解性和降解可调性，其降解产物是对人体无害的乳酸和羟基乙酸，是现在应用较为广泛的医用材料。在CPC中加入PLGA可以在初期起到稳定和增强的作用，提高骨水泥的力学性能，而后其逐渐降解并形成多孔结构，有利于成骨细胞的粘附，迁移和增殖。可降解材料在骨水泥的制备和应用中起到了致孔和增强的双重作用，避免了因非降解材料长期置于人体中而产生的负面效应。本发明通过将CPC和PLGA复合，并在调和液中载入抗生素，成功实现了CPC，PLGA，抗生素头孢唑啉钠三种物质的集成。

本发明制备的磷酸钙骨水泥(CPC)/PLGA/头孢唑啉钠复合材料，在骨水泥的调和液中加入了头孢唑啉钠，使骨水泥可以缓释抗生素，在人体局部达到较高的药物浓度，并能持续释放药物达数周，起到持续消炎，抗菌的效果。同时，在CPC中复合了PLGA，使复合材料具有较高的力学性能，此磷酸钙骨水泥复合材料可用于骨缺损的填充、修复，并具有控制药物释放的功能。

具体实施方式

实施例1

1)将8g磷酸钙骨水泥(购至上海瑞邦生物材料有限公司)和1.6g PLGA(聚乳酸∶聚羟基乙酸＝75∶25，特性粘度为0.4～0.6)采用干法球磨混合均匀，球磨速度为300转/min，球磨时间为40min；

2)将抗生素头孢唑啉钠按照1g/4ml的比例溶于去离子水中制成调和液；

3)向步骤1)所述的混合粉中加入步骤2)所制得的调和液，加入量按照0.40ml/g的比例计，然后充分混均得骨水泥浆体；

5)将试样置于温度为37℃，湿度为100％的恒温箱内，保温24小时，得设定的磷酸钙骨水泥生物复合材料。

经测定，磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢唑啉钠复合材料的主要性能：抗压强度19.6Mpa，可有效释放抗生素长达两周。

实施例2

1)将8g磷酸钙骨水泥(购至上海瑞邦生物材料有限公司)和1.0g PLGA(聚乳酸∶聚羟基乙酸＝75∶25，特性粘度为0.4～0.6)采用干法球磨混合均匀，球磨速度为250转/min，球磨时间为60min。

2)将抗生素头孢唑啉钠按照0.1g/4ml的比例溶于去离子水中制成调和液。

3)在步骤1所述的混合粉中加入步骤2所制得的骨水泥调和液，加入量按照0.4ml/g的比例。

4)将步骤4所得的骨水泥浆体混合均匀，倒入设定模具中排气震平，做成平整的试样；

5)将试样置于温度为37℃，湿度为100％所谓恒温箱内，保温24小时，可得相应的磷酸钙骨水泥生物复合材料。

经测定，磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢唑啉钠复合材料的主要性能：抗压强度21.9Mpa，可有效释放抗生素长达两周。

实施例3

1)将8g磷酸钙骨水泥(购至上海瑞邦生物材料有限公司)和2.0g PLGA(聚乳酸∶聚羟基乙酸＝50∶50，特性粘度为0.5～0.7)采用干法球磨混合均匀，球磨速度为280转/min，球磨时间为50min。

2)将抗生素头孢唑啉钠按照0.5g/4ml的比例溶于去离子水中制成调和液；

5)将试样置于温度为35℃，湿度为100％的恒温箱内，保温36小时，得设定的磷酸钙骨水泥生物复合材料。

经测定，磷酸钙骨水泥/PLGA/头孢唑啉钠复合材料的主要性能：抗压强度20.1Mpa，可有效释放抗生素长达两周。

Claims

1.一种磷酸钙骨水泥(CPC)/聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)/头孢唑啉钠复合材料，其特征在于，所述复合材料由磷酸钙骨水泥、聚乳酸-聚羟基乙酸、头孢唑啉钠制成；其中磷酸钙骨水泥与聚乳酸-聚羟基乙酸的质量比为8∶0.5～2，头孢唑啉钠的质量分数为0.5％～10％。

2.如权利要求1所述的磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料，其特征在于，所述聚乳酸-聚羟基乙酸中聚乳酸与聚羟基乙酸的质量比为50～75∶25～50；所述聚乳酸-聚羟基乙酸的特性粘度为0.2～0.8。

3.权利要求1所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，步骤如下：

4.如权利要求3所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，其特征在于，步骤1)所述磷酸钙骨水泥与聚乳酸-聚羟基乙酸按质量比为8∶1～1.6。

5.如权利要求3所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，其特征在于，步骤1)所述聚乳酸-聚羟基乙酸中聚乳酸与聚羟基乙酸的质量比为75∶25，所述聚乳酸-聚羟基乙酸的特性粘度为0.4～0.6。

6.如权利要求3所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，其特征在于，步骤2)所述头孢唑啉钠按照0.5～1g/4ml的比例溶于去离子水中。

7.如权利要求3所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，其特征在于，步骤3)所述向步骤1)所述的混合粉中加入步骤2)所制得的调和液的加入量按照0.40ml/g的比例计。

8.如权利要求3所述磷酸钙骨水泥/聚乳酸-聚羟基乙酸/头孢唑啉钠复合材料的制备方法，其特征在于，步骤5)所述将试样置于温度为37℃，湿度为100％的恒温箱内，保温24小时。